(22r)-20- 3 изопропилизоксазолин-5-ил) 3 цикло 5 прегнан- 6-он, проявляющий фиторостостимулирующую активность, и способ его получения

Авторы патента:

C07J43 - Нормальные стероиды, содержащие гетероциклическое кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, спиро-конденсированное или не конденсированное с циклопент /а/ гидрофенантреновым скелетом

Использование: в сельском хозяйстве в качестве росторегулятора растений. Сущность изобретения: продукт - (22 R) - 20 - 3 изопропилизооксазолин - 5 - ил) - 3 - цикло 5 прегнан - 6 - он, БФ C₂₇H₄₂0NO₂, выход 75 %, т. пл. 185 - 187^oС. Реагент 1: (20 R) - 20 - формил - 3,5- цикло 6,6 - этилендиокси 5 прегнан; реагент 2: метилентрифенилфосфоран, изобутиронитрилоксид. Условия реакцции: в среде тетрагидрофурана в присутствии бутиллития при комнатной температуре, взамиодействие с изобутиронитрилоксидом ведут в хлороформе в присутствии пиридина. 3 табл.

Предлагается новое химическое соединение, конкретно (22R)-20-(3'-изопропилизоксазолин-5-ил)-35-цикло-5 -прегнан- 6-он формулы I который проявляет фиторостостимулирующую активность и может найти применение в сельском хозяйстве, и способ его получения. Известен природный фитогормон гиббереллин (II) формулы II проявляющий фиторостостимулирующую активность. Однако во многих случаях обработка сельскохозяйственных культур гиббереллином не дает ожидаемых результатов, наряду с положительным обнаруживались и отрицательные проявления действия гиббереллина, а положительный эффект нередко оказывался трудно воспроизводимым. На таких сельскохозяйственных культурах, как зерновые и зернобобовые, хлопчатник, основные овощные культуры, применение гиббереллина пока не дало устойчивых положительных результатов. Известны также природные фиторостостимуляторы брассиностероиды, являющиеся аналогами предлагаемого соединения по структуре, наиболее активный из которых брассинолид формулы III Последний проявляет активность по отношению ко многим сельскохозяйтвенным культурам, в том числе рису, рапсу, томатам, однако его исключительно низкое содержание в природных источниках (пыльца рапса) и трудный, многостадийный синтез делают это соединение недоступным для применения. Цель изобретения новый фиторостостимулятор, обладающий более высокой активностью в отношении проростков фасоли и пшеницы по сравнению с известными препаратами, и способ его получения. Цель достигается (22R)-20-(3'-изопропилизоксазолин-5-ил)-35- цикло-5 -прегнан-6-оном формулы I и способом его получения. Это соединение получают из известного альдегида формулы IV. По реакции Виттига в присутствии бутиллития в среде тетрагидрофурана при комнатной температуре получают стероидный олефин формулы V, который в результате взаимодействия с соответствующим нитрилоксидом дает целевой изоксазолин формулы I ___ Показано, что (22R)-20-(3'-изопропилизоксазолин-5-ил)-3 5- цикло-5 -прегнан-6-он вызывает стимулирующее воздействие на длину второго междоузлия и общую длину растений фасоли и превосходит на 10-12% стимулирующее воздействие, вызываемое фитогормоном гиббереллином. Установлено, что в тесте на проростках пшеницы исследуемое вещество оказывает стимулирующее воздействие на рост корней, превосходящее действие гиббереллина на 19-20% П р и м е р 1. Синтез соединения формулы I. Получение олефина формулы V. К 6,5 г (0.16 моль) метилтрифенилфосфонийиодида в 100 мл тетрагидрофурана прибавляют 25 мл 1,5 н. BrLi и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем прибавляют 1,86 г (0,005 ммоль) альдегида формулы IV в 30 мл ТГФ, перемешивают 2 ч и кипятят 3 ч. Добавляют воду, экстрагируют этилацетатом, сушат Na₂SO₄. Получают 1,75 г (95%) стероидного олефина формулы V 20-винил-3-5-цикло-6,6-этилендиокси-5 -прегнан. ПМР-спектр (СДСl₃, м.д.): 0,33 м и 0,62 м (2Н, С³Н и С⁴Н), 0,75 с(3Н, 18-Ме), 1,01 с (3Н, 19-Ме), 3,7-4,07 м (4Н, -О-СН₂-СН₂-О), 4,81 дд (1Н, С²³Н), 4,90 дд (1Н, С²³Н), 5,67 м (1Н, С²²Н). Получение целевого соединения. Раствор 2,7 г (0,02 моль) хлорсукцинимида в 20 мл хлороформа добавляют к суспензии 2,0 г (0,023 моль) оксима изобутиральдегида в 30 мл хлороформа в присутствии нескольких капель пиридина. Затем к реакционной смеси добавляют раствор 1,5 г (0,0035 моль) стероидного олефина формулы V в 15 мл хлороформа. В течение 6 ч постепенное добавляют 3 мл (0,024 моль) триэтиламина. После завершения реакции реакционную смесь промывают водой, сушат. Растворитель упаривают. Очищают хроматографически. Получают 1,1 г (75%) (22R)-20-(3'-изопропилизоксазолин-5-ил)-3 5-цикло-5 -прегнан-6-она, т. пл. 185-187^оС (гексаэфир). ИК-спектр (см^-1): 1705, 1630. Масс-спектр (m/z): 411 (М)⁺, 396 (М-СН₃)⁺, 368 (М-СО)⁺, 300 (М-изоксазол.кольцо)⁺, 285 ( М-бок.цепь)⁺. ПМР-спектр (СДCl₃, м.д.): 0,76 с (3Н, 18-Ме), 0,88 д (3Н, J 6,6 Гц, 21-Ме), 1,01 с (3Н, 19-Ме), 1,17 д (6Н, 26 и 27-Ме), 2,61 м (2Н, 23Н), 2,65 м (1Н, 25Н), 4,64 м (1Н, 22 Н). П р и м е р 2. Испытание биологической активности. Для определения фиторостостимулирующей активности используют известный тест на проростках фасоли. Сосуды набивают почвой, высаживают 5 семян фасоли в каждый сосуд. Через 3-4 дня после появления всходов отбирают одинаковые растения фасоли. Условия выращивания: освещение 4-6000 лк, световой день 16 ч, температура 20-23^оС. Обработку проводят, когда второе междоузлие (между первой парой листьев и первым тройчатым листом) находится в самом начале роста и превышает 1-2 см. Учет проводят через 2 недели после обработки препаратами. Результаты исследований представлены в табл.1. Следующий тест на проростках пшеницы предназначен для обнаружения ретардантов для однодольных, но одновременно дает возможность выявить стимуляторы роста надземной массы и корней. Семена пшеницы равномерно раскладывают в кюветы на влажную фильтровальную бумагу, покрытую писчей бумагой, накрывают стеклом и выдерживают в термостате 3 сут при 24^оС. Одинаковые проростки пшеницы высаживают в отверстия винипластовых крышек на сосуды с водопроводной водой объемом 500 мл. Через 3-4 сут воду в сосудах заменяют питательным раствором с добавлением препарата. Контроль питательный раствор без препарата. Питательный раствор готовят на водопроводной воде с добавлением следующих солей, т/л: Сa(NO₃)₂ 1,33; KH₂PO₄ 0,33; MgSO₄7H₂O 0,17. В каждой сосуд высаживают 10 проростков: 2 сосуда на вариант. Условия выращивания: освещение 4000-6000 лк, световой день 16 ч, температура 22-24^оС. Измерения проводят через 20 дней от начала опыта. Полученные результаты приведены в табл.2. Острую токсичность соединения определяют по методу Прозоровского В.Б. Для опытов используют самок мышей. Исследуемое вещество вводят экспериментальным животным внутрижелудочно в виде водной эмульсии. Наблюдения за животными проводят в течение 14 сут. Показатель LD₅₀ (по таблице Прозоровского) 980 (630-430) мг/кг при Р0,05. Данные по сравнению ростостимулирующего действия гиббереллина и эпибрассинолида приведены в табл.3.

Формула изобретения

1. (22R)-20- (3

- Изопропилизоксазолин-5-ил) -3

,5- цикло -5

- прегнан-6-он формулы

проявляющий фиторостостимулирующую активность. 2. Способ получения (22R)-20- (3

- изопропилизоксазолин-5-ил)- -3

,5- цикло- -5

- прегнан-6-она, отличающийся тем, что (20R) - 20-формил -3

,5- цикло-6,6-этилендиокси -5

- прегнан обрабатывают метилентрифенилфосфораном в тетрагидрофуране в присутствии бутиллития при комнатной температуре с последующим 1,3-диполярным циклоприсоединением полученного 20-винил -3

,5- цикло-6,6-этилендиокси -5

- прегнана к изобутиронитрилоксиду.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2

Способ получения стероидов, замещенных спирановым циклом // 1715205

Изобретение относится к получению стероидов, замещенных спирановым циклом ф-лыН.

Способ получения производных стероидспирооксатиазолидинов в виде их стереоизомеров или их смесей или их солей // 1079177

Способ получения производных биспиперазиноандростана // 582768

Способ получения 2-(6"-метилурацил-2")стероидов // 514849

Способ получения 16 ,17 - -2 - метилоксазолинов 20- кетостероидов // 509601

Способ получения индол содержащих стероидных кетонов // 427931

17бета-замещенные 3-карбоксистероиды, способ их получения, фармкомпозиция // 2104283

Изобретение относится к ингибиторам стероидной 5альфа-редуктазы, имеющим следующую формулу: где Y - кислород или сера; R - группа: а) -OR4, где R4 - водород или C1-С6 алкильная группа; б) , где каждый из R5 и R6 независимо водород или C1-C6 алкильная группа; в) , где R7 - водород или C1-C6 алкильная группа, W - группа; (I) , где R8 - C1-C6 алкильная группа, C5-C6 циклоалкильная группа, C6-C9 циклоалкилалкильная группа, фенильная группа или беннзильная группа; или (II) , где R9 - C1-C6 алкильная группа или C5-C6 циклоалкильная группа, или (III) , где R5 и R6 определены выше; г) , где каждый из R10 и R11 - независимо водород или C1-C6 алкильная группа или оба вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пентатомное или гексатомное насыщенное гетеромоноциклическое кольцо, по желанию включающее по крайней мере один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и азота; n - целое число от 2 до 4; R1 - водород, C1-C6 алкильная группа, C5-C6 циклоалкильная группа, C6-C9 циклоалкилалкильная группа или арильная группа; каждая из R2 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, C5-C6 циклоалкила, C6-C9 циклоалкилалкила и арила или R2 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пентатомное или гексатомное насыщенное гетеромоноциклическое кольцо, по желанию включающее по крайней мере один дополнительный готероатом, выбранный из кислорода и азота; символ обозначает одинарную или двойную связь, при условии, что, когда это двойная связь, водород в 5-положении отсутствует, и его фармацевтически приемлемые соли

Производные 19-норстероидов, способы их получения, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения // 2111213

Производные андростана, замещенные по 16-положению четвертичной аммониевой группой, фармацевтическая композиция // 2124021

Изобретение относится к новым производным андростана формулы I, где R1 - атом водорода или алкaноил: R2 - алканоил; W1 и W2 - одинаковые или различные или один из символов означает химическую связь, а другой - , или W1 - , а W2 - ; один из R3 и R4 - атом водорода, а другой - OR1 или R3 и R4 вместе означают оксогруппу или C2-5 - алкилендиоксил; Е, R5- алкил или алкенил; при условии, что в производных, содержащих циклическую структуру с двумя атомами азота, только тот заместитель Е означает указанную выше группу, который соединен химической связью с атомом азота, непосредственно не связанным со стероидным скелетом молекулы, в то время как другой заместитель Е означает свободную пару электронов; X- - анион, n и m независимо друг от друга - 2 или 4 при условии, что сумма n и m в одной циклической структуре равна от 4 до 6 независимо от их значения в другом цикле

Фармацевтическая композиция, ингибирующая костную резорбцию или промотирующая остеогенез // 2136275

Производные тетрациклина // 2138507

Изобретение относится к соединениям, выполняющим новые функции ингибиторов костной резобции/промоторов остеогенеза

Антиандрогенные соединения, предшественник антиандрогенного соединения, фармацевтические композиции // 2141966

3,28-ди-о-никотинат бетулина, проявляющий гепатопротекторную и анти-вич активность // 2174982

Изобретение относится к новому биологически активному химическому соединению, конкретно к 3,28-ди-О-никотинату бетулина (1), формулы проявляющему гепатопротекторную и анти-ВИЧ активность

Стероидные производные, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения, способ подавления роста микробов // 2220151

17-дезокси-1,3,5(10)-эстратриен, способы лечения, способ синтеза 7альфа-метилэстрона, соединения, фармацевтическая композиция // 2233288

Соединенные с желчными кислотами производные пропаноламина, лекарственное средство // 2234512

Изобретение относится к замещенным производным пропаноламина с желчными кислотами формулы I и их фармацевтически приемлемым солям и физиологически функциональным производным, где GS - группа желчной кислоты формулы II, R1 – связь с X, ОН, R2 – связь с X, ОН, -О-(C1-С6)алкил, -NH-(С2-С6)-алкил-SO3Н, -NH-(С1-С6)-алкил-СООН, R1 и R2 одновременно не означают связь с Х, Х – l, m, n – 0,1; L – (C1-C6)-алкил, AA1, АА2 независимо аминокислотный остаток, возможно одно- или многократно замещенный аминогруппой