Способ получения пиперазинилгетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению пиперазинилгетероциклических соединений ф-лы где Аг - нафтил или бензоизотиазолил, X+Y с фенилом образуют оксиндолил, необязательно замещенный одним атомом хлора бензооксазолонил или бензотиазолонил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые обладают невролептической активностью . Цель изобретения - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из пиперазина и соответствующего галогенсодержащего бензоксазолонила или бензотиазолонила. 1 табл. ка SS (Л с

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Ar — М вЂ” с H г

Артур Эдам

Аг — 11 — с H

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4355508/04 (22) 01. 03. 88 (31) РСТ/US 87/00423 (32) 02.03.87 (33) US (46) 23.04.91. Бюл. 1"- 15 (71) Пфайзер Инк. (US) (72) Джон Эдамс Лоу III u

Нейгл (US) (53) 547.861.3.07(088.8) (56) Патент С!ЧА 1"- 4558060, кл. 514/375, 1935.

Патент СИА 1."- 3980643, кл. С 07 D 295/04, 1976

Патент СИА - 3997539, кл, С 07 D 295/04, 1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИПЕРАЗИНИЛГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ

ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕК1Х КИСЛОТНОАДДИТИВН1)1Х СОЛЕЙ

Из обр етени е относится к способу получения новых производных пиперазинилгетероциклических соединений общей формулы или .их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, где Ar — нафтил или бензоизотиазолил;

Х и Y вместе с фенилом, к которо». му они присоединены, образуют оксиндолил, необязательно замещенный одним атомом хло„„Я0„„1644716 Д З (51)5 С 07 D 295/04 . 401/06, 417/06

2 (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению пиперазинилгетероцикли" ческих соединений A-лы где Ar — нафтил или бензоизотиазолил, X+Y с фенилом образуют оксиндолнл, необязательно замещенный одним атомом хлора бензооксазолонил или бензотиазолонил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые обладают невролептической активностью. Цель изобретения - разработка способа получения более актив" ных соединений. Получение ведут из пиперазина и соответствующего галогенсодержащего бензоксазолонила или бензотиазолонила ° 1 табл. ра; бензоксазолонил или бензотиазолонил, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых производных класса арилпиперази" нил-этилгетероциклических соединений, обладающих преимуществами в. нейролептической активности перед известным структурным аналогом с теи же видом активности.

П р и и е р 1. 6-(2-(4-(1-Нафтил) пиперазинил)зтил)-бензоксазолон.

A. В полулитровую трехгорлую колбу с круглым дном, снабженную механи. 1644716 ческой мешалкой и азотным вводом, добавляют 200 r полифосфорной кислоты, 13,51 r (0,1 моль) бензоксазолона и 13,89 r (О, 1 моль) бромуксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают с перемешиванием при 115 С в течение

2,5 ч и выливают в 1 кг льда. Смесь механически перемешивают 1 ч с образованием пурпурного твердого вещества, которое затем отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество суспендируют с ацетоном в течение

30 мин, отфильтровывают небольшое количество пурпурного твердого вещества и упаривают коричневый фильтрат.

Результирующую темно-коричневую смолу суспендируют с 156 мп этанола в тече" ние 30 мин, и коричневое твердое вещество отфильтровывают и промывают .этанолом. Это твердое вещество имеет т.пл. 192-194 С.

Твердое вещество (6, б r

0,0257 моль) помещают в трехгорлую. ! круглодонную колбу на 100 мн, снаб женную механической мешалкой, капельной воронкой, термометром и азотным вводом, и добавляют 19,15 м (0,257 моль) трехфторуксусной кислоты.

К перемешиваемой суспензии в течение

30 мин каплями добавляют триэтилсилан (9,44 мл, 0,059 1 моль). Реакционную .смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем выпивают в 150 r льда. Смесь перемешивают в те-5 5

1чение 15 мин и oTAHJIbTpoBb!BBfOT ко|ричневую смолу. Смолу растворяют в 100 !а! этилацетата и добавляют 125 мп циклогексана, получая коричневый осадок, котоРый QTAHJIbTPOBbIBBKlT и пРомы- 40 вают циклогексаном. Фильтрат упаривают и результирующее твердое вещество желтого цвета суспендируют в 50мп изопропилового эфира. Бледно-желтое твердое вещество отфильтровывают и 45 сушат с получением 7,7 r 6-(2-бромэтил) -бензоксазолона (11 -ный выход по двум стадиям), т.пл. 148-151 С.

В. В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, холо- 0 дильником и азотным вводом, добавляют

0,618 г (2, 10 ммоль) N-(1-нафтил) -пиперазина, 0,472 r (1,95 ммоль) 6-(2бромэтил)-бензоксаэолона, 0,4 11 мл (2,92 ммоль) триэтиламина, 50 мл этанола и каталитическое количество иодида натрия. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 сут, охлаждают и упаривают до коричневой смолы. Смолу делят между 50 мл воды и 75 мп метиленхлорида, рН доводят водным i н. раствором NaOH и добавляют небольшое количество метанола для облегчения разделения фаэ.

Метиленхлоридный слой осушают над сульфатом натрия и упаривают, затем хроматографируют на силикагеле. Содержащие продукт фракции комбинируют и упаривают, остаток отбирают в этиленацетате, обрабатывают газообразным хлористым водородом, и результирующую хлористоводородную соль отфильтровывают с получением белого целевого твердого соединения, т.пл. 282-285 С, 213 мг (выход 23 ).

Пример ?. 6-(2-(4-(1-Нафтил) пиперазинил) этил) -бензимидазолон.

А. В полулитровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой и азотным вводом, добавляют 100 гполифосфорной кислоты, 6,7 r (0,05 моль) бензоксазолона и

6,95 r (0,05.моль) бромуксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают с перемешиванием при 115 С в течение

1,5 ч и выливают в 1 кг льда. Смесь механически перемешивают в течение

1 ч с образованием серого твердого вещества, которое затем отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество суспендируют 30 мин с ацетоном, отфильтровывают небольшое количество пурпурного твердого вещества и упаривают коричневый фильтрат.

Результирующее темно-коричневое вещество в виде смолы отбирают в этилацетате, воде, органический слой промывают водой и рассолом, осушают и упаривают до твердого вещества, выход

6,5 r (51 ).

ЯИР-спектр (8, ДМСО-й ); 5,05 (с, 2Н)р 7,4 (м, 1Н)1 7,7-8,05 (м, 2Н).

Твердое вещество (6,0 r, 0,0235 моль) помещают в трехгорлую круглодонную колбу на 100 мп, снабженную магнитной мешалкой, капельной воронкой, термометром и азотным вводом, и добавляют 18,2 мл (0,235 моль) трехфторуксусной кислоты.. На протяже" нии 30 мин к перемешиваемой суспен" зии каплями добавляют триэтилсилан (8,64 мл, 0,0541 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем выливают в 150 г льда. Смесь перемешивают

14 мин и отфильтровывают розовый твердый 6-(2-бромэтил)-бензимидазо"

1644716 лон с получением 5,0 r (выход 42Х по двум стадиям), т.пл. 226-230 С.

В. В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную магнитной мешалкой холоУ 5 дилышком и азотным вводом, добавляют 2,64 г (12,4 ммоль) N-(1-нафтил)— пиперазина, 3, О г (12,4 ммоль) 6-(2бромэтил) -бензимидазолона, 1,31 г (12,4 ммоль) карбоната натрия, 50 мл 10 метилизобутилкетонъ и каталитическое количество иодида натрия. Реакционную смесь нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником, охлаждают и упаривают до коричневой смолы. Смолу делят между 50 мп воды и 75 мл этилацетата, и этилацетатный слой промывают рассолом, осушают над сульфатом натрия и упаривают, затем хроматографируют на силикагеле. Содержащие продукт фрак20 ции комбинируют и упаривают, остаток отбирают в тетрагицрофуране, обрабатывают газообразным хлористым водородом, и результирующую хлористоводородную соль отфильтровывают с полу25 чением белого твердого вещества, т.пл.

260-262 С, 716 мг (выход 142) .

Пример 3. 6-(2-(4-(8-хинолил) пиперазинил) этил) -бензоксазолон.

В круглодонную колбу на 35 мл, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют О, 36 r (1, 5 ммоль) -6-бромэтилбензоксазолона, О, 32 r (1,5 ммоль)

8-пиперазинилхинолина, О, 2 r (1,9 ммоль) карбоната натрия, 50 мг 35 иодида натрия и 5 мп этанола. Реакционную смесь нагревают 20 ч с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют водой, рН доводят до 4 с помощью

1 н. NaOH и продукт экстрагируют в 40 этилацетат. Этилацетатный слой промывают рассолом, осушают и упаривают с получением 0,3 г желтого масла. Масло растворяют в этилацетате, который насыщают добавленным газообразным хло- 45 ристым водородом и смесь концентрируют до сухого остатка. Остаток кристаллизуют из изопропанола с получением

О, 18 r (32K) желтой соли, т.пл. 200 С.

ЯМР-спектр (О, CDC1g) 2,74 (м, SO

2Н); 2,89 (м, 6Н); 3,44 (м, 4H); 6,767 42 (м, 7Н); 8 07 (м, 1Н); 8 83 (м, 1H) .

Пример 4. 6-(2)4-(4-Хиназоли- 55 нил) пиперазинил) этил-бензоксазолон.

В круглодонную колбу на 35 мл, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 1,22 r (5,05 ммоль) б-бромэтилбензоксазолона, 1,08 г (5,05 ммоль) 4-пиперазинилхиназолина, 0,85 г (8,0 ммоль) карбоната натрия, 2 мг иодида натрия и 35 мл этанола.

Реакционную смесь нагревают 3 сут с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют водой и рН доводят до 4 с помощью 1 н. НС1, Отделяют водный слой, рН доводят до 7 с помощью 1 н.

NaOH и продукт экстрагируют в этилацетат. Этилапетатный слой промывают

| рассолом, осушают и упаривают с получением 1,3 r желтого масла. Масло кристаллизуют из хлороформа (1, 1 г), растворяют в этилацетате, этилацетат насыщают добавляемым газообразным хлористым водородом, и смесь концентрируют до сухого остатка. Остаток дает 0,9 г (58 ) желтой соли, т.пл.

200 С.

ЯМР-спектр (g, CDC1>): 2,72 (м, 6Н); 2,86 (м, 2Н); 3,83 (м, 4Н);

6,9-7,9 (м, 7Н); 8,72 (с, 1Н).

Пример 5, 6-(2-(4-(4-(Фталазинил)пиперазинил)этил-бензоксазолон.

В круглодонную колбу на 35 мп, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 1,13 г (4,7 ммоль) б-бромэтилбензоксазолона, 1,0 r (4,7 ммоль) 4-пиперазинил фталазина;

0,64 г (6,0 ммоль) карбоната натрия и 30 мл этанола. Реакционную смесь нагревают 200 ч с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют водой и рН доводят до 4 с помощью 1 н. НС1.

Отделяют водный слой, рН доводят до 7 с помощью 1 н. NaOH, и продукт зкстрагируют в этилацетат. Этилацетатный слой промывают рассолом, сушат и упаривают с получением 0,5 r красного масла. Масло хроматографируют на силикагеле, используя хлороформ/метанол в качестве элюента с получением 0,2 r розового масла. Масло растворяют в этилацетате, этилацетат насыщают добавляемым хлористым водородом и смесь концентрируют с получением 0,37 г (117) желтой соли, т.пл. 200 С.

ЛМР-спектр (8, CDC1 y): 2, 78 (м, 2Н); 2,88 (м, 6H) 3,65 (м, 4Н);

?,0-8,1 (м, 7H); 9,18 (с, 1Н).

Пример 6. 6-(2-(4-(4-Метокси»

1-нафтил}пиперазинил)этил)-бенэоксазолон, В круглодонную колбу на 35 мл, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 0,24 г (1,0 ммоль) 1644716

6-бромэтилбензоксазолона, 0,24 г (1,0 ммоль) 4-метокси-1-пиперазинилнафталина, 0,13 r (1,2 ммоль) карбоната натрия и 25 мл этанола. Реакционную смесь нагревают 36 ч с обратным холодильником, охлажпают„ разбавляют водой, и продукт экстрагируют в этилацетат. Этилацетатный слой промывают рассолом, осушают. и упаривают с получением 0,49 г желтого. масла.

Иасло хроматографируют на силикагеле с использованием хлороформа в качестве элюента, получая 0,36 r желтых кристаллов. Твердое вещество растворяют в этилацетате, этилацетат. насыщают добавляемым НС1, и смесь концентрируют до сух го остатка с полу чением 0,26 r (557) белых солевых кристаплов, т.пл . 200 С.

ЯИР-спектр (о, СРС1 ): 2,8-3,2 (м, 1 2Н); 4,01 (с, ЗН); 6, 7-/,6 (м, 7Н}; 8,26 (м, 2Н).

П р и и е р 7. 6-(2-(4"(5-Тетралинил)пиперазинил)этил)-бенэоксазолон.

В круглодонную колбу на 35 мп, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют t,Î r (3,9 ммоль)

6- бромэтилбензоксазолона, 0,85 г (3,9 ммоль} 5-пиперазинилтетралина, 30

0,4 г (3,9 ммоль), карбоната натрия„

2 мг иодида натрия и 30 мп иэопропакола. Реакционную смесь нагревают

18 ч с обратным холодильником, охлажупаривают до сухого остатка, 35 и остаток растворяют B этилацетате/

/воде. рН доводят до 2,0 с помощью

1 н. НС1, и образующийся осадок собирают фильтрованием. Осадок суспендируют в этилацетате/воде, рН доводят 4р до 8,5 с помощью 1 н, Na0H и отделяют этилацетатный слой, который промьгвают рассолом, осушают и упаривают с получением 0,7 г твердого вещества.

Его растворяют в этилацетате, который 45 насыщают добавляемым газообразным

НС1, и смесь концентрируют до сухого остатка с получением 0,70 г (407) желтой соли, т.пл . выше 200 С.

ЯИР-спектр (Р, CDC1g): 1,9 (и, 5р

4Н); 2,95 (м, 16Н); 6,8-7,2 (м, 6Н).

Пример 8. 6-(2-(4-(6-Гидр- .. окси-8-хинолил)пиперазинил)этил)бензоксазолон.

В круглодонную колбу на 35 мп, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 0,84 r (3,5 ммоль)

6-бромэтилбензоксаэолона, 0,80 r (3„5 ммоль) 6-гидрокси-8-пиперазинилхинолина, 0,37 г (3,5 ммоль) карбоната натрия, 2 мг иодида натрия и

30 мл изопропанола. Реакционную смесь нагревают 18 ч с обратным холодильником, охпалдают, упаринают и остаток растворяют в этилацетате/воде. рН доводят до 2,0 с помощью 1 í. НС1 и фазы разделяют ° Водную фазу доводят до рН 8,5 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают рассолом, осушают и упаривают с получением 0,33 r желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяют в этилацетате, этилацетат насыщают добавляемым газообразным НС1 и смесь концентрируют до сухого остатка. Остаток кристаллизуют из иэопропанола с получением 0,32 r (20K) желтой соли, т.пл. более 200 С. о

ЯИР-спектр (6, СПС1З ): 2,8 (м, 8Н); 3,4 (м, 4H}; 6,7-7,3 (м, 7Н);

7,7-7,9 (м, 1Н).

Пример 9. 6-(2"(4-(1-(6"фтор)

1 нафтил) пинеразинил) этил-бензокса золон.

А. В 1-литровую круглодонную колбу, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 345 мл (3,68 моль) фторбенэола и 48 r. (0,428 моль) фуроевой кислоты. К перемешиваемой суспензии порциями добавляют 120 r (0,899 моль) хлористого алюминия. Реакционную смесь затем перемешивают при 95 С в течение 16 ч, а затем быстро охлаждают добавлением ко льду/воде/1 н. НС1. После 1 ч перемешивания водный слой декантируют и добавляют бензол и насыщенный вод» ный раствор бикарбоната натрия. После

1 ч перемешивания слои разделяют, водный слой промывают бензолом, подкисляют и экстрагируют в этилацетат.

Этилацетатный слой промывают водой и рассолом, осушают над сульфатом нат-. рия, и упаривают до твердого вещества.

Его растирают с изопропиловым эфиром с получением 5,0 г (6,17) белого твердого 6-фтор-1-нафтоевой кислоты.

ЯИР-спектр (У, ДИСО-1 ): 7,8 — 8,0 (м, 5Н); 8,6 (м, 1Н).

В. В Круглодонную колбу на 125 мп, оборудованную холодильником, делитель -«,ной воронкой и азотным вводом, добавляют 5,0 г (26,3 моль) 6-фтор-1-нафтоевой кислоты и 50 мл ацетона. К перемешиваемой суспензии каплями добавляют 6,25 мл (28,9 ммоль) дифенилфосфорилаэида и 4 мл (28,9 ммоль) l 644716

10 триэтиламина. Реакционную смесь нагревают 1 ч с обратным холодильником, выпивают в воду/этилацетат и фильтруют. Фильтрат промывают водой и рассолом, осушают над сульфатом натрия и упаривают. Остаток дополнительно обрабатывают НС1 с образованием хло" ристо-водородной соли, а затем высвобождают гидроксидом натрия с полу- 10 чением свободного основания " 6-фтор1-амико-нафталина в виде масла, 1,0 r (24Х).

С. В круглодонную колбу на 125 мл, оборудованную холодильником и азотным вводом, добавляют 1,0 r (6,21 ммоль) б-фтор-1-аминонафталина, 1,8 r (7,76 ммоль) N-бензил-бис(2-хлорэтил) амина гидрохлорида, 3,3 мл (19,2 ммоль) диизопропилэтиламина и изопропанол. Реакционную смесь нагревают 24 ч с обратным холодильником, охлаждают и упаривают до масла, Масло отбирают в этилацетате, промывают водой и рассолом, осушают над 25 сульАатом натрия и упаривают до масла. Масло хроматографируют на силикагеле, используя метиленхлорид в качестве элюента, с получением 1,5 г (75,5 ) масла, 1-бензил-4-(6"фторнаАтил)-пиперазина„

D. В круглодонную колбу на 125 мл, снабженную азотным вводом, добавляют

1,5 г (4,69 ммоль) 1-бензил-4-(6фторнафтил)-пиперазина, 1,2 мл

35 (31,3 ммоль) муравьиной кислоты, 3,0 r (5 .) палладия на угле и 50 ьщ этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, катализатор отфильтровы- 40 вают в атмосАере азота и упаривают растворитель. Масло, N-(1-(6-фтор) нафтил)пиперазин (0,4?О r, 39Х), используют непосредственно на следующей стадии. 45

Е. В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, холодильником и азотным вводом, добавляют

0,420 г (1,83 ммоль) N-(1-нафтил)пи" перазина, 0,440 r (1,83 ммоль) 6-(2бромэтил)-бензоксазолона, 194 мг (1,83 ммоль) карбоната натрия, 50 мл метилизобутилкетона и каталитическое количество иодHIIa натрия. Реакционную смесь нагревают 3 сут с обратным холодильником, охлаждают и упаривают до коричневой смолы. Смолу делят между 50 мп воды и 75 мл этилацетата,. рН доводят водным 1 н. раствором NaOH слои делят, и этилацетаткый слой промывают водой и рассолом. Этилацетатный слой осушают над сульАатом натрия и упаривают, затем хроматографируют на силикагеле. Содержащие продукт

Аракции комбинируют и упаривают, остаток отбирают в эфире/метиленхлориде, обрабатывают газообразным HCl и результирующую хлорис,товодородную соль отАильтровывают с получением белого твердого вещества, т.пл. 295-300 С, 214 мг (выход

2?Х) ., Пример 10. 6-(4-(4-(1-Нафтил) пиперазинил) бутил) "бензоксазолон.

A. В поллитровую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой и азотным вводом, добавляют 200 г полиАосфорной кислоты, 16,7 г (0,1 моль)

4-бромбутировой кислоты и 13,51 r (О, 1 моль) бензоксазолона. Реакционную смесь нагревают при 115 С в течение 1 ч и при 60 С в течение 1,5 ч.

Ее затем выливают на лед, перемешивают 45 мин, твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество суспендируют в ацетоне, перемешивают 20 мин, фильтруют, промывают петролейным эАиром и сушат с получением 12,3 r (43Х) белого твердого 6-(4-бромбутирил)-бензоксазолона.

ЯМР-спектр (3, ДМСО-dg): 1,77 (квинт., ?H) 3,00 (т, 2Н); 3 ° 45 (т

2H); 7,0-7,8 (м, ЗН).

В. В трехгорлую круглодонную колбу на 100 мл, снабженную капельной воронкой, термометром и азотным вводом, добавляют 10 г (0,035 моль) 6(4-бромбутирил)-бензоксазолона и

;26,08 ьл (0,35 ммоль). трехАторуксусной кислоты. К перемешиваемой суспензии каплями добавляют 12,93 мл (0,080 моль) триэтилсилана, и реакционную смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают, в воду, и результирующее белое твердое вещество .отфильтровывают и промывают водой. Затем его суспендируют в изопрапиловом эфире, перемешивают и Аильтруют с получением белого твердого вещества.6-(4-триАторацетооксибутил)-бензоксазолона, т.пл. 100-103 С, 10,47 r (98,7 ).

С. В круглодонную колбу на 250 мп, снабженную азотным вводом, добавляют

5,0 r (0,0164 моль) 6-(трифторацеток1644716

12 сибутил) -бензоксазолона, 100 мл мета йола и 1 г карбоната натрия. Реакционную смесь 1 ч перемешивают при комнатной температуре, упаривают и остаток отбирают в метиленхлориде/метаноле, промывают водным НС1, осушают над сульфатом натрия, и упаривают до белого твердого вещества - 6-(4-гидроксибутил)-бензоксазолона, т.пл.

130-133 С, 2,57 г (75,7 ).

D. В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 2,2 г (0,0106 моль)

6-(4-гидроксибутил)-бензоксазолона, 2, 12 r (О, 00808 моль) трифенилфосфина, и 200 мл четыреххлористого углерода.

Реакционную смесь нагревают 3 сут с обратным холодильником, упаривают и хроматографируют на силикагеле, используя метиленхлорид/этилацетат в виде элюента, с получением 1,8 r (75,3 ) белого твердого 6-(4-хлорбутил)-бензоксазолона, т.пл. 125127 С. 25

Е. В круглодонную колбу на 125 мл, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 0,658 г (3,10 ммоль)

6-,(4-хлорбутил)-бензоксазолона, 0,7 r (3, 10 ммоль) п-(1-нафтил)пиперазина, 0,328 г карбоната натрия, 2 мг иодида натрия и 50 мл изопропанола. Реакционную смесь нагревают 3 сут. с об-.. ратным холодильником, упаривают, отбирают в сульфате натрия и упаривают.

Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента, и продукт растворяют в ацетоне, осаждают эфирным НС1 и белое твердое вещество отфильтровыва" ют, промывают ацетоном и осушают с получением 0,676 г (46,0 ) белого о твердого вещества, т.пл. 231-233 С.

П p и м е р 11. 6-(2-(4-(3-(g-(3трифторметил)фенил)индазолил)пипера- 45 зиял)этил)-бензоксазолон.

В круглодонную колбу на 125 мл, снабженную холодильником, добавляют

1,0 r (2,89 ммоль) И-(3-трифторметилфенил)индазолил)пиперазина, 0,70 г . (2,89 моль) 6-(2-бромэтил)бензоксазолона, 0,31 r (2,89 моль) карбоната нат-, рия и 50 мп метилизобутилкетона, и смесь нагревают 18 ч с обратным холо55 дают и делят между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой выделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, осушают над сульфатом натрия и упаривают до масла. Масло хроматографируют на силикагеле, используя этилацетат/метиленхлорид в качестве элюента, и фракции продукта собирают и растворяют в эфире, осаждают газообразным хлористым водородом, и твердое вещество собирают с получением хлористоводородной соли целевого соединения, т .пл ° 280282 С, 0,75 г (47 ).

Пример 12 ° 5-(2-(4-(1-Нафтил) пиперазинил) этил) оксиндол °

А. В круглодонную колбу на 250 мп, снабженную холодильником и азотным . вводом, добавляют 30,7 г (230 ммоль) хлористого алюминия, 150 мл дисульфида углерода и 3,8 мп (48 ммоль) хлорацетилхлорида. К пер емешиваемой смеси добавляют 5,0 г (37 ммоль) оксиндола порциями в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают еще 10 мин.

Затем нагревают 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, добавляют ко льду, тщательно перемешивают, бежевый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением 7,67 г (97 ) 5-хлорацетилоксиндола.

ЯМР-спектр (8, ДМСО-d6): 3,40 (с, 2Н); 5,05 (с, 2Н); 6,8-7,9 (м, ЗН).

В. В круглодонную колбу на 100 мп, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 5,0 r (23,9 ммоль)

5-хлорацетилоксиндола и 18,5 мл трехфторуксусной кислоты. К перемешиваемому раствору добавляют 8,77 мл (54,9 ммоль) триэтилсилана при охлаждении для предотвращения экзотермического разогрева, и реакционную смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду, перемешивают и бежевое твердое вещество отфильтро" вывают, промывают водой и гексаном и сушат с получением 5-(2-хлорэтил) ок" синдола, т.пл. 168-1?О С, 3,0 г (64 ) .

С. В круглодонную колбу на 50 мп, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 370 мг (1 69 ммоль)

5-(2-хлорэтил) оксиндола, 400 мг (1,69 ммоль) N-(1-нафтил)пиперазина гидрохлорида, 200 мг (1,69 ммоль) карбоната натрия, 2 мг иодида натрия, и 50 мп метилизобутилкетона. Реакционную смесь нагревают 24 ч с обратным холодильником, охлаждают и упаривают. Остаток отбирают в этилацетате, промывают водой и рассолом, осушают

14

1644716

13 над сульфатом натрия и упаривают.

Остаток хроматографируют на силикагеле этилацетатом, и фракции продукта собирают и упаривают с получением пены. Пену растворяют в эфире, обрабатывают газообразным НС1, и осадок собирают, промывают эфиром и сушат с получением белого твердого вещества, т.пл. 303-305 С, 603 мг (84X).

Пример 13. 6-(2-(4-(4-(2,1,3Бензотиадиазолил) пиперазинил) этил) бензоксазолон.

A. В круглодонную колбу на 125 мп, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 2,0 г (13,2 ммоль)

4-амино-2,1,3-бензотиадиазола, 2,54 r (13,2 ммоль) мехлорэтамина гидрохлорида, 4,19 г (39,6 ммоль) карбоната натрия, 2 мг иодида натрия и 50 мп этанола. Реакционную смесь нагревают

2 сут с обратным холодильником, охлаждают.и упаривают. Остаток отбирают в метиленхлориде, промывают водой, осушают над сульфатом натрия и упари- 25 вают. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя этилацетат/метанол в качестве элюента, и фракции продукта собирают и упаривают до масла — 4-(2, 1,3,-бензотиадиазолил)-N- 30 метилпиперазина 628 мг (20/).

НМР-спектр (k-, СПС1 ): 2,5 (с, ЗН);

2 8 (м, 4H) 3 6 (м, 4Н); 6 8 (м, iH)

7 5 (м, 2Н).

В. В круглодонную колбу на 25 мп, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 620 мг (2,64 ммоль)

4-(2,1,3-бензотиадиазолил)-N-метил= пиперазина, 0,224 мл (2,64 ммоль) вииилхпорформиата и 15 мп дихлорэтана. Реакционную смесь нагревают

16 ч с обратным холодильником, охлаждают и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя метиленхлорид/этилацетат в качестве элюента, и фракции продукта собирают с получением желтого твердого вещества — 4-(2,1,3-бензотиадиазилил)-Nвинилоксикарбонилпиперазина, 530 мг (69X) .

° 50

ЯМР (Р, СРС1э): 3 6 (м, 4Н); 3 8 (м, 4Н); 4450 (м, 2Н); 6676 (м, 4Н).

С. В круглодонную колбу на 50 мп, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 530 мг (1,83 ммоль)

4-(2, 1, 3-бензотиадиазолил)-N-винилоксикарбонилпиперазина и 25 мл эта

, иола, и суспензию насыщают газообразным НС1. Реакционную смесь нагревают

2,75 ч с обратным холодильником, охлаждают и упаривают. Остаток растирают с ацетоном, получая желтый твердый N-(2, 1,3-бензотиадиазолил)-пиперазин, т.пл. 240-244ОС, 365 мг (62 ) .

D. В круглодонную колбу на 125 мп, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 365 мг (1,13 ммоль)

N-(2, 1,3- бензотиациазолил)-пиперазина, 275 мг (1,13 ммоль) 6-(2-бромэтил) бензоксазолона, 359 мг (3,39 ммоль) карбоната натрия, 2 мг иодида натрия и 40 мл этанола. Реакционную смесь нагревают 2 сут с обратным холодильником, охлаждают и упаривают. Остаток отбирают в метиленхлориде, промывают водой, осушают над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле,используя этилацетат (метанол в качестве элюента),и фракции продукта собирают, растворяют в метиленхлориде/метаноле, осаждают добавлением эфирного раствора НС1, и твердое вещество отфильтровывают, промывают эйиром и сушат с получением

228 мг (45 ), т.пл. 166-170 С.

Пример 14. 6-(2-(4-(1-Нафтил)пиперазинил)этил)бензотиазолон.

В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 1,0 r (3,88 ммоль)

6-(2-бромэтил) бензотиазолона, 822 мг (3,88 ммоль) N-(1-нафтил)пиперазина, 410 мг (3,88 ммоль) карбоната натрия и 50 мп метилизобутилкетона. Реакционную смесь нагревают 24 ч с обратным холодильником, охлаждают и упаривают.

Остаток отбирают в этилацетате, промывают водой и рассолом, осушают над сульфатом натрия и упаривают. Результирующее твердое вещество обрабатывают горячим этилацетатом с получением белого твердого вещества, т.пл. 198220 С, 540 мг (36X).

Пример 15. 6-(2-(4"3-Бензоизотиазолил)пиперазинил)этилбензоксазолон.

В круглодонную колбу на 125 мл, снабженную холодильником, добавляют

4,82 г (0,022 моль) N (3-бензоизотиазолил)пиперазина (полученного по методике патента СНА Р 44 11901), 5,32 г (0,022 моль) 6-(2-бром)этилбензоксазолона, 2,33 г (0,022 моль) карбоната натрия и 50 мл метилизобутилкетона.

Смесь нагревают 18 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлажда1644716 ют и делят между этилацетатом и водой..

Этилацетатный слой выделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, осушают над сульфатом натрия и упаривают до масла.

Масло хроматографируют на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента, и фракции продукта собирают и растирают с метиленхлоридом/изо0 пропиловым эфиром, получая белое твердое вещество, т.пл. 185-187 С.

HNP-спектр (CDC1>) „1,7 (шир. с, 1H); 2 8 (м, 8Н}; 3,6 (м, 4Н); 6,98,0 (м, 7Н) .

Пример 16. 5-(2" (4-1,2-бензизотиазоп-3-an) пиперазинил) этил) оксиндол.

В круглодонную колбу на 125 мп, 20 снабженную азотным вводом и холодильником, добавляют 0,62 г (3,20 ммоль)

5-(2-хлорэтил)-оксиндола, 0,70 г (3,20 ммоль) Н-(1,2 бензизотиазол-3ил)пинеразина, 0,68 r (6,40 ммоль) 25 карбоната натрия, 2 мг иодида натрия и 30 мп метилизобутилкетона. Реакционную смесь нагревают 40 ч с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют и упаривают. Остаток хроматогра- 30 фируют на силикагеле, элюируя побочные продукты этилацетатом (1 л) и прО" дукт 4%-ным метанолом в этилацетате (i 5 л). Фракции продукта (R =O,2 в

5Х-ном метаноле в этилацетате) упаривают, отбирают в метиленхлориде и осаждают добавлением эфира, насыщенного НС1 твердое вещество отфильтровывают и промывают эфиром, осушают и промывают ацетоном. Последнее дела» 40 ют суспендированием твердого вещества в ацетоне и фильтрованием. Целевое соединение получают в виде высокоплавкого, негигроскопичного твердого продукта, т.пл. 288-288,5 С, 0,78 r (59%).

По методике, аналогичной методике получения 5-(2-4-(1,2-бензизотиазол-3ил)пиперазинил)этил)оксиндола, получают следующие соединения.

5-(2-(4-(1,2-Бензизотиазол-З-ил) пиперазинил)этил)-1-этилоксиндола гидрохлорид, 25%, т.пл. 278-278 С;

5-(2-(4-(1,2-Бензизотиазол-З-ил) пиперазинил)этил)-1-метилоксиндола гидрохпорида полугидрат, 42%, т.пл.

283-285 С; масс-спектр, %: 392(1), 232(100), 177(31).

Найдено, %: С 60,37; Н 5,84;

N 12,77.

C <

Вычислено, Х: С 60,33; Н 5,98;

N 12,79.

5-(2- (4- (1, 2-Бензизотиа зол-З-.ил) пиперазинил) этил)-1-(3-хлорфенил) оксиндола гидрохлорида гидрат, 8Х, т.пл. 221-223 С; масс-спектр, Х:

488(1), 256(4), 232(100}, 177(15).

Найдено, %: С 59,95; Н 5,01;

N 10, 14.

С27Н С1040Б НС1 Н О, Вычислено, Х: С 59,67; Н 5,19;

N 10,31.

5- (2- (4-1, 2-Бе н зи зотиа зол-3-ил ) пипер а зинил) э тил) -3, 3-диметил оксиндола гидрохлорида полугидрат, 40Х, т.пл, 289-291 С; масс-спектр, %: 406(1), 232 (100), 177 (42) .

Найдено, Х: С 61,44; Н 6,22;

N 12,01.

С . Н И,ОЯ НС1 1/2Н О.

Вьиислено, %: С 61,11; Н 6,24;

N 12,39.

5-(2-(4-(1, 2"Бенэизотиазол-3-ил) пиперазинил}этил)-1,3-диметил-оксиндол, 76%, т.пл. 256 С.

5-(2-(4-1, 2-Бензизотиазол-3-ил) пиперазинил)этил)-спиро)циклопентан3),3)-индолин-2 -она гидрохлорида полу1 гидрат, 50%, т.пл. 291-293 С (разл.); масс-спектр, Х: 432 (1); 232 (100);

200 (11), 177(36).

Найдено, Х: С 63.,01; Н 6,32;

N 11,34.

С Н 8И+О& НС1 ° 1/2Н О.

Вычислено, Х: С 62,81; Н 6,33;

N 11 72.

5-(2-(4-(1 2 -Бензизотиаэол-3-ил) пиперазинил)этил-1,3,3 триметилоксиндола гидрохлорида полугидрат, 63Х, т.пл. 225-257 С; масс-спектр, %: 420 (1), 232(100), 177(37) .

Найдено, Х: С 61,97; Н 6,34;

И 11,93.

С Н аИ408 НС1 1/2Н О.

Вйчислено, %: С 61,85; H 6,49;

N 12,02.

5- (2-(4-(1, 2-Бензи з отиа зол-3-ил) пипера эинил) эфир ) -6-фтор оксиндола гидрохлорида гидрат, 18%, т.пл. 291.

293 С; масс-спектр, Х: 396 (1), 232(100) 177(53) ."

1644716

Найдено, 7,: С 56,39; Н 5,30;

N 12,19.

С и Н И РОЯ НС1 ° 1/2НаО

Вычислейо, %: С 55,93; Н 5, 36;

N 12,42.

S-(2-(4-(i 2 -Бензизотиазол-3-ил) пиперазинил)-этил)-7-фтороксиндола гидрохпориц, 9Х, т.пл. 253 С;

5-(2-(4-(1,2-Бензизотиазол-3-ил) пиперазинил)этил) -б-хлороксиндола гидо рохпорид, 207„т.пл. более 300 С; масс-спектр, 7: 488(1), 256 {4), 232(100), 177(15).

Найдено, 7.: С 52,83; H 4,93;

Б 11,42.

С, Н, СН40$-НC1 1 /2Н 0.

Вычислено, Х: С 52,50; Н 4,71; N 11,39.

45

5-(2-(4-(1, 2-Бензизогиазол-3-ил) пипера зинил ) э тил ) -6-фт ор-3, 3-диметилоксиндола гидрохпорид, 35Х, т.пл.

284 286оС; 25

Найдено, 7.: С 58, 03; Н 5, 79;

N 11,77.

С Н Ю408 НС1 Н О.

Вйчислено, 7: С 57,67; Н 5,89;

N 11, 70.

5-(4-(4-(1, 2-Бензизотиазол-3-ил) пипера зинил) бутил) оксиндола полугидрат, 26%, т.пл. 131-135 С; массспектр, 7.: 406 (2); 280 (8); 24 3 (65);

232(23); 177(45); 163{100), Найдено, 7.: С 66,83; Н 6,30;

N 13,08.

С Н GN4AS 1/2Н О.

Вычислено, %: С 66,48; Н 6,55;

N 13,48.

5- (4- (4- (1, 2-Бек зи з отиа зол-3 "ил) пиперазинил) бутил) -7-фтороксиндола гидрат, 77, т.пл. 126-129 С; масс-спектр, Х: 424(3) °

Найдено, Х: С 57,96; Н 5;62;

N 11,47.

С Н а5ГЫ408 Н О

Вйчис.чено, Х: С 57,67; Н 5,89;

N 11,70.

5-(4-(4-(1 2-Бензиэотиазол-3-ил)

У

50 пиперазинил) бутил)-1-этилоксиндола полугидрат „257, т. нл, 126-128 С; масс-спектр, 7: 434 (2); 298 (10);

271 {55); 232 (34); 177 (53) 163 (100) .

Найдено, 7.: С 67,94; Н 6,73;

N 12,21.

С Н 50 N40S 1 /2Н, О.

Вйчислено, Х: С 67,69; Н 7,04;.

N 12,63.

5- (2- (4-Нафтал ен-1-ил ) пипер азинил) этил)-1-этилоксиндола гидрохлорида гидрат, 21%, т, пл, бол. 300 С; массспектр, Х: 399(1); 225(96); 182(30);

70(100).

Найдено, Х: С 69109; Н 6,72;

М 9,20.

С Н29 М О НС1 Н О °

Вычислено, Х: С 68, 78; Н 7, 10;

N 9,26.

5- (2- (4-(Нафтал ен-1-ил) пипера зинил) этил ) -6-фтор окси идола гидр охлорид, 23%, т.пл. 289-291 С; масс-спектр, Х:

399 (1), 232 (3); 225 (100); 18 2 { 32);

70 (84) .

Найдено, %: С 62,42; Н 5,82;

N 8,77.

С 4Н 4РИзНС1 ° 1/2СН С1

Вычислено, Х: С 62,82; Н 5,60;

N 8,97.

5-(2-(4-(Нафтален-1-ил)пиперазинил} этил)-7-фтороксиндола гидрохлорид, 22Х, т.пл. 308 С (разл.); массспектр, %: 389(1); 225(100).

Найдено, 7,: С 58,82; Н 5,80;

N 8,27 °

С24Н24ГМЗО" НС1 Снгс12.

Вычислено, 7.: С 58,781 Н 5,93;р

N 8,23.

Пример 17. 6-(4-(2-(3-бензизотиазолил) пиперазинил) этил) фенил) бензотиазолон.

В круглодонную колбу на 100 мп, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 1,03 г (4 ммоль) б-(2-бромэтил)-бензотиазолона, 0,88 г (4 ммоль) N-бензизотиазолилпиперазииа, 0,84 r (8 ммоль) карбоната натрия, 2 мг иодида натрия и 40 мл метилизобутилкетона. Реакционную смесь нагре" вают 36 ч с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента, с получением масла, которое отбирают в метиленхлориде и осаждают добавлением эфира, насыщенного НС1. Твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром, короткое время сушат, промывают минимальным количеством ацетона и сушат с получением белого твердого вещества, т.пл.

288-290 С, 1,44 г (76,7Х).

Пример 18. А. В соответствии с общей методикой получения 5-(хлорацетил)оксиндола в примере 12А, из подходящих оксиндолов получают следующие промежуточные продукты:

1644716

5-(хлорацетил)-1-этил-оксиндол (81%, т.пл. 157-159 С); ЯМР (СЭС1 );

1,30 (т, ÇH); 3,60 (с, 2Н); 3,85 (кв., 2Н); 4,70 (с, 2Н); 6,85-8, 15 (м, 2Н);

5-(хлорацетил) -1-метилоксиндол (Сц Н о ClNO, 92%у T гпле 201-202 С) у

1- (3-хлорф енил) -5- (хлора цетил) оксиндол (98%, т.пл. 143-145 С);

ЯМР (ДМСО-d g): 3, 85 (шир . с э 2H);

5,10 (с, 2Н); 6,8 (д, 1Н); 7,4-7,6 (м, 4Н); 7,9 (с + д, 2Н); массспектр, %: 319(17); 270(100); 179{46);

178(38);

1,3-диметил-5-(хлорацетил)оксиндол (9 7%, т.пл. 206-207 C), 5-(хлорацетил}-спироциклопентан 1,3 J "индол-2 -он (997„ т.пл. 203204 С (разл.))", ЯМР (ДМСО-d<)„ 2,0 (шир. с, 8Н); 4,95 (с, 2H); 6,9 (д, 1Н); 7,8 (д+С, 2H) 10,6 (шир. с, 1Н)", 5-(хлорацетил)-1,3,3-триметилоксиндол (8ZX, т.пл. 182-185 С);

SIMP (CDCly): 1,45 (с, 6Н); 3,25 (с, ЗН}; 4,65 (с, 2Н); 6,9 (д, 1H) 25

7,9 (с, 1Н); 8,0 (д, 1Н)

6-сЬтор-5- (хлорацетил) оксиндол (96%, т.пл. 178" 180 С); ЯИР (ДМСО-d )

3,5(с, 2H); 4,8 (д, 2Н); 6,7-7,2 (м, 2Н); 7 8 (д, 1Н); 30

7-фтор-5- (хлорацетил) оксиндол (91%, т.пл. 194-196 С), ЯМР {ДМСО-<1 };

3,68 (с, 2H); 5,13 (с, 2Н); 7,65-7,9 (д 2Н}3 б-хлор-5-(хпорацетил)оксиндол 35 (99X, т.пл. 206-207 С);

5-(хлорацетил)-3,3-диметил-б-фтороксиндол (89%, т.пл. 185-188 С);

5(11-хлорбутирил)оксиндол (84%, масло), масс-спектр,X: 239> Z37(55); 40

1-этил-5-((-хлорбутирил)оксиндол (99%, масло); ЯМР{СПС1р): 1,2 {т9

ЗН); 1,5-2,7 (м, 5Н); 3,0-3,2 (м, 2Н);

3,5-4,0 (м, ЗН); 6,8"7,0 (д, 1Н);

7,9 (с, 1H); 7,95 (д, 1Н); . 45

5-($-хлорбутирил)-7-фтороксиндол (53%, т.пл. 156-160 С).

В. По методике, использованной для получения 5-(2-хлорэтил)-оксиндола в

50 примере 12В, получают следующее:

5-(2-хлорэтил) -1-этилоксиндол (93X, т.пл. 120-122 С); ЯИР (CDC1>):

1,30 (т, ЗН); 3,1 (т, 2Н); 3,55 (с, 2Н); 3,65-4,0 (м, 4Н}; 6,8-7,3 (м, 3H):

5-(2-хлорэтил)-1-метилоксиндол (99%, т.пл. 127-130 С); SIMP {CDClp):

3, 1 (т, 2Н); 3,2 (с, 2Н); 3,5 (с, 2Н); 3,75 (т, 2Н); 6,8 (д, 1H); 7, 15 (с, 1Н); 7,2 (д, fH) р

5-(2-хлор этил) -1- (3-хлорфенил) оксиндол (83%, т.пл. 75 — 76 С);

5-(2-хлорэтил) -1, 3-диметилоксиндол (58%, т.пл. 73-75 С); ЛМР (CDCl ):

1,45-1,55 (д, ЗН)> 3-,0-3,2 (т, 2Н);

3 25 (с, ÇH); 3,30-3,60 (кв, 1Н);

3,65-3,90 (т, 2Н); 6,85-6,90 (д, 1H)

7,15 (с, 1Н); 7,15-7,30 (д, 1Н);

5 -(2-хлорэтил)-спиро(циклопентан1, 3 ) -индолин)-2 -он, (92%, т. пл.

140-142 С); ЯМР (ДМСО-d ): 2,8 (шир. с, 8Н); 2,90 (т 2Н); 3,7 (т, 2Н);

6, 6-7, 1 (м, ЗН); 10, 2 (шир . с, 1Н);

5-(2-хлор этил) -1-(3, 3-триметил) оксиндол (83%, масло);

5- (2-хлор этил) -6 "фтороксиндол (62%, 188-190 С); ЯМР (ДМСО-d ): 3,05 (т, 2Н); 3,5 (2, 2Н); 3 85 (т, 2Н);

6,6-6, 7 (м„2Н);

5-{2-хлорэтил}-7-Атороксиндол (79%, т.пл. 176-1790С; масс-спектр, %:

213 (50); 180(20); 1 64 (100), 136 (76);

5- (2-хлорэтил) -6-хлороксиндол

{94%, т.пл. 210-211 C);

5- (2-хлор э тил ) - 3, 3-диметил-6-фтороксиндол (С Н<> C1FNO, 84%, т.пл. 195198 C); ЯМР (ЛМСО-<1 ): 1,3 (с, 6Н);

3,05 (т, 2Н); 3, 7 (т, 2H) 6, 65 (д, 1Н); 7, 1 (д „1Н); 10, 1 (шир. с, 1H);

5- (4-хлорбутил) оксиндол (40%, масло); ЯМР (CDCl ): 1,6-2,0 (м, 4Н);

2,6 (м, ZH); 3,6 (м, 4H) 6,8-7,15 (м, ЗН); 9,05 (шир. с, 1H};р

5- (4-хл ор бутил ) -1-этил окси идол (48%, масло); ЯМР (СЭС1у): 1,25 (т, ЗН); 1,5-1,95 (м, 4Н); 2,6 (м, 2Н);

3,5 (с, ZH) 3,55 (т,2Н); 3,75 (кв.

2Н); 6, 7-7, 2 (м, ÇH);

5-(4-хлорбутил) -7-фтороксиндол (71%, т .пл . 168-173 С) .

Нейролептическая активность предлагаемых соединений может быть продемонстрирована методами, основанными на стандартных методиках. В соответствии с одним из методов, взрослых крыс расы Spague-Dawley (самцов) предварительно обрабатывают подходящими дозами испытуемого соединения с помощью подкожной инъекции. Спустя полчаса всем крысам внутрибрюшинно делают инъекцию 1 мг/кг апоморфина гидрохпорида, растворенного в О, 1%-ном аскорбатном растворе. Поведение крыс оценивают по следующей шкале 5, 15, 25, 35 и

45 мин спустя, отсчитывая от инъекции

1644716

2l,3

Испытание связи допамина

CX., метилф енил.Р.Ñ. 7180А Бенэоиэо-. Оксинд тиаэолил апоморфина: О = настороженность, но беэ лишних движений; 1 = движение по клетке; 2 = периодическое принюхивание и фырканье; 3 = непрерывное принюхивание и фырканье с периодическими движениями рта; и 4 = непрерывное облизывание и жевание.

Нейролептическая .активность предлагаемых соединений делает их полезными для лечения психических заболеваний человека. Например, эти соединения полезны для лечения психических заболеваний шизофренического типа и, в частности, соединения полезны для устранения или ослабления таких симптомов, как злоба, беспокойство, черезмерная агрессивность, напряженность и социальная или эмоциональная отрешенность психических . больных.

Нейролептическое соединение общей формулы или его фармацевтически допустимая соль может быть введено человеку как таковое или преимущественно в сочетании с фармацевтически допусти-, 5 мыми носителями или разбавителями в виде фармацевтической композиции, согласно стандартной фармацевтической практике. Соединение может быть введено орально или парэнтерально. Парэнтеральное введение включает особенно внутривенное и внутримышечное введение. Кроме того, в фармацевтической композиции, включающей соединение общей формулы или его фармацевтически допустимую соль, массовое отношение активный ингредиент: носитель обычно составляет от 1:6 до 2:1, предпочтительно 1:4-1: 1. Однако в любом слу4 чае выбранное соотношение зависит от таких факторов как растворимость активного компонента, даваемая дозировка и точный метод введения.

Предлагаемые соединения относятся к категории ниэкотоксичных. формула и эобр ет ения

Способ получения пипераэинилгетероциклических соединений общей формулы где Ar — нафтил или бензоиэотиаэолил;

Х и Y вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют оксиндолил, необязательно замещенный одним атомом хлора, бензоксазолонил или бензотиазолонил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л и ч а юшийся тем, что пиперазин общей форму" лы, где Ar имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы где Х и Y имеют указанные значения;

На1 — атом галогена.

1644716

Продолжение таблицы

3 4

БензоизотиаБензотиазолонил 25 золил

Бензоизотиа6-Хлоро-оксин- 22 долил

Бензоксазолонил 16 золил

Настил

Составитель И.Федосеева

Редактор А.Козориз Техред М,Дндык Корректор Л Патай

Заказ ) 249 Тираж 240 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101