Способ получения производных бензазепина или их фармацевтически приемлемых солей

 

Цель: получение малотоксичных производных бензапенина или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих сосудорасширяющим действием. Сущность изобретения - 6(7)-R2-3-CH2RH ,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-2Н-1-бензазепин- 2-он, где RI - низший алкил, Ci-Ci - алкенил или -алкинил, фенил, пиридил, фуранил, пирролил, Cs-Сб - циклоалкил; R2 - галоген, трифторметил, Ci-C4 - алкоксил. обрабатывают 2-диметиламиноэтилгалогенидом в присутствии гидрида щелочного металла в среде инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

1790575 АЗ (st)5 С 07 0 223/16

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К ПАТЕНТУ н

»и

° ° и

0 (CH>), H С-М-СН, г (21) 4028626/04 (22) 11.12.86 (31) 808183 (32) 12.12,.85 (33) US (46) 23.01.93.Бюл. М 3 (71) Е,P.Ñêâèáá энд Санз, Инк. (US) (72) Ягабанду Дас, Дэвид Мак Флойд и Джон

Крэпчо (US) (56) Вейганд — Хильгетаг. методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, . 1968, с.413.

J (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗАЗЕПИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения производнЫх бензазепина общей формулы

ОсН3

R где R< — низший алкил, С1-Ср-алкенил или

-алкинил, фенил, пиридил, фуранил, пирролил, СБ-Св-циклоалкил;

Rg — галоген, трифторметил, С1-С4-алкоксил (в положении 6 или 7); или из фармацевтически приемлемых солей, обладающих сосудорасширяющим действием. (57) Цель: получение малотоксичных производных бензапенина или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих сосудорасширяющим действием. Сущность изобретения — 6(7)-й2-3-СН281-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-2 Н-1-бензазепин2-он, где Rt — низший алкил. С>-С4 — алкенил или -алкинил, фенил, пиридил, фуранил, пирролил, С5-Св — циклоалкил; В2 — галоген, трифторметил, С>-С4 — алкоксил, обрабатывают 2-диметиламиноэтилгалогенидом в присутствии гидрида щелочного металла в среде инертного растворителя с последую- щим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей, Способ получения основан на известных методах синтеза указанных веществ.

Пример 1, Моногидрохлорид цис-7хлор-(2-(диметиламино)-этил)1,3,4,5-тетра -гид- К ) ро-4- (4-метоксифенил)-3-метил-2Н 1-бензазе- (") пи н-2-0 на, (Я

Диметиловый эфир (2-(5-хлор-2-нитрофенил)-1-(4-метоксифенил)-этил)-малоновой кислоты (l а), В перемешиваемую смесь диметил-пметоксибенаилиденмалоната (40 г, 0,1б .аа» моль) и 60%-ной дисперсии гидрида натрия () (9,6 г, 0,24 моль) в 350 мл безводного диметилформамида (ДМФА) по каплям в течение

2 ч добавляют раствор 5-хлор-2-нитротолуола (30 г, 0,176 моль) в 30 мл ДМФА, перемешивают 6 ч при комнатной температуре, добавляют ледяную уксусную кислоту (15,4 мл. 0,26 моль), растворитель отгоняют в вакууме и остаток растирают с водой. Отфиль1790575 трОваННЬТЕ ЖЕЛТЫЕ ТВЕРДЫЕ ЧаСтИЦЫ РаСтИрают с метанолом и получают 50,3 г белого твердого вещества, т.пл. 128,5 — 130,5 С;

Диметиловый эфир (2-(2-амино-5-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-атил) малоновой кислоты (!б).

В нагреваемую при температуре дефлегм"аци и смесь la (40,5 r, 95,0 ммоль) и гидрированного сульфата железа (184,5 r

0,663 моль) в 1,2 л смеси метанол-вода (1, 10) в теченйе 30 мин добавляют 142,5 мл концейтрйровайной гидфЪокиси аммония, перемешивают при температуре дефлегмации s течение 20 мин и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют этилацетат и цеолит, фильтруют через цеолит, сушат органическую фазу над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Выход 28,22 r после перекристаллизации из изопропанола, т.пл, 114 — 11б С.

7-Хлор-1,3,4,5-тетра гидро-3-(метаксикарбонил-4-(4-метоксифенил) -2Н-1-бенэазепин-2-он (I в)), В раствор !б (23,2 г, 59,2 ммоль) в 200 мл метанола добавляют 25 -ный раствор метилата натрия в метаноле (16,0 мл, 69,97. ммоль) и нагревают 3 ч при температуре дефлегмации в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры обрабатывают 200 мл 1 й. соляной кислоты.

Белый осадок отфильтровывают, промывают водой и метанолом, сушат в вакууме, Выход 19,5 г, т.пл, 189 — 190,5ОС.

7-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-4-(4 метоксифенил) -3-метил-2Н1-бензазепин-2-oí (I r), К свежеприготовленному раствору диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (ТГФ) (25 ммоль, приготовлен путем добавления 9,6 мл 2,6 M раствора н-бутиллия в гексане в 7,5 мл свежеперегнан ного диизопропиламина в 50 мл ТГФ при -78 С) прибавляют !в (3,0 г, 8,35 ммоль),- перемешивают

1,5 ч при -78 С, добавляют 1,5 мл гексаметилфосфортриамида (ГМФТ) и иодметан (5,9 г, 41,7 ммоль), перемешивают 6 ч, наблюдая разогрев от -78 C до 20 С, затем добавляют 50 мл 1 н.соляной кислоты.

Смесь перемешивают 30 мин при 50 С, водный слой экстрагируют 2 х 50 мл этилацетата, органические фазы обьединяют, промывают 2 х 20 мл-насыщенного раствора бикарбоната натрия, 20 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Оста"ток очищают на колонке силикагеля, элюируя смесью 25 этилацетата - гексан.

Получают 1,4 r твердого белого вещества.

Цис-7-хлор-1,3,4,5-тетра гидро-4-(4-метоксифенил)-3-метил-2Н-1- бензаз епин-2он (! д).

Смесь I г (800 мг, 2,16 ммоль) и иодида лития (1,14 r, 8,56 ммоль) в 20 мл пиридина перемешивают при температуре дефлегмации в течение 20 ч. Охлажденную смесь раз5 бавляют 200 мл этилацетата, промывают 4 х х 30 мл 1 н, соляной кислоты, 2 х 30 мл насыщенного раствора сульфата меди и

30 мл воды. Органический слой сушат над сульфатом магния, упаривают, остаток рас10 тирают с эфиром и получают 400 мг твердого белого вещества.

Моногидрохлорид цис-7-хлор-Р-(диметиламино)-атил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)- 3-метил-2Н-1-бензазепин-2-, 15 она, Во взвесь промытого гексаном гидрида натрия (132 мг 50 -ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле, 2,74 ммоль) в

20 мл ДМФА добавляют I д, после выдерж- .

20 тивания при 25 С в течение 2 ч образуется прозрачный раствор, к нему добавляют

6,7 мл 1,7 М раствора 2-диметиламиноэтилхлорида (11,4 ммоль) в толуоле, перемешивают при 80 С, охлаждают до 25 С, 25 обрабатывают 1н, соляной кислотой, подщелачивают 1н. едким натром и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магния, упаривают, к остатку добавляют эфир, обрабатывают насыщенным

30 раствором соляной кислоты в эфире и концентрируют. Остаток растирают с эфиром, фильтруют, твердый осадок промывают эфиром, сушат и получают 780 мг твердого белого вещества, т,пл. 228 — 231 С, Rg 0,48, при ТСХ на силикагеле, элюент — 10 метанола — дихлорметан, Вычислено, :С 60,36; Н 6,82; N 6,40; CI

16,30, С22Н2вС!й202 0,8 Н20.

40 Найдено, ;С 60,39; Н 6,45; N 6,32; С!

16,40.

Пример 2. Моногидрохлорид цис-7хлор-1-(2-(диметиламино)-атил)-3-этил-1,3,4,5тетрагидро-4- (4-метоксифенил)-2Н-1-бен45 зазепин-2-она, 7-Хлор-8-этил-1,3,4,5-тетра гидро-3-(метоксикарбонил)-4-(4-метоксифенил)- 2Н-1бензазепин-?-он (И а).

В свежеприготовленный раствор дии -0 зопропиламида лития в ТГФ (приготовлен путем добавления 19,2 мл 2.6 М раствора н-бутиллития в гексане к 15 мл свежеперегнанного диизопропиламина в 80 мл ТГФ) при -78 С добавляют 7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-4-(4-метокси карбонил) -2Н-1-бензазепин-2-он (3,0 г 8,35 ммоль)„перемешивают 1,5 ч при -78 С, добавляют 3 мл ГМФТ и 13,6 иодэтана (фильтруют через окись алюминия для удаления иода). Смесь перемешивают 30 мин при

1790575

-78 С в атмосфере аргона и затем 6 дней при

-20 С (баня сухой лед-четы реххлористый углерод), После введения 50 мл 1н. соляной кислоты водный слой экстрагируют трижды этилацетатом. Этилацетатные экстракты и

ТГФ-слой объединяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, концентрируют, объединяют с 0,31 r заранее приготовленного сырого продукта и после хроматографии на силикагеле (элюент гексан — этилацетат (3: 1)) получают 0,61 r It a.

7-Хлор-3-атил-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-2Н-1-бензазепин-2- îí (II б).

Иодид лития (0,65 г, 4,84 ммоль) добавляют к раствору II а (0,447 г, 1,21 ммоль) в

15 мл пиридина с 3 каплями воды и нагревают смесь при температуре дефлегмации и перемешивают в течение 33 ч. Смесь охлаждают, добавляют этилацетат, промывают трижды 1н. соляйой кислотой, Органическую фазу сушат-яад сульфатом магния, концентрируют и получают 0,40 г сырого продукта, который объединяют с другой порцией сырого продукта (0,09 r) и очищают на силикагеле, элюирую смесью гексан — этилацетат (1: 1), Выход 0,38 r, Моногидрохлорид цис-7-хлор-1-(2-(диметилами н о)-этил)-1,3,4,5-тетра гидро-4-(4метоксифенил) -2Н-1-бензазепин-2-она, K взвеси предварительно промытого гексаном гидрида натрия (50%-ная суспензия гидрида натрия в минеральном масле, 0,064 г 1,34 ммоль) в 10 мл безводного

ДМФА добавляют II б (870 мг, 1,12 ммоль).

После перемешивания при 25ОС в течение 1 ч добавляют 3,2 мл 1,7н. раствора (5,6 ммоль)

1,7н. N,N-диметил-2-хлорэтиламина в толуоле и нагревают 24 ч при 80 С. После добавления 1н. соляной кислоты подщелачивают

50% -ным раствором едкого натра, зкстрагируют дважды этилацетатом и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя остается 0.,49 г коричневого масла, которое хроматографируют на силикагеле, элюируя последовательно смесью гексан:

;этилацетат (3: 1), (2:1) и (1: 1), затем этилацетатом. Фракции, содержащие цисизомер, растворяют в эфире. добавляют по каплям насыщенный раствор хлористого водорода в эфире, белый твердый осадок отфильтровывают на вакуум-фильтре и получают 200 мг продукта. Аналогично получают транс-изомер (10 мг), смесь цис- и транс-изомеров (50 мг) и непрореагироваший исходный материал (40 мг).

Вычислено. %: С 62,56; Н 6,95; N 6,36;

С! 16,06.

С2зН29С! й202 H CI 0,23 HzO.

Найдено,,4: С 62,56: Н 6,80; N 6,22; CI

16,0.

Пример 3. Моногидрохлорид цис-7хлор-1-f2-(диметиламино)- атил)-1,3,4,5-тетра гидро-4-(4-метоксифенил)-3-(2-пропенил)2Н-1-бензазепин-2-она.

7-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-1-(метоксиметил)-4- (4-метоксифенил)-2Н-1-бе нзазепин-2-îí (III а).

В раствор 7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-35

10 кристаллического вещества

7-Хлор-1,3,4,5-тетра гидро-3-(мето ксика рбонил)-4-(4-метоксифенил) -3-(2-пропенил)-2Н-1-бензазепин-2-oí (III в).

К суспензии III б (715 мг, 1,61 ммоль) в

40 мл метанола добавляют концентрированную серную кислоту (6 мл) при перемешивании, нагревают 8 ч с обратным холодильником при 70 — 80 С, разбавляют дихлорметаном, серную кислоту аккуратно нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют смесь дважды дихлорметаном, сушат экстракты над сульфатом магния и упаривают. После хроматографирования остатка на силикаге50

55 (метоксикарбонил)-4-(4-метоксифенил) -2 Н-1бензазепин-2-она.(270 мл, 0,75 ммоль) в 10 мл

ДМФА, охлаждаемый на ледяной бане, добавляют 50%-ный гидрид натрия (72 мг, 1,6

15 ммоль), перемешивают 15 мин при 0 — 50C, добавляют по каплям метоксиметилбромид (240 мкл, 3 ммоль), перемешивают при 0—

5 С еще 2 ч. Избыток гидрида натрия разлагают водой, полученную Смесь экстрагиру20 ют диэтиловым эфиром. Водный слой экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют.

Сырой остаток хроматографируют на сили25 кагеле в системе 5 — 20% этилацетата-гексан и получают 233 мг III а, 7-Хлор-1,3,4,5-тетра гидро-3-(м ето ксика рбон ил)-2-(метокси метил)-4- (4-мето ксифенил)-3-(2-и ропенил)-2Н-1-безазепин-230 он (!II б).

В суспензию 50%-ного гидрида натрия (48 мг, 1 ммоль) в 5 мл ДМФА при 0 — 5 С по каплям добавляют раствор III а (102 мг, 0,26 ммоль) в 1 мл ДМФА. Поле перемешивания

35 при 0 — 5 С в течение 20 мин по каплям дробавляют бромистый аллил и перемешивают 2 ч, давая нагреться от 0 С до комнатной температуры. Избыток гидрида натрия разлагают водой, экстрагируют смесь эфи40 ром, водный слой экстрагируют дважды эфиром, обьединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой остаток растирают в порошок с гексаном (20 мл) и получают 93 мг белого

1790575

20

45

55 гидрата.хлорида олова (17,48 г, 77,5 ммоль), а затем при перемешивании концентрированную соляную кислоту (19 мл), через 1,5 ч .при перемешивании добавляют цеолит, этилацетат и по частям насыщенный раствор

7 ле в системе 10 — 30 этилацетата — гексан получают 700 мг Ш б, 7-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-(2-пропенил)- 2Н-1-бензаэепин-2он (И1в), 5

Иодид лития (0,90 r, 6,7 ммоль) добавляют к III б (670 мг, 1,68 ммоль) в 5 мл пиридина, вводят 3 капли воды и кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение всей ночи, Смесь растворяют в этилаЦетате, промывают трижды 1н. соляной кислотой, сушат органическую фазу над сульфатом магния и концентрируют. Сырой коричневатый твердый продукт растворяют в этилацетате, фильтруют на вакуум-фильт- 1 ре через подушку силикагеля, промывают силикагель несколько раз этилацетатом, органическую фазу концентрируют, фильтруют на вакуум-фильтре и получают 0,52 r твердого грязно-белого вещества.

Моногидрохлорид цис-7-хлор- 1-(2-(диметил амино)-атил)-1,3,4,5-тетрагидро-4- (4метоксифенил)-3-(2-пропенил)-2Н-1-бензазепин-2-он, К суспензии промытого гексаном гидрида натрия (50 j,-ная суспензия в минеральном масле, 0,09 г, 183 ммоль) в 13 мл ДМФА добавляют при перемешивании Иlв(520 мг, 1,52 ммоль), перемешивают 1 ч при 250С, добавляют 1н. раствор N,N-диметил-2-хло- 3 рэтиламина (5,5 мл, 7,60 ммоль) в толуоле и нагревают до 80 С при перемешивании s течение 3 ч. Добавляют 1н. соляную кислоту, подщелачивают50 Д-ным раствором едкого натра, экстрагируют дважды этилацетатом, 3 сушат над сульфатом магния, концентрируют и сушат в вакууме, Сырой материал хроматографируют на силикагеле в системе

1% метанола-дихлорметан и затем 27, ме- . танола — дихлорметан. Объединенные цис- 4 изомерные фракции концентрируют, выделяют40 r полутвердого вещества, которое испаряют с эфиром, и получают 310 мг пушистого белого вещества. 3Т0 вещество растворяют в эфире, добавляют насыщенный эфирный раствор хлористого водорода, образующийся осадок отфильтровывают на вакуум-фильтре. Выход 200 мг. При хроматографии также получают смесь цис- и транс-изомеров и транс-изомер.

Вычислено,,4: С 64,14; Н 6,73; и 6,23;

С1 1 5,78.

СыНщСЩО НС1.

Найдено, /: С63,92; W6,72;N6,13; Cl

15,47, Пример 4. Моногидрохлорид цис-1(2-(диметиламино)-атил)-1,3,4,5-тетрагидро4-(4-метоксифенил)- 3-метил-7-(трифторметил)-2 Н-1-бе нзазепи н-2-она.

Диметиловый эфир (2-(2-нитро-5-трифторметилфенил)-1-(4-метоксифенил)-этил)малоновой кислоты (lV а).

В 2-л трехгорлой колбе в токе азота перемешивают диметил-и-метоксибензилиденмалонат (67,0 г, 0,293 моль) и 450 мл

ДМФА, добавляют 50 f -ную дисперсию гидрида натрия (18,7 r, 0,39 моль), вводят по каплям раствор 2-нитро-5-(трифторметил)толуола (60,5 г, 0,253 моль) в 50 мл ДМФА в течение 1 ч, поддерживая температуру 28—

32 С (в конце введения температура повышается до 38 С, но ее быстро понижают до

30 С). Смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре, охлаждают, обрабатывают по частям уксусной кислотой (25 мл), выливают в 2,5 л ледяной воды, экстрагируют 3 х 250 мл дихлорметана, сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают и получают 126 г слабо-коричневого полутвердого вещества, Его растворяют в 270 мл метанола, охлаждают, фильтруют и получают 72,8 г светло-желтого продукта, т,пл.

110 — 1120С, Rg 0,74 в системе этилацетат— гексан (1: 1). После перекристаллизации из метанола т.пл. 111 — 113 С. . Диметиловый эфир а -метил-(2-(2-нитро-5-.трифторметилфенил)-1-(4-метоксифенил)-зтил) -малоновой кислоты (1 Чб).

Иа (7,00 г, 15,4 ммоль) растворяют в

35мл сухого ДМФА в токе аргона, при перемешивании добавляют. предварительно промытый гексаном гидрид натрия (50,ная взвесь, 0,89 г, 18,3 ммоль), перемешивают 20 мин, добавляют по каплям иодметан, профильтрованный через окись алюминия (11,6 г, 5,1 мл, 81,5 ммоль, d 2,24 — 2,26). Всю смесь перемешивают в общей сложности

4,5 ч. Раствор обрабатывают Зтилацетатом и 1н. соляной кислотой, органическую фазу промывают 1н, соляной кислоты, насыщенными растворами карбоната калия и хлорида натрия и сушат над сульфатом магния.

Остаток после упаривания хроматографируют на силикагеле в .системе гексан — этилацетатат (9: 1) и затем (8: 2). Из соответствующих фракций после концентрирования получают 6,90 г вязкого масла.

Диметиловый эфир а -метил-(2-(2-амино-5-трифторметилфенил)-1-(4-метоксифенил)-этил)-малоновой кислоты (!Чв)..

1Чб (6,80 г 14,9 ммоль) растворяют в

200 мл метанола в токе аргона при комнатной температуре, добавляют порошок ди179057Ь

1Î карбоната калия. Суспензию фильтруют через подушку цеолита, промывают цеолит трижды этилацетатом, фильтрат концентрируют, остающееся белое твердое вещество растирают в порошок со смесью 10 метанола — вода и сушат. Выход 6,02 r, 1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбонил)4-(метоксифенил)-3-метил-7- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он (!Чг), 25)(>-ный раствор метилата натрия в метаноле (14,2 г, 625 ммоль, d 0,945), Ив (5,96 г, 13,56 ммоль) в метаноле (30 мл) и

35мл сухого ДМФА кипятят с обратным холодильником (95 С) в течение ночи, при перемешивании добавляют 1н. соляную кислоту, полученный белый осадок отделяют на вакуум-фильтре, промывают трижды водой, сушат в вакууме и получают 4,88 г белого твердого вещества, которое по данным ЯМР-спектроскопии содержит примеси, исчезающие после выдерживания в течение ночи, 1,3,4,5-Тетра гидро-4-(метоксифе н ил)-3метил-7-(трифторметил)- 2Н-1-бензазепин2-old (!ЧД), Иодид лития (5,26 r, 39,3 ммоль) добавляют Иг(4,5 г, 9,82 ммол ь) в 40 мл пиридина, вводят 5 капель воды и при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 8,5 ч, Раствор обрабатывают этилацетатом, промывают трижды 1н. соляной кислотой, сушат органическую фазу над сульфатом магния и концентрируют, Получают 3,43 r твердого вещества.

Моногидрохлорид цис-1-(2- (диметиламино)-атил)-1,3,4,5-тетрагидро-4- (4-метоксифенил)-3-метил-7-(трифторметил)-2Н-1бензазепин-2-она, В раствор !Чд (3,37 г,9,65 ммоль) в 75 мл сухого ДМФА при перемешивании добавляют промытый гексаном гидрид натрия (50%ная взвесь, 0,56 г, 11,58 MMollb). Через 20 мин добавляют 1,7н. раствор N,N-диметил2-хлорэтиламина (24,0 мл, 40,8 ммоль) в толуоле; нагревают при 85 С в течение 4 ч, подщелачивают 507,-ным гидридом натрия и экстрагируют трижды этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, концентрируют и темный маслянистый остаток выдерживают в вакууме. После хроматографии на силикагеле в системе 1;ь метанола — дихлорметан, затем 3 метанола — дихлорметан и подкисления насыщенным эфирным раствором хлористого водорода выделяют 1,06 г продукта.

Вычислено, 7, : С 58,10; Н 6,06; N 5,89;

С! 7,47: F 12,0.

C23H27F3N202 Н20 Н О..

Найдено, 7 o: С 58,10; Н 5,90; N 5,75; CI

7,94; F 11,5, Пример 5. Моногидрохлорид цис-1 (2(диметилами но)-атил)-1,3,4,5-тетра гидро-4(4-метоксифенил) -3-(2-пропенил)-7-(трифто р метил)-2 H-1-бен зазеп и н-2-она, Способ 1.

Диметиловый эфир (2-(2-амина-5-трифторметилфен ил)-1-(4-метоксифенил)-этил)малоновой кислоты (Va), К сус пензии Иа (25,0 г, 0,055 мол ь) в 200 мл метанола добавляют холодную суспензию 2,5 г 5 -ного палладия на древесном угле в 50 мл метанола в токе азота и помещаЮт в аппарат Парра. ТЕОрЕтичЕСкОЕ колИчЕСт- во водорода поглощается через - 80 мин, Затем смесь нагревают 1 ч при 50 — 55 С до полного восстановления, удаляют из àïïàрата Парра, выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, нагревают до растворения кристаллического продукта, горячий раствор фильтруют через цеолит в токе азота и промывают горячим метанолом. Бесцветный фильтрат концентрируют в роторном испарителе и получают 22,2 г почти бесцветного твердого вещества. Его растирают в порошок с 50 мл гексана, декантируют и помещают в роторный испаритель, Выход 21,3 г, т.пл. 124 — 127 С, После перекристаллизации из метанола т,пл. 125—

127 С, 1,3,4,5-Тетра гидро-3-(мета кси карбон ил)4-(метокс ифе н ил)-7-(трифторметил)- 2Н-1бензазепин-2-он (Чб), В токе аргона при перемешивании раствор Va (20,0 г, 0,47 моль) в 20 мл метанола обрабатывают 13,3 мл 25 -ного раствора метилата натрия в метаноле и нагревают до температуры дефлегмации. Через 2,75 ч охлаждают в ледяной воде, добавляют 1н. соляную кислоту, перемешивают при охлаждении ледяной водой, фильтруют, промывают водой, сушат на воздух и получают 19,0 г продукта, который суспендируют в 30 мл изопропанола и выдерживают 1 ч. Затем фильтруют, промывают изопропанолом и гексаном. Выход 13,64 г, т.пл. 161 —.168 С.

1,3,4,5-Тетра гидро-3-(метокси кар 6 он ил)1-(метоксиметил)-4- (метоксифенил)-7(трифторметил)-2 Н-1-бензазепин-2-он (Ve).

В суспензию гидрида натрия (360 мг, 7,6 ммоль, 50/,-ная дисперсия в масле, предварительно несколько раз промыта сухим эфиром) в 30 мл сухого ДМФА при 0—

5 С и перемешивании добавляют по каплям раствор Чб (1,0 r, 5 ммоль) в сухом ДМФА, перемешивают еще 20 мин при 0 — 5 С, добавляют по каплям бромметилметиловый эфир (800 мкл, 1,0 ммоль) и перемешивают при этой температуре еще 1 ч. Избыток гид1790575

20

30 трижды этилацетатом. Объединенные opra- 40

50 рида натрия удаляют добавлением воды, разбавляют смесь эфиром и промывают водой, Водный слой экстрагируют трижды эфиром, обьединенные экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют.

Сырой масляный остаток хроматографируют на силикагеле в системе 5 — 25 этилацетата — гексан и получают 1,67 r масла.

1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метокси карбонил)-1(метоксиметил-4-метоксифенил) -3-(2-пропенил)7(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он (\/г).

B суспензию гидрида натрия (384 мг, 8 ммоль, 50 -ная дисперсия в масле) в

35 мл сухого ДМФА при охлаждении ледяной водой и перемешивании добавляют раствор Чв (917 мг, 21 ммоль) в 8 мл ДМФА; перемешивают при 0-5ОС в течение 30 мин, добавляют бромистый аллил (1,5 мл), выдерживают 3 ч при 0 — 5 С, избыток гидрида разлагают водой, разбавляют смесь эфиром и промывают водой. Водный слой экстрагируют трижды эфиром, обьединенные экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой остаток хроматографируют на силикагеле в системе 5 — 20% этилацетата — гексан и получают 905 мг кристаллического вещества, 1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбонил)4-(метоксифенил)-3- (2-пропенил)-7-(трифторметил)-2Н-1-бензэзепин-2-он (Чд) При перемешивании в суспензию Vr (905 мг, 1,9 ммоль) в 40 мл метанола добавляют «онцентрированную серную кислоту (8 мл) и безводный бромид лития (720 мг, 8 ммоль), нагревают при дефлегмации (80—

95 С) в течение 9 ч, выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, кислоту аккуратно нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют нические фазы сушат над сульфатом магния, концентрируют и получают 858 мг твердого вещества.

1,3,4,5-Тетрагидро-4-(метоксифенил)-3(2-пропенил)-7-(трифторметил) -2Н-1-бензазепин-2-он (Ve), Иодид лития (1,07 r, 8,04 ммоль) добавляют к Чд (870 мг, 2,01 ммоль) в 14 мл пиридина, затем вводят 3 капли воды и перемешивают 6,5 ч с обратным холодильником. Добавляют этилацетат, промывают трижды 1н. соляной кислотой, органическую фазу сушат нэд сульфатом магния, концентрируют и получают 0,79 мг твердого вещества, которое используют без очистки.

Моногидрохлорид цис-1-(2-(диметилам ино)-атил)-1,3,4,5-тетра гидро-4-(4-метоксифенил)- 3-(2-пропенил)-7-(трифторметил)2Н-1-бензазепин-2-она.

В шлам промытого гексаном гидрида натрия (50 -ная суспензия в минеральном масле, 0,10 r, 2,11 ммоль) в 13 мл ДМФА добавляют Ve (660 мг, 1,76 ммоль) при перемешивании. Через 1 ч при 25 С добавляют

1,7н. раствор N,N-диметил-2-хлорэтиламина в толуоле и нагревают до 80 С при перемешивании всю ночь, Смесь резко охлаждают 1н. соляной кислотой, подщелачивают 50%-ным едким натром, экстрагируют дважды этилацетатом и сушат над . сульфатом магния. Остаток после упэривания 0,77 г. Твердое вещество хроматографируют на силикагеле в системе 1% метанола— дихлорметан, 2 метанола — дихлорметан и

2% метанола — дихлорметан. Фракции, содержащие цис-изомер, после роторного испарителя растворяют в эфире, фильтруют. фильтрат обрабатывают насыщенным эфирным раствором хлористого водорода, фильтруют на вакуум-фильтре и промывают осадок эфиром. Выход 190 мг. При хроматографии также получают смесь цис-и транс-изомеров и чистый транс-изомер, Вычислено, %: С 61,17; Н 6,34; N 5,72;

Cl 7,22; F 11,61.

С25Н29ГзМ202 НС! 0,44 Н20.

Найдено, %: С 61,17; Н 6,07; N 5,58;

CI 6,98; F 11,32, Способ 2, Диметиловый эфир а -(2-пропенил)-(2н итро-5-т рифто рм етил фе н ил)-1-(4-мето ксифенил)-этил)- малоновой кислоты (Ч>к).

К раствору IVa (46,54 r, 0,102 ммоль) в

290 мл сухого ДМФА в токе аргона прй перемешивании добавляют гидрид натрия (50%-ная диперсия, 5,89 г, 0,123 моль, предварительно промыт гексаном), перемешивают 20 мин, добавляют по каплям бромистый аллил (44 мл, 61,7 г, 0,510 ммоль, d 1,398), Через 400 мин добавляют 1н. соляную кис лоту, экстрагируют дважды этилацетатом, промывают экстракт дважды 1н, соляной кислотой, дважды насыщенным раствором карбоната калия, насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния, Сконцентрированный раствор (вязкое масло) хроматографируют на силикагеле в системе гексан — этилацетат (9: 1) и (8: 2) в двух порциях. После сушки в вакууме в течение ночи получают 54,77 г желтого вязкого маслянистого продукта.

Диметиловый эфир а -(2-пропенил)-(2(2-амино-5-трифторметилфенил)-1-(4-метоксифенил)-атил)- малоновой кислоты (Чз), К раствору Чж (50,49 r, 0,102 моль) в

350 мл метанола в токе аргона при комнатной температуре добавляют порошок дигидрэта хлорида олова (119,67 r, 0,53 моль), при

1790575

14 перемешивании приливают концентрированную соляную кислоту (155 мл), добавляют цеолит, этилацетат и по частям насыщенный раствор карбоната калия. Суспензию фильтруют через подушку цеолита, йромывают ее три раза этилацетатом, испаряют в роторном испарителе и подают на вакуум-фильтр. Собранное белое твердое вещество промывают смесью 10% метанола— вода и сушат. Выход 51,97 г.

1,3,4,5-Тетрэгидро-3 метоксикарбонил)—

4-(метоксифенил)-3-(2-и ропенил)-7- {триф. торметил)-2Н-1-бензазепин-2-он (Чд).

Чз (47,47 г, 0,102 моль) и 25%-ный раствор метилата натрия в метаноле (107 мл, .0,469 моль, d 0,945) растворяют в 200 мл. метанола и 200 мл сухого ДМФА, кипятят с обратным холодильником в течение ночи ("95 С). При перемешиваниидобавляют1н. соляную кислоту, осадок отделяют на вакуум-фильтре, .расгирают его дважды в порошок с водой, суспендируют в четыреххлористом углероде, испаряют в роторном испарителе и сушат в вакууме. Выход 42,99 г, 1, 3,4,5-Тетрагидро-4-(4-метоксифенил)3-(2-и ропенил)-7-(трифторметил)- 2 Н-1-бензазепин-2-он (Ve).

Иодид лития (13,75 г, 102,6 ммоль), добавляют Чд (42,94 г, 99 моль) в 300 мл пиридина, вводят несколько капель воды и кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 сут, Пиридин удаляют в вакууме, почти сухой остаток растворяют B хлороформе, пр6мывают че-. тырежды 1н, соляной кислотой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Органическую фазу концентрируют, сушат в вакууме в течение ночи и получают 35,12 r красноватого сырого продукта, который растирают в порошок с метанолом. Получают 19,87 г твердого вещества.

Моногидрохлорид цис-2-(2-(диметиламино)-атил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)- 3-(2-и ропенил)-7-(трифторметил)2Н-1-бензэзепин-2-она;

В шлам предварительно промытого гидрида натрия (320 мг, 50%-ная дисперсия гидрида натрия в минеральном масле) в 30 мл

ДМФА при 25 С добавляют Че (2,5 г), перемешивают при 250С в течение 1 ч, добавляют 2,15 М раствор 2-диметиламиноэтилхлорида (9,99 моль, 4,65 мл) в толуоле, перемешивают 3 ч при 80 С, охлаждают до 25 С и затем резко охлаждают 1н. соляной кислотой, После подщелачивания 1н. едким нэтром экстрагируют этилацетатом, сушат экстракт над сульфатом магния, концентрируют и остаток хроматографируют на предварительно промытой силикагельной колонке. Целевые фракции объединяют, концентрируют и сушат в вакууме. Остаток растворяют в эфире и добавляют насыщенный эфирный раствор хлористого водорода.

В ыход 2,08 г, Вычислено, %: С 61,66; Н 6,30; N 5,75;

7,17; F 11,46.

Пример 6. Моногидрохлорид цис-1-(2(ди метила мин o)-атил)-1,3,4,5-тетра гидро-4(4-метоксифен ил)-3-и роп ил- 7-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она

1,3,4,5-Тетрэгидро-4-(4-метоксифенил)

-3-пропил-7-(трифторметил)- 2Н-1-бензазепин-2-он (Иа).

К раствору Ve (3,5 г, 9,32 ммоль) в ледя-. ной уксусной (100 мл) и трифторуксусной (50 мл) кислоте добавляют паллэдированный уголь (0,71 г) и помещают смесь в аппарат

Парра на 4 ч. Затем раствор фильтруют че-. рез подушку цеолита и промывают цеолит несколько раз этилацетатом. Концентрированную смесь сушат в вакууме и получают

3,53 г твердого вещества.

Моногидрохлорид цис-1-(2-диметила20

25 ми но)-этил)-1,3,4,5-тетрагидро-4+метоксифенил)- 3-пропил-7-(трифторметил)-2Н-1бензазепин-2-она.

Бикарбонат калия (1,86 г, 18,5 ммоль), 30

VIa (3,59 г, 9,27 ммоль) и иодид калия (каталитическое количество) суспендируют в 55 мл метилэтилкетона. При перемешивании добавляют 2,15 M раствор 2-диметиламино35 этилхлорида (5,5 мл, 11,9 ммоль) в толуоле и кипятят 1 ч с обратным холодильником. Дополнительно вводят 5,5 мл 2-диметиламиноэтилхлорида, кипятят еще 2 ч, добавляют

Ю

10 мл ДМФА, кипятят 4 ч, испаряют в роторном испарителе и удаляют ДМФА, используя высоковакуумный насос. Остаток обрабатывают этилацетатом и водой, органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой свободный амин

45 (4,29 r) хроматографируют в системе 0,1—

2% метанола — дихлорметан и получают 2,28 г продукта. Для перевода в моногидрохлорид добавляют насыщенный эфирный раствор

50 хлористого водорода. Т,пл. 233;5 — 235 С.

Вычислено, %: С 61,91; Н 6,65; N 5,68, Cl 7,31; F 11;75, 55

С25НЗ FaN202 Н CI.

Найдено, %: С 61,79; Н 6,31; N 5,73; С!

7,05 ; F 11,71.

Пример 7. Цис-2-(2-(диметиламино)атил)-1,3,4,5-тетра гидро-4 4-мето ксифенил) CI 7,28; F 11,70, С25Н29ГЗИ203 HCI 0,22 Н20

10 Найдено, %: С61,66; Н 6,15; N5,73; С!

1790575

16 гидрата хлорида олова (36,52 r, 161,8 ммоль) и концентрированную соляную кислоту при перемешивании, Через 1,5 ч при перемешивании прибавляют цеолит, этилацетат и по частям насыщенный раствор карбоната калия. Суспензию фильтруют, твердое вещество промывают трижды этилацетатом, фильтрат концентрируют и остаток промывают смесью 10% метанола — вода. Промывки концентрируют, сушат в вакууме и получают 16 г желтого масла. Твердые тем добавляют по каплям раствор 2-нитро6-(трифторметил)-толуола (43,0 r, 0,21 моль) вещества (соли олбва, цеолит, бикарбонат калия и т.п.) после отделения растирают несколько раэ с ацетоном и фильтруют в в 50 мл ДМФА в течение 30 мин при 28—

30 С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, оставляют на вакууме через подушку цеолита, Фильтрат концентрируют, остаток обрабатывают хлоночь при комнатной температуре, охлаждают и обрабатывают по частям 20 мл уксусной кислоты. йлам выливают на 2 л ледяной воды, экстрагируют 500 мл дихлорметана. роформом и водой. Хлороформный слой сушат над сульфатом магния и упаривают, получая 9,06 г твердого вещества.

1,3,4,5-Тетра гидро-3-(метокси ка рбонил)20

Водный слой экстрагируют 250 мл дихлор4-(метоксифенил)-3-(2-.пропенил) -б-(трифторметил)-2-Н-1-бензазепин-2-он (И !г), метана и 2 х 100 мл дихлорэтана. Обьединенные органические фазы экстрагируют

3 х 500 мл воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают 99,1 г гранулированного твердого вещества, котоИ!в (9,03 г, 19,4 ммоль) и 25%-Hûé раствор метилата натрия в метаноле (20,5 мл, 89,5 ммоль, d 0,945) кипятят с 100 мл метанола и 100 мл сухого ДМФА с обратным холодильником (95 С) в течение 4 ч. При перемешивании добавляют 1н. соляную кислоту, отфильтровывают осадок в вакууме, промывают трижды водой, сушат в вакууме и получают 10 г твердого вещества, 1,3,4,5-Тетра гидро-4-(мета кси фен ил)-3(2-пропенил)-б-(трифторметил)-2Н- 1-бенза30

35 зепин-2-он (И!д).

Иодид лития (11 98 r, 89,44 ммоль) вводят в Vllr (9,69 г, 22;36 *ммоль) в 400 мл пиридина с несколькими каплями воды.

Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 11 ч. Пири50%-ная дисперсия) и перемешивают 20 мин до введения по каплям бромистого ал- 40 дин отгоняют в вакууме, остаток растворяют лила (19,33 г, 159,8 мол „13,8 мл, d 1,398).

Смесь резко охлаждают 1н, соляной кислотой через 5 мин после начала реакции и экстрагируют дважды этилацетатом, Экстракт промывают дважды насыщенным раствором карбоната калия, насыщенным

И!б (15,42 r, 31,12 ммоль) растворяют в

110 мл метанола в токе аргона при комнатной температуре, добавляют порошок ди3-(2-и ропе нил)-6-(трифторметил)-2 Н-1-бензазепин-2-он.

Диметиловый эфир (2-(2-нитро-6-трифторметил фенил)-1-(4-метоксифенил)-атил)малоновой кислоты (Ч! !а), В сухой 2-л трехгорлый сосуд вводят и-метоксибензилиден-малонат (52,7 r, 0,21 ммоль) и 350 мл ДМФА, перемешивают в токе азота, обрабатывают гидридом натрия (11,0 г, 0,27 моль, 50%-ная дисперсия), за- рое вываривают с 150 мл горячего метанола, Суспензии дают охладиться до комнатной

" температуры, оставля.оть на ночь, фильтру ют, отмывают хлор холодным метанолом, сушат и получают 78,3 r твердого вещества, т.пл. 117 — 119 С.

Диметиловый эфир а -(2-пропенил)-(2(2-н итро-6-три фторметилфенил)-1-(4-метоксифенил)-атил) -малоновой кислоты (И!б).

И!а {14,55 г, 31,96 ммоль) растворяют в

90 мл сухого ДМФА в токе аргона, при перемешивании добавляют предварительно промытый гидрид натрия (1,85 г,38,5 ммоль, раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Упаривают в вакууме и получают 23,0 г остатка, который хроматографируют на силикагеле в системе гексан— этилацетат {9: 1), и соответствующие фракции объединяют, концентрируют и получают 15,45 r масла.

Диметиловый эфир а -(2-пропенил)-(2(а мино-6-т ри фторметил ф ен ил)-1-(4-мета ксифенил)-атил)- малоновой кислоты (Ч! !в), в метаноле, промывают трижды 1н. соляной кислотой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Остаток после упаривания был черным, что указывает на некоторое разложение. 9,67 г черного остатка хроматографируют на силикагеле в системе гексан-этилацета- (3: 1), затем (1: 1). Соответствующие:фракции объединяют, концентрируют и получают 5,87 г твердого вещества., цис-1-(2-{Ди метил ам и но)-этил)-1,3,4,5тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3- (2-пропенил)-6-(трифторметил)-2 Н-1-бензаэепин-2он (Vile).

В суспензию Ч!!д (3,40 r, 9,05 ммоль), бикарбоната калия (1,81 г, 18,1 ммоль) и иодида калия (каталитическое количество) в

55 мл метилэтилкетона добавляют 2,15 M раствор 2-диметиламинс этилхлорида (5,1 мл, 17

1790575

10,9 ммоль) в толуоле при перемешивании, кипятят 30 мин с обратным холодильником, прибавляют 5,1 мл амина, а через 1,5 ч кипячения добавляют еще 1,81 г бикарбоната калия. Через 6 ч кипячения смесь упаривают в роторном испарителе, растворяют остаток в ацетилате и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют и получают 4,07 г вязкого маслянистого свободного амина. Это вещество хроматографируют на силикагеле в системе 0,5 — 3% метанола — дихлорметан, объединяют содержащие цис-изомер фракции, концентрируют, растворяют остаток в эфире, промывают 1н. бикарбонатом натрия, сушат над сульфатом магния и подкисляют насыщенным эфирным раствором хлористого водорода. Смесь концентрируют, белое твердое вещество растирают с эфиром, фильтруют в вакууме и получают 1,39 г продукта, т.пл. 226 — 228 С, Вычислено, %: С 61,63; Н 6,30; N 5,75;

F 11,70; CI 7,28, СжНзоС! ГзйгОг МгОз 0,23Hz0.

Найдено, %: С 61,63; Н 6,26; N 5,62;

F 11,60; CI 7,53, Пример 8, Моногидрохлорид цис-1(2-(диметиламино)-этил}-1,3,4,5,-тетрагидро4- (4-метоксифенил)- 4-пропил-б-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она.

1,3,4,5-Тетра гидро-4-(4-метоксифен ил)-3пропил-6-(трифторметил)-2Н- 1-бензазепин-2-он (Villa).

В де азированный раствор Vile (4,25 г, 11,3 ммоль) в 65 мл этилацетата вводят палладированный уголь (0,86 г) и помещают в аппарат Парра на 4 ч, затем фильтруют через подушку цеолита, концентрируют и получают 4,3 r кристаллического твердого вещества.

Моногидрохлорид цис-1-(2-(диметилами но)-атил)-1.3,4,5-тетра гидро-4-(4-м ето ксифенил)- 3-(пропил)-6-(трифторметил)-2Н-1бензазепин-2-она, К суспендированным в 70 мл метилэтилкетона Villa(4,23 г, 11,21 ммоль), бикарбонату калия (4,39 r, 344,8 ммоль) и иодиду калия (каталитическое количество) добавляют 2,15 М раствор 2-диметиламиноэтилхлорида (12,6 мл, 27,0 MMQRb) в толуоле при перемешивании, кипятят с обратным холодильником в течение 10,5 ч, концентрируют, растворяют остаток в этилацетате и промывают водой, Органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают.

Остаток хроматографируют на силикагеле в системе 0.5% метанола — дихлорметан, затем 2,0% метанола — дихлорметан, соответствующие фракции концентрируют, остаток растворяют в эфире и добавляют насыщен20

55 ный эфирный раствор хлористого водорода.

После концентрирования несколько раз испаряют вместе с эфиром. Твердое вещество обрабатывают эфиром и 1н, бикарбонатом натрия. Эфирный слой сушат над сульфатом магния и упаривают, остаток оставляют на ночь, растирают в порошок с эфиром и центрифугируют, получая твердое вещество, т.пл, 180,5 — 182,5 С.

Вычислено, %: С 60,94; Н 7,1; N5,69; Cl

7,20; F 11,57.

СлНз Рзйг02 НО 0,4Н20.

Найдено, %: С 60,94; Н 6,58; N 5.65;

CI 7,88; F 11;32.

Пример 9. Моногидрохлорид (d-цис)1-(2-(ди метила ми но)-атил)-1,3,4,5-тет р а гидро-4-(4-метоксифенил)-3- (2-пропенил)-6(трифторметил)-2 Н-1-бензазепин-2-она.

Диметиловый эфир (2-(2-амино-6-трифторметилфенил)-1-(4-метоксифенил)-атил)малоновой кислоты (IXa), Суспензию Vila (40,4 г, 0,088 ммоль) в метаноле обрабатывают холодной суспензией 5%-ного палладия на угле в метаноле в токе азота и помещают в аппарат Парра, нагревают 1 ч при 50 — 55 С, прекращают гидрирование и оставляют при комнатной температуре на ночь. Затем нагревают, горячий раствор фильтруют через цеолит в токе азо а и промывают. горячим метанолом. Бесцветный фильтрат концентрируют в роторном испарителе и получают 36,9 г продукта, т.пл, 111 — 113 С, После перекристаллизации из метанола т,пл. 112 — 114 С, 1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбонил)4-(метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н- 1- бензазепин-2-он (Хб).

В трехгорлую сухую 2-л колбу вводят!Ха (34,5 г, 0,81 моль) и 350 мл метанола, нагревают до 45 С, охлаждают до 30 С и обрабатывают 23 мл 25%-ного раствора метилата натрия в метаноле. Смесь кипятят с обратным холодильником 1ч, охлаждают до 15 С и добавляют раствор 30 мл 6н. соляной кислоты в 350 мл воды. После перемешивания в ледяной ванне в течение 2 ч светло-серое твердое вещество отделяют и сушат. Выход

30,8 г, т.пл. 215 — 218 С. После перекристаллизации из метанола т пл, 218 — 220 С, 3-Карбокси-1,3,4,5-тетрагидро-4-(метоксифенил)-6-(трифторметил)-2 Н-1- бензазепин-2-он (IXa).

В перемешиваемый теплый раствор едкого кали (58,0 r, 0,88 ммоль, 85%) в 500 мл метанола добавляют по частям !Хб (81,7 г, 0,21 моль). Большая часть твердого вещества растворяется. Смесь разбавляют 100 мл диоксана и кипятят 6 ч с обратным холодильником, выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, 50% растворителя

1790575

20 удаляют в роторном испарителе и остаток разбавляют 4 л холодной воды, Остаток отфильтровывают и сушат (10 г, т.пл. 128 С), Фильтрат охлаждают, обрабатывают по частям 270 мл уксуснои кислоты, бесцветное зернистоетвердое вещество отделяют, промывают холодной водой и сушат в зксикаторе, Выход 69,0 r, т,пл, 179 — 1810С.

{+ a -Метилбенэиламиновая соль (dтра нс)-3-(ка р ба к си)-1,3,4,5-тетра гидро-4(метоксифенил)-6-(трифторметил)- 2Н-1бензазепин-2-она, 1Хв (68,0 г, 0,176 ммоль} растворяют в 1 л этанола при нагревании (52 С), обрабатыва от раствором (+ a. -метилбензиламина (21,4 r, 0,176 моль) в 100 мл этанола, вносят затравку и выдерживают 24 ч при комнатной температуре. Кристаллы оседают на стенках колбы, Ыаточну!о жидкость цекантируют, твердое вещество суспендируют в 70 мл этанола, отделяют, промыва от свежим этанолом и получают 34,6 r бесцветного твердого вещества, т,пл, 156 С (разл,}, (а)г> = 10,30 (с = 1%, метанол).

{d-тра и c)-3-(Ка рб о к си}-1,3,4,5-тетра гидро-4-(метоксифенил}-6-(трифторметил) -2Н1-бензаэепин-2-он (1Хд), IХг (34,0 г, 67,9 моль) перемешивают с

780 мл дихлорметана и 390 мл воды и обрабатывазот 1 н, соляной кислотой (78

Выход сырого продукта 27,1 г. (d-тра и с)-1,3,4,5-Тет ра гидро-3-(мето ксикарбонил)-4-(метоксифенил) -б-(трифторметил)-2Н- l-бензазепин-2-он (IX е)

К раствору !Хд (25,75 г, 67,87 ммоль) в

200 мл ацетона добавляют при перемешивании 1,8-диаэабицикло(5.4,0)-ундец-7-ен (10,54 г, 10,4 мл, 69,22 ммоль, d 1,018) при комнатной температуре (примерно через 1 мин образуется белый осадок), Добавляют метилиодид (43 мл, 96,3 г, 7 ммоль, d 2,24—

2,26) и нагревают при 450С (примерно через

1 мин раствор становится гомогенным и желтым). Перед концентрированием смесь перемешивают 15 мин, обрабатыва от хлороформом и насыщенным раствором бисульфата калия. Водную фазу зкстрагиру от четырежды хлороформом, обьединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, концентрируют и получают 51,74 r желтого вязкого масла. Совместным испарением остатка с эфиром получают слабо5

55 желтое твердое вещество, которое наносят на силикагель 60 — 200 меш и затем разделяют на силикагельной колонке (высота 10 см), используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат (1: 1). Фильтрат сушат над сульфатом магния, концентрируют, испаряют дважды с эфиром, сушат в вакууме и получают 24,78 г продукта. (d-транс)-1,3,4,5-Тет ра гидро-3-(м ето ксикарбонил)-1-(метоксиметил) -4-(метоксифенил)-6-{трифторметил)-2Н-1-бензазепин2-он (1Хж}.

Как в примере 5 (способ 1), исходя иэ IXe (10,87 г, 27,63 ммоль), свежеперегнанного метоксиметилбромида (2,5 мл, 36,6 г, 30,39 моль, d 1,531), предварительно промытого эфиром гидрида натрия (0,786 г, 35,92 ммоль) и 1!О мл Д!ЛФА, получают сырое вещество, которое хроматографируют, используя смесь 10 — 20% этилацетата-гексан, Выход 4,23 r. Кроме того, получают 4,44 г смеси изомеров и 1,98 г исходного вещества. . (d)-1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбонил)-1-(метоксиметил)-4-{метоксифенил) -3(2-и ро пен ил)-б-(тр ифто рметил)-2 Н-1-бен зазепин-2-он (!Хз), Аналогично примеру 5 (способ 1), используя 1Хж (10,39 г, 23,7 ммоль), бромистый аллил (4,1 мл, 5,75 г, 47,5 ммоль, d 1,398), гидрид натрия {2,28 г, 47,5 ммоль, 50%-ная дисперсия) и 110 мл сухого ДМФА, получают 17,84 г желтого масла, которое эатвердевает при совместном испарении с эфиром, (d)-1,3,4,5-Тетрагидро-З-(мета ксикарбонил)-4-(мето кси фен ил)-3-(2-и ро и ен ил)- б(трифторметил)21-1-1-бензазепин2-он (1Хи).

В соответствии с примером 5 (способ 1), используя IХз (11,27 г, 23,62 ммоль}, метанол (240 мл), серную кислоту (40 мл), сухой бромид лития (8,65 r, 99,6 ммоль), получают желтый маслянистый остаток, который растворяют в этилацетате и фильтруют в вакууме через подушку силлкагеля, Из сконцентрированного желтого фильтрата выделяют светложелтое полутвердое вещество. (d-цис)-1,3,4,5-Тетрагидро-4-(л етоксифен ил)-3-(2- и р о и ен ил)-б.(тр ифтoр метил)-2 Н—

1-бензазепин-2-он (!Хк), Как в примере 5 (способ 1), используя

IХи (10,20 г; 23,53 ммоль), иодид лития {12,60 r, 94,12 ммоль), пиридин (210 мл) и воду {4 мл), получают 8,95 г сырого соединения.

Моногидрохлорид цис-1-(2-(диметилам и но)-атил)-1,3,4,5-тетра гидро-4-(4-м етоксифенил)-3-пропил- б-(трифторметил)-2Н-1бензазепин-2.-она, Аналогично примеру 5 (способ 1), используя 1Хк (8,79 r, 23,42 ммоль), иодид калия (каталитлческое количество), 21

1790575

22 бикарбонат калия (9,47 r, 93,68 ммоль), метилзтилкетон (105 мл) и 2,15 M раствор N,Nдиметил-2-хлорэтиламина B толуоле (27,2 мл, 58,55 ммоль), получают сырое соединение.

Его перекристаллизовывают из гексана, растирают в порошок с гексаном, полученное чистое цис-соединение растворяют в эфире и обрабатывают соляной кислотой. Моногидрохлорид перекристаллизовыва от из этилацетата и получают 3,55 r продуктат. пл, 225—

227 С, (разл.), (a)n =+96,7, Вычислено, ; С 58,28; Н 6,57; N 5,43;

С! 6,88; F 11,06.

С25Н29ГЗИ202 HCI 1,8H20, Найдено, : С 58,25; Н 6,15; N 5,39;

CI 6,70; F 11,00, Пример 10. Моногидрохлорид (с1 -цис)1-(2-(ди метил а мин о)-атил)-1,3,4,5 — тетрагидро-4-(4-мета ксифен ил)-3-этил-6-(трифторметил)-2 Н-1-бензазепин-2-она. (d)-1,3,4,5-Тетра гидро-3-(мета к си к а р бонил)-1-(метоксиметил)-4-(метоксифенил) -3этил-6-(трифторметил)-2 Н-1-бензазепи н-2он (Ха), В суспензию гидрида натрия (25 ммаль, 1,2 г, 50/-ная дисперсия) в 50 мл ДМФА, предварительно промытую эфиром, при 0—

5 С добавляют при перемешивании небольшими частями сырой твердый! Хж, перемешивают 20 мин при 0 — 5 С, добавляют по каплям иодэтан (ф- моль, 2мл), дают нагреться да комнатной температуры в течение 2 ч, избыток гидрида натрия удаляют добавлением воды, разбавляют эфиром и промывают водой. Водные слои экстрагируют эфиром, сушат экстракт над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме, Сырой желтый остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя смесью

5 — 20 / этилчцетата-гексан, и получают

5,01 r масла. (d)-1,3,4,5-Тетра гидро-3-(мета кс и к а р бонил)-4-(метоксифенил)- 3-атил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он (Хб).

В раствор Ха (4,85 г, 10,7 ммоль) в

100 мл метанола, охлажденный ледяной водой, по каплям добавляют концентрированную серную кислоту (20 мл), затем бромид лития (2,7 r), кипятят с обратным холодильником (80 С) в течение 2,5 ч, охла>кдают ледяной водой и разбавляют водой, получая белый осадок. Кислоту аккуратно нейтрализуют добавлением твердого бикарбоната натрия, смесь зкстрагируют четырежды этилацетатом, промывают экстракт, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме.

Сырой остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя смесью 20 — 50/ этилацетата-гексан. Получают 4,38 г белого и родукта, т. пл. 77—

Пример 11, Моногидрахлорид (d-цис)1-(2-(ди метил а ми но)-этил)-1,3,4,5 — тет ра гидро-4-(4-метоксифенил)- 3-метил-6-(трифтор55 - метил)-2Н-1-бензазепин-2-она (d)-1,3,4,5-Тетра гидро-3-(мета ксика рбонил)-1-(метоксиметил)-4-(метоксифенил) - 3метил-6-(трифторметил)-2 Н-1-бензазепин2-он (X I a).

50 кристаллического

81 С. (d-цис)-1,3,4,5-Тетра гидро-4-(метоксифенил)-3-атил-6-(трифторметил)-2Н-1 -бензазепин-2-он (Xe), Иодид лития (3,96 г, 29,6 ммоль) добавляютт в Хб (3,12 г, 7,4 ммол ь) в 40 мл пиридина и 8 мл воды, кипятят с обратным холодильником при 134 С в течение 4,5 ч, добавляют иодид лития (1,0 г) и 10 мл

ДМФА. Смесь охлаждают, обрабатывают эфиром и 1н, соляной кислотой. Водный слой экстрагируют несколько раз эфиром, Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют.

Сырой темный маслянистый остаток хроматографируют на силикагеле в системе 1—

10 пиридина-гексан и получают 2,65 r сырого продукта (смесь цис- и транс-изомеров, 80: 20), Моногидрохлорид (- цис)-1-(2-(диметил ам и но)-атил)-1,3,4,5-тетра гидро-4-(4-метоксифенил)- 3-зтил-6-(трифторметил)-2Н-1бензазепин-2-она.

Предварительной промытый гексаном гидрид натрия (0,26 г, 10,7 ммоль) и Хв (26,0 r, 7,15 ммоль) смешивают в 50 мл

ДМФА за 35 мин, добавляют 2,15 M раствор

N,N-диметил-2-хлорэтиламина (13,3 мл, 28,6 ммоль) в толуоле и нагревают 1,5 ч при 80 С и перемешивании. Добавляют 1н. соляную кислоту, подщелачивают 50 /-ным раствором едкого натра и обрабатывают этилацетатом и водой, Водный слой экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют. Свободный амин перекристаллизовывают трижды из горячего гексана, растворяют в этилацетате и промывают 1н. бикарбонатом натрия. Зтилацетатную фазу сушат над сульфатом магния, обрабатывают насыщенным эфирным растворам хлористого водорода, упаривают в вакууме всю ночь. и получают 0,52 r твердого белого продукта, т.пл. 162 — 164ОС, (а)о =+112О, Вычислено. : С 59,07; Н 6,59; N 5,47;

F 11,67; CI 7,26.

С24Н29РзК202 . H CI 0,95Н20.

Найдено, : С 59,07; Н 6,71; N 5,76;

F 11,89; CI 7,51.

1790575

В суспензи о гидрида натрия (1,2 г, 25 ммоль) в 50 мл безводного ДМФА, охлажденную ледяной водой, постепенно добавляют при перемешивании 1Хж (5,2 г, 12 ммоль), перемешивают 20 мин при 0 — 5ОС, 5 добавляют быстро иодметан (1,6 мл, 25 ммоль), дают нагреться в течение 3 ч до комнатной температуры, затем избыток гидрида натрия разлагают водой. Смесь разбавляют эфиром, промывают водой, водный 10 слой экстрагируют эфиром, эфирные экстракты сушат над безводным сульфатам магния и концентрируют в вакууме, Сырое желтое масло хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью 5 — 15

207; этилацетата-гексан и получают 4,68 г продукта. (d)-1, 3,4,5-Тетра гидро-3-(мета кс и к а рбонил)-4-(метоксифенил)- 3-метил-6-{трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он (Х»б). 20

B раствор Xla (4,37 г, 9,7 ммол ь) в 100 мл метанола, охлажденный ледяной водой, добавляют безводный бромид лития (2,7 г), затем по каплям 20 мл концентрированной серной кислоты, Кипятят смесь с обратным 25 холодильником (80 — 85 С) в течение 4 ч, охлаждают и разбавляют ледяной водой.

Кислоту нейтрализуют аккуратным добавлением твердого биркарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, объединенные 30 экстракты промывают один раз рассолом и сушат над безводным сульфатом магния.

После упаривания в вакууме получают желтый маслянистый остаток, который хроматографируют йа колонке с силикагелем, 35 элюируя смесью 5 — 257; этилацетата-гексэн. Получают 1,6 r белого кристаллического продукта, т.пл. 71 — 76 С, (d-цис)-1,3,4,5-Тетра гидра-4-(м етоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бен- 40 зазепин-2-ан (Хl в).

В раствор Х»б {1,5 r, 4 ммоль) в 12 мл

ДМФА добавляют при перемешивании безводйый бромид лития {2 r) и и-аминатиофенол (920 мг, 8 ммаль). Смесь нагревают на 45 масляной бане до 135 С в токе аргона в течение 5 ч, охлаждают и разбавляют ледяной водой, Реакционную смесь экстрагируют трижды эфиром, объединенные экстракты промыва от водой, дважды 1н. со- 50 ляной кислотой и насыщенным раствором

x1lоридэ натрия. Эфирный слой сушат над безводным сульфатом. магния, концентрируют в ваккуме и получают 1,3 r светложелтого вязкого масла. По данным 55

ЯМР-спектроскопии продукт содержит циси транс-изомеры в соотношении 20: 1.

Моногидрохлорид (б-цис)- 1-P-(диметил а м и н о)-эти л)-1,3,4,5-тетра гидро-4-(4-метоксифенил)- 3-метил-6-(трифторметил)-2 Н-1бензазепин-2-она, В шлам промытого эфиром гидрида натрия {0,13 r, 5,58 ммоль) в 14 мл сухого

ДМФА добавляют Х»В (1,27 г, 3,64 ммоль), перемешивают при комнатной температуре

35 мин, добавляют 2, 15 М раствор N,N-диметил-2-хларэтиламина (5,2 мл, 11,2 ммоль) в толуоле и нагревают при 80 С в течение 6 ч.

Приливают 1н. соляную кислоту, подщелачивают 507;-ным раствором едкого натра, экстрагируют трижды этилацетатом и сушат над сульфатом магния. Сконцентрированный остаток выпаривают трижды с гексаном и помещают в вакуумную камеру на ночь.

Сырой материал очищают преперэтивной хроматографией на пластинах из силикагеля в системе 5 Д метанола-дихларметан трижды, растворяют в этилацетате, промывают 1н, бикарбонатом натрия и сушат над сульфатом магния, Раствор обрабатывают эфирным раствором соляной кислоты, концентрируют, выпаривают четырежды с эфиром, сушат в вакууме и получают 870 мг твердого белого вещества, т,пл, 146 — 148 С (а)р = + 100,4 (метанол).

Вычислена, ь; С 56,23; H 6,53; N 5,70;

О 11,60; F 7,22.

С25»»27FÇN202 Н С» 1,31 Н20

Найдена, ь: С 56,44; Н 6,69; N 5,83;

Сl 11,62; F 7,04.

Аналогично получают цис-7-хлор-1- (2(диметиламино)-этил)-1,3,4,5-тетрагидро-4(4-метоксифенил) -3-R-2Н-I-бензазепин-2оны, где R — изопропил, бутил, изобутил, циклагексилметил, циклопентилметил, метилфенил, пирролил, 2-бутенил, 2-пропинил, (З-фуранил)-метил, (2-пиридил)-метил, (2-пирролил) - метил, метил, и цис-7 (6)(трифторметил)-1-{2-диметилами но)-этил)1, 3,4,5- тетрагидро-4 -(4-метоксифенил)-3-R2Н-1-бензазепин-2-аны, где R — изопропил, атил, фенилметил, 2-бутенил, (2-фуранил)метил, 2-прапинил, Полученные соединения или их фармацевтически приемлемые соли обладают сосударасширяющим действием и особенно эффективны при лечении гипертонии.

Концентрация испытуемых соединений—

SQ 32002 (R< — водород, R2 — 6-трифторметил), SQ 31828 {R>-С2-алкенил, R2-6-трифторметил) и дилтиазема (в виде гидрохлорида), вызывающая 50 -ную релаксацию тканей (сегмент аорты кролика), составляет 14,77 и

1,05 нМ соответственно, т.е, предлагаемые соединения значительно превышают по активности известный антагонист кальция.

Крысам (группы по 5 шт,), у которых вызвана гипертония, орально через нос вводят

1790575

25 испытуемые соединения и в течение 24 ч после этого 4 раза через каждый 6 ч наблюдают эа снижением кровяного давления.

Для дилтиазила, SQ 32002 и SQ 32828, оно составляет 6, 14, 14, 14; 24, 23, 21, 30 и 28, 5

32, 30, 29 соответственно.

Формула изобретения или их фармацевтически приемлемых солей, Способ получения производных бенэа- отличающийся тем, что соединение зепина общей формулы . 15 общей формулы

20 где Ri и R2 имеют указанные значения, 25 подвергают взаимодействию с 2-диметиламиноэтилгалогенидом в присутствии гидрида щелочного металла в среде инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в

30 виде фармацевтически приемлемых солей.

Редактор Г.Бельская Техред М.Моргентал Корректор П.Гереши

Заказ 365 Тираж Подписное

ВНИИХИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

СНг 3 N СК

3 где R1 — низший алкил, С -С4-алкенил,:илиалкинил, фенил, пиридил, фуранил, пирролил, С -Cg-циклоалкил;

 — галоген, трифторметил, С -С4-алкоксил (в положении 6 или 7), Острую токсичность определяют при внутривенном введении мышам. LDw SQ

32002 и SQ 31828 составляет 4 мг/кг, Таким образом, предлагаемые соединия малотоксичны и являются активными антигипертоническими средствами.