Способ получения гидрохлорида 2-гидрокси-5- @ 1-гидрокси-2- [n-(1-метил-3-фенилпропил)]аминоэтил @ бензамида

 

СОГОЗ СС БЕТСКИХ

СОЦИАЛ ЛСТ "IECKVIX

РЕСПУБЛИК (51)5 С 0" С 237/30

ГОСУДАРСТБЕ ННОЕ ПАТЕНТНОЕ

БЕДОМСТБО СССР (ГОС IATEHT С "CP) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИ.ЦЕТЕЛЬСТВУ

HgN-С НС1.

/Hg - CH CH>- К-CH—

ОК С 1, (Н2 (2 (21) 4785927/04 (22) 23,01.90 (46) ",5.12.92, Бюл, N 45 (71) Институт тонкой органической химии им. А,Л,Мнджояна (72) А.С.Аветисян, З.А.Меркарян, О,С.Медведев и O,С.Норавян (56) Negwer М, "Organic — chemical drugs and

the!r synonyms" Berlin, Akademie-verlag, 1987, v. 2, р. 936, Патент ОРГ %2032642, кл. С07 С 103/29, 1971, Cliftion 1.Е, и др. I, Мео. Chem. 1982.

25(6), 670.

Патент ФРГ N 3501582, кл. С07С103/29, 1986.

Gold Е,Н, и др, 1; Vied, Chem., 1982, 25(11), 1363.

Изобретение относится к области органической химли, а именно к улучшенному способу получения гидрохлорида 2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(М-(1-метил-3-фен ил пропил))аминоэтил)бензамида формулы

0 (1 используемого под названием "лабеталол" в мелицинской практике при лечении гипертснической болезни. Ы» 1781210 А1 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА 2-ГVIДРОКСИ-5-(1-ГИДРОКСИ-2-(N-(1М ЕТИЛ-3-Ф ЕНИЛ ПРОПИЛ))АМ ИН ОЭТИЛ)БЕНЗАМИДА (57) Сущность изобретения; прод;кт — гидрохлорид 2-гид .:. кси-5-(1-гидрокси-2-(N-(1метил-3-фенилпропил))аминоэтил}бензамлд, т.пл, 191 — 1930С Rt 0,63, вых. 30,2%

Реагент 1: 5-бромацетил-2-бензилоксибензамид. Реагент 2; NaH, Условия реакци .c: в среде СНзОН, полученный 2бензиг окси-5 aпо ксибенза мид подверга ют взаимодействию г, N-бензил-N- (1-метил-3фенил)г;ропиламином в среде СНзОН в присутствии каталитического количества воды с последующим дебензилированием в присутствии 10%-ного палладия на угле и переводом полученного продукта в его гидрохлорид. 1 табл.

Известные в литературе способы синтеза гидрохлорлда 2-гидрокси-5-(1-гидрокси2-(N-(1-метил-3-фенилг1ропил))аминоэтил} -. бензамида предполагают в качестве полупродуктов для его получения производные

2-гидро ксибе н за мида, в частности, 5-б ромацетил-2-гидроксибензамид, 2-гидрокси-5(N,N-дибензиламиноацетил)бензамид, либо

2-гидрокси-5-{2-амино-1-гидроксиэтил)бензамид.

Однако известные методы синтеза имеют те или иные недостатки; примененле дорогостоящих окиси платины и (или) палладия на угле, многоступенчатость промежуточных стадий, низкий выход целевого продукта, специфичные методы выделения промежуточных веществ, использование

1781210 большого количества органических растворителей и повышенного давления, Наиболее близким к предлагаемому является способ получения гидрохлорида

2-гид рокси-5-(1-гидро кси-2-(М-(1-метил-3

-фенилпропил))аминоэтил)бензамида, заключаьощийся в конденсации 5-бромацетил-2-бензилоксибензамида с й-бензилN-(1-метил-3-фенил) пропиламином в диметилформамиде в присутствии углекислого калия, восстановлении полученного аминокетона боргидридом натрия в этиловом спирте и дебензилировании выделенного гидрохлорида 2-бензилокси-5-(I-гидрокси5 2-(N-бензил-N-(1-метил-3-фенилпропил -аминоэтил)бензамида в этиловом спирте при комнатной температуре при давлении 3 атм в присутствии 20; -ного палладия на угла, полученного особым способом (5) по

10 схеме:

О СеН5 ь!

Н2ь 1-С сн, сн, Н,C 0 /, С-СН B„NH CH CH2-СН2 Сбн5

Р

C5H5 О К2СО5/ РИ<РЛ

О

ll С5Н 5

Н2! ь С СН

Н С-Оч,Ь-С-СН;1iЬ-СН-СН -C« .. H2 2 "6 5

С5Н5 О СН, 1 ьчавН О С5Н5 н,м-с 20 / Pd/С HP-С

Н2С-О CH СН2-И-СН-СН2-СН2-С5Н5 НО CH-СН2 NH CH—

С6Н5 ОН НС! СН ОН сН

- СН2-СН2 С вн 5

СБН5

H N-C

1, 10 /о Р!1/С

Н2С 0 CH-CH)-N CH-CH)- К2- 1! р у

СН, ОН СН, 11V VO

H2N С нсь.

НО-Я»-СН-СН2 NH СН-СН2-СН2-Свн

0Н

С11 5

Недостатками данного способа яв- тил-2-бензилоксибензамид боргидрида наляются использование специфичного трия в метиловом спирте, взаимодейкатализатора — палладия на угле, активи- ствии полученного 2-бензилоксированного гидроксидом лития, повышенно- 30 5-эпоксибензиламида с М-бензил-N-(1-мего давления, большого количества тил- 3-фенил)пропиламином в метиловом органических растворителей (уксусная кис- спирте в г рисутствии каталитического колота, бензол, эфир, этиловый спирт, диме- личества воды, дебензилировании без тилформамид), а также трудоемкость выделения образовавшегося 2-бензилоксипроцесса. 35 5-(1-гидрокси-2-/К-бензил-N-(1-метил-3Целью изобретения является упроще- фенилпропил) /аминоэтил}бензамида в ние способа получения гидрохлорида 2-гид- метиловогл спирте при комнатной темперокси-5-(1-гидрокси-2-(N-(1-метил-3-фенил- ратуре и нормальном атмосферном давпропил))аминоэтил)бензамида, лении в присутствии стандартного

Поставленная цель достигается предла- 40 10%-ного палладия на угле с последуюгаемым способом получения гидрохлорида щим переводом полученного 2-гидрокси2-гидро кси-5-(1-гидро кси-2-/К-(1-метил-3- 5-(1-гидрокси-2-fN-(1-метил-3-фенил про фенилпропил)/аминоэтил)бензамида, за- пил))аминоэтил)бензамида в гидрохлоключаьощимся в действии на 5-бромаце- ° рид по схеме: с,Н, а

Н2С 0 %7 С СН2 Hr H2C-О(4 СН вЂ” Cn NH CH СН2 СН2-С6Н5 ! в ь — r 2

СбН5 О С Н 0

И

65 1Ц

1781210

10

40

Отличительной особенностью предлагаемого способа является перевод 5-бромацетил2-бензилоксибензамида действием боргидрида натрия в ранее неописанный

2-бензилокси-5-эпоксибензамид, осуществление процесса взаимодействия последнего с N-бензил-N-(1-метил-3-фенил) пропилам1лном при кипячении в метиловом спирте в присутствии каталитического количества воды, а также проведение дебензилирования при нормальном атмосферном давлении с использованием в качестве катализатора стандартного 10%-ного палладия на угле, Пример I. 2-Бензилокси-5-эпоксибензамид (II!). К суспензли 6,96 г (0,02 моль)

5-бромацетил-2-бензилоксибензамида (I!) в

150 мл метилового спирта добавляют небольшими порциями при перемешивании в течение 70 минут 4,56 г (0,12 моль) боргидрида натрия, поддер>кивая температуру реакционной среды в пределах 3 — 5 С.

Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 4 ч и оставляют на ночь, Добавляют 150 мл воды, перемешивают при комнатной температуре 40 минут и оставляют в холодильнике на 2 — 3 ч. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают холодной водой и сушат на воздухе, Выход 4,1 г(76,2%), т.пл, 118-119 С, Rf 0,51.

Найдено, %: С 71,42: Н 5.80; И 5,44.

СыН1ИОз.

Вычислено, %; С 71,36; Н 5,61; N 5,20, ИК-спектр (в вазслиновом масле), v,см

1510, 1580, 1610 (С =-С яром); 1630, 1670 (С=О), 3180, 3430 (NHz), Спектр ПУР (СОС!э+ТеС), д, м,д.; 8,29—

6,23 (10Н, м, аром. протоны и NHj); 5,01(2Н, с, CH2Ph); 3,76(1H, м, СН); 3,18 и 2,73(по 1Н, дхд,СН2 0), M 269 (масс-спектрометрически).

Пример 2. Гидрохлорид 2-гидрокси5-(1-гидрокси-2-|N-(1-метил-3-фен ил пропил)! аминоэтил)бензамида (I). Смесь 1,35 г(0,005 моль) 2-бензилокси-5-"-поксибензамида (! I), l,18 г (0,005 моль) М-бензил-N-(1-метил-3фенил)пропиламина, 1 — 2 капли воды кипятят с обратным холодильником в 40 мл метилового спирта 34 — 30 ч. Растворитель отгоняют, остаток кипятят 5-6 минут с 30 мл гексана, охлажда от и растворитель декантируют. Добавляют 100 мл метилового спирта, 2 г 10%-ного палладия на угле и гидрируют водородом при комнатной температуре и нормальном атмосферном давлении до насыщения. Фильтруют, растворитель отгоняют, остатск при легком нагревании растворяют в 100 мл этилового эфира уксусной кислотьi и добавляют эфирный раствор хлористого водорода. Фильтруют, промывают этиловым эфиром уксусной кислоть1, кристаллы кипятят 5 — 10 минут в ацетоне. Охлаждают, фильтруют и промывают на фильтре ацетоном. Выход 0,55 г (30,2%), т.пл, "91 — 193 С, Rf 0,63("SIIUfot UV

254", подвижная фаза — бутиловый спирт:уксусная кисло. а;вода, 4:1:1).

Найдено, %: С 62,71; Н 6,98, N 7,95: Cl

10,20.

С19Нжг!2ОзС!.

Вычислено, %: С 62,54; Н 6,85; N 7.68;

Cl 9 72. ИК-спектр (н вазелиновом масле), v,ñì .

1510, 1580, 1610 (С =С аром.), 1650, 1680 (=О); 3190, 3350 (NH2, ОН).

М 3 8 (масс-спектрометрически).

Ра ice неописанный 2-бензилокси-5-(1гидрокси-2-(И-бензил-N-(1-метил-3-фенилпропил) )аминоэтил}бензамид(И) представляет собой маслообразное вещество светлокоричневого цвета, получаемое с выходом не менее 95%. Rf 0,68 ("Silufol Юl-254", подни:кная фаза — бензол;ацетон, 4;1 с парами

BMMMaKa), M+ 508 (масс-спектрометрически), Резул ьтаты сра внительнь.х исследований по определению биологической актинности соединенля формулы !, синтезированного предлагаемым способом, и ",екарствен ного средства "лабеталол" представлены н 1аблице. Сравнительные исследования проводили с препаратом ла беталол" производства "Allen and

Нное!Ьн гуз" (Англия).

О действии на а-адренорецепторы судили по блокирующему эффекту соединений прессорного эффекта селективного агониста а1-адренорецепторон — фенилэфрина ("Sigma" CILIA), /3-адреноблокирующее действие определялось по уменьшению испытуемыми соединениями положлтельного хронотропнсго и депрессорного эффектов агониста,. >-адренopeцепторoн — изадрина ("Signa" США), Как видно из таблицы, по фармакологической акт,BHOGTN соединение, синтезированное заявляемым способом, идентично известному.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет огранлчить использование органических растворителей до Mèíèмума, исключить применение специфичного катализатооа — 20%-èoão палладия на угле, активированного гидроксидом лития, избе>кать повышенного давления, чем достигается поставленная цель, а именно, упрошение процесса. При этом биологические свойства синтезированного предлагаемым способом

Блокиру ощее действие соединения I и лебаталола эффектов изадрина и фенилэфрина

Доза (ED 0), блокирующая эффекты агонистов адренорецепторов, мг/к (Соединение . 3 I,5

1,5

Лебеталол 1

Примечание, Коли ество живот ых в каждой группе равно 5

Составитель Р, Сальман

Техред М,Моргентал

Редактор

Корректор И, Шмако a

Заказ 425I Тирагк 1одписное

ВНИИПИ Государственного,<омитета по изобретсниям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Ра, шская наб., 4/5

Производственно издатель".,êèé комбинат Патент", г, Ужгород. ул Гагарина, 101 гидрохлорида 2-гидрокси-5-j1-гидрокси-2(N (1-метил-3-фе гил и ро пил))а миноэтил}бензамида идентичны свойствам лекарственного препарата "лабеталол".

Формула изобретения

Способ получения гидрохлорида 2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(й-(1-метил-3-фенилпропил))аминоэтил) бензамида из 5-бромаU8ii1Ji-2-бензилоксибензамида c McAo ibso- 10 ванием N-бензил-N-(1-метил-3-фенил) пропиламина и боргидрида натрия, включающий дебензилирование полученного продукта в спиртовой среде пр"i комнатной температуре в присутствии палладиевого 15 катализатора, и перевод в гидрсхлорид, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, 5-бромацетил-2-бензилоксибенз",мид подвергают взаимодействию с боргидридом натрия в среде метилового спирта, полученный при этом

2-бензилокси-5-эпоксибензамид вводят в реакцию с К-бензил-N-(1-метил-3-фенил)пропиламином в среде мет