Способ получения 2,4-диамино-6-пиперидинил-пиримидин-3-n- окиси



 

Сущность изобретения: продукт 2,4-диамино-б-пиперидинилпиримидин-З-М-окись. Реагент 1: гидроксиламин или его гидрохлорид . Реагент 2: цианамид. Реагент 3: эфир цианоуксусной кислоты. Реагент 4: хлорокись фосфора. Реагент 5: пиперидин. Условия процесса; в низшем спирте в присутствии алкоголята щелочного металла. 2з.п.ф-лы. ел с

союз советских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 (21) 4742749/04 (22) 03.01.90 (46) 15.02,93, Бюл. N- 6 . (31) 20/89 (32) 04.01.89 (33) СН (71) Лонца АГ (СН) (72) Лестер Миллс (GB), Ханс Петер Меттлер, Феликс Превидоли и Франсуа Мулан (СН) (56) Mc,Call, J,M. et al. "New approach to

triaminopyrirnldine N-oxides" J.0rg. Chem.

40, р,3304 (1 975), Европейский патент М 254158, кл.

С 07 0 239/48, 1988. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4-ДИАМИНО6- ПИПЕРИДИНИЛПИРИМИДИН-3-N-ОКИСИ

Изобретение относится к улучшенному способу получения 2,4-диамино -6-пиперидинилпиримидин-3-N-окиси — лекарственного средства "миноксидил".

Известен способ получения 2,4-диамино-6-пиперидинилпиримидина -З-Nокиси, в котором цианацетилпиперидин метилируют, О-метильное производное обрабатывают цианамидом и полученный амидин циклизуют с последующим окислением.

Недостатком способа является его сложность, связанная с использованием труднодоступных исходных.

Наиболее близким к способу настоящего изобретения является способ, в котором .2,6-диамино-б-хлорпиримидин окисляют, например, хлорнадбензойной кислотой, „„59„„1795970 АЗ (st)s С 07 D 401/04LL{CСХ7 0 — 401/04, 239;70, 211;26 ilLJ . ) " 4

ТБФ (57) Сущность изобретения; продукт 2,4-диамино-6-пиперидинилпиримидин-3-N-окись.

Реагент 1: гидроксиламин или его гидрохлорид. Реагент 2: цианамид. Реагент 3: эфир цианоуксусной кислоты. Реагент 4; хлорокись фосфора, Реагент 5; пиперидин. Условия процесса; в низшем спирте в присутствии алкоголята щелочного металла.

2 з.п.ф-лы. полученную N-окись обрабатывают пйперидином.

Недостатком способа является его Q сложность, связанная с многостадийностью (Я синтеза исходного хлорпроизводного. )

Цель изобретения — упрощение спосо-:, ба, О

Поставленная цель достигается способом получения 2,4-диамино-6- пиперидинилпиримидин-З-N-окиси, заключающимся в том, что гидроксиламин или его гидрохлорид подвергают взаимодействию с цианамидом в низшем алканоле в присутствии алкоголята щелочного металла, а к образовавшемуся in situ гидроксигуанидину вносят сложный эфир циануксусной кислоты для получения 2,4-диамино-6- гидроксипиримидин-З-N-окиси, которую обрабатывают хлорокисью фосфора в присутствии амина, 1795970

3 как катализатора для получения 2,4-диамино+хлорпиримидин-З-N-окиси, которую обработкой с пиперидином переводят в целевой продукт.

В качестве низшего спирта предпочтительно использование метанола, а в качестве алкоголята —. метилата натрия.

В качестве амина предпочтительно использование третичного амина, такого, как

N, N-диметиланилина.

Пример 1. а) Получение гидрата

N-окиси 2,4-диамино-6- гидроксипиримидина; .6,95 г Гидроксиламингидрохлорида (0,1 моля), 4,2 r цианимида (0,.1 моля) и

15 г метанола смешивают при 00С и затем. в течение 3 ч добавляют 5,4 г: метилата натрия (307 в метаноле, 0,1 моля). Осадок хлорида натрия отфильтровывают и к. фильтрату добавляют 9,9 r метилового эфира циануксусной кислоты (0,1 моля), при температуре О-5 С по каплям добавляют еще 5,4 г метилата натрйя. (30% в метаноле, 0,1 моля); Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 150С, а.после этого перемешивают в течение 4 ч при температуре обратного холодильника. Метанол удаляют в вакууме и добавляют 60 г воды. Смесь при температуре 40 С доводят 20%-ной соляной кислотой до pH = 4,5 и охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат при 50 С/20 Торр. Таким образом, получают коричневый порошок в количестве 7,02 г (выход 42,7% на цианамид) с содержанием продукта 86.5%, т.пл. свыше

3000С.

Элементный анализ гидрата:

Вычислено, С 30, О; Н 5,0; N 35,0.

Найдено. %: С 30,1; Н 5,0; и 34,4. Н-ЯМР (ОМНО-us). 5,15/s, 1Н, 7,15/Ьз, 2Н/, 7,4/bs, 2Н/. . ОН вЂ” группа определяется вместе с пиком воды. (;-ЯМР (DMSO-бв).

80;0-155,8-158,Π— 164,5. б) Получение. З-N-окиси-б-хлор-.2,4-диаминопиримидина.

СмешивФот 5,0 г гидрата 2,4-диамино6-гидроксипиримидин-3-И- окиси (0,035 моля), 40 г хлорокиси фосфора (0,26 моля) и

4,25 г N,N-диметйланилина(0,0352 моля) нагревают до 82 С и йеремешивают в течение

60 часов. Избыточную хлорокись фосфора отгоняют под вакуумом, К остатку осторож но добавляют 100 r воды. Через час при комнатной тем ператуое 25%-ной натриевой: щелочью устанавливают рН - 9, при этом реакционную смесь охлаждают. Продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат при 50 С (20 Торр), Таким образом, получают 4,36 r продукта, выход 77%. в) Получение З-N-окиси-2,4-диамино-6пиперидинилпиримидина (миноксидил).

2,0 г 6-Хлор-2,4-диаминопиримидин3-N-окиси (0,0125 моля) и 20,0 г(0,23 моля) пиперидина перемешивают в течение

10 2 часов при температуре 101 С, после чего реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают при 500С/20 Торр.

15 Получают 2:15 r (83%) белого порошка с т,пл. свыше 258 С. Этот продукт по спектроскопическим данным идентичен миноксидилу;

IH ЯМР (DMSO-da) 1,52 (m, 6Н), 3,39 (t, 20 4Н), 5;39 (s, 1 Н), 6,72 (bs, 4Н).

ИК,(KBr) см 3450, 3422, 3400, 3373, 3273, 1644, 1250, 1211, 1158, 1021.

Пример 2. а) Гидрат-3-М-окиси 2,4-диамино-6- гидроксипиримидина.

25 Смешивают 10,4 г гидроксиламингидрохлорида (0,15 моля), 4,2 цианимида (0,1 моля) и 20 г метанола при 20 — 25 С, после чего в течение 15 минут по каплям добавляют 27 г метилата натрия (30 в метано30 ле, 0,15 моля). Через 45 минут отфильтровывают осадок хлорида натрия и фильтрат добавляют к смеси 17,82 r метилового эфира циануксусной кислоты (0,18 моля) и 32,4 r метилата натрия (30 в

35 метаноле, 0,18 моля). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при 220С, а затем перемешивают в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником. При температуре 55-60 С доводят до

40 pH = 4,5 18%-ной соляной кислотой. Метанол удаляют в вакууме. После охлаждения до 10-15 С твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат при

50 С/20 Торр. Таким образом, получают

45 10,16 г (65,3 ) вышеназванного продукта, т.пл. свыше,300 С.

ИК(КВг) см1 3401, 3325, 3218, 3200, 2156, 1708, 1650. 1553, 1515, 1488, 1446, 1256, 1146, 992.

УФ (EtOH) нм: 224, 277, Элементный анализ:

Вычислено, : С 30,0; Н 5,0; N 35,0 (гидрат).

Найдено, %: С 30,2; Н 5,1; N 34.9.

55 . б) Гидрохлорид-3-N-окиси 2,4-диаминоб-хлорпиримидина.

Смешивают 170,0 г гидрата 2,4-диамино-6-гидрокси-3-N-окиси (1,1 моля и 1283 r хлорокиси фосфора) (8,4 моля), а затем по каплям добавляют 215 г N,N -диметилани1795970

Составитель А.Орлов .

Техред M,Ìîðãåíòàë

Корректор Л,Пилипенко

Редактор

Заказ 441 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат™Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 лина (1,8 моля) при 720С в течение 30 минут.

Затем реакционную смесь перемешивали

15 часов при кипячении обратным холодильником (80 С). Остаток в течение 20 минут вводят в 1400 г воды с температурой 80 C.

После перемешивания втечение 2 часов при

50С образовавшуюся суспензию отфильтровывают. Полученный продукт промывают холодной водой и сушат при 500C/20 Торр.

Формула изобретения

1, Способ получения 2,4-диамино-6пиперидинилпиримидин-З-N- окиси, вкл ючающий взаимодействие 2,4-диамино6-хлорпиримидин- 3-N-окиси с пиперидином, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса. гидроксиламин или

его гидрохлорид подвергают взаимодействию с цианамидом в растворителе — низшем алканоле в присутствии алкоголята щелочного металла, а в образовавшийся In situ гидроксигуанидин вносят сложный эфир цианоуксусчой кислоты для получения 2,4-диПолучают 177,3 г (80%) вышеназванного продукта, т.пл. 142 (разложение).

Н-ЯМР (DMSO-бв) 8,05 (Ьз, 4Н); 6,17 (s, 1 Н).

5 HCI определяется вместе с пиком воды.

ИК(КВг)см 3374,3296,3210,3171,3094, 1677, 1627, 1567, 1375, 1296, 1205, 945.

УФ(Н20) нм: 228, 290.

10 амина-6- гидроксипиримидин-З-N-окиси, которую обрабатывают хлорокисью фосфора в присутствии амина как катализатора

15 для получения 2,4-диамино-б-хлорпиримидин-3-N-окиси.

2. Способ по п.1, î t л и ч а ю шийся тем, что в качестве низшего спирта используют метанол, а- в качестве:алкоголята ще20 лочного металла — метилат натрия.

3. Способ по пп.1 и 2, о т л и ч а ю щ и йс я тем; что. в качестве амина используют третичный амин, предпочтительно N,N-диметиланилин.

Способ получения 2,4-диамино-6-пиперидинил-пиримидин-3-n- окиси Способ получения 2,4-диамино-6-пиперидинил-пиримидин-3-n- окиси Способ получения 2,4-диамино-6-пиперидинил-пиримидин-3-n- окиси 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 3-пиперидинил-индазола ф-лы Ri Аи Q-Alk-N те () где , Ci-Ce - алкил, фенил, замещенный одним атомом галогена, Ci-Ce-алк ил кар бон ил, Ci-Сб-алкилоксикарбонил или фенилкарбонил, в котором фенил замещен одним атомом галогена; Ra - Н, галоь„ или Ci-Ce-алкилокси; Alk - Ci-d-алканди ил; Q - бициклический гетероциклический радикал ф-лы, где Ш - Ci -С4 -- алкил; Z - -S-; -CRs CRe-, -СИ г 5 и Re - каждый независимо Н или Ci-Сб-элкил; А - бивалентный радикал - (СН2)2-; (СН2}з-, -СН-СН- или, когда Z - CRs CRe-, тогда А может быть -0-, или его фармацевтически приемлемой кислой соли присоединения, котсрые являются антагонистами нейротрансмиттеров

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению имидазо(1,2-а)пиримидинов ф-лы N N FV-X R ххм где R{ - 1,2,4-оксадиазолил-З, замещенный С -С -алкилом, который может - быть замещен одним или несколькими атомами фтора; RЈ и одинаковые или различные Н, С -С -алкил или R2- и R -тетраметилен; Х - 0 или S; R - Cj - Cj-алкил, которые обладают анксиолитическими свойствами Цель - разработка способа получения более активных соединений

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных М-(4-пиперидинил)-бициклического конденсированного 2-имидазоламина ф-лы (i) AlK-R, R i L-N N- I H N $ их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или их стереоизомеров, ,где -А А2-А5 А4 - двухвалентный радикал -СН СН-СН СН-, -N CH-CH CH-; -CH-N-CH CH, , -CH CH-CH-N-, R - H или алкил C,-C6, R4 - фуранил, замещенный Ц -С -алкилом, L - апкётт , который может быть замещен фенилом или радикалом ф-лы Alk-R2, R - Н, фенилтиоили фенилеульфонил группой, 4,5-лигигфо-5-оксо-14-тетразол-1-нлом, необязательно замещенным в 4 положении алкилом , 2,3- дигидро-1,4-бензодиокскн-2-илом, 4- морфолинилом или 1-пиперидинилом или, если R - фуранил, замеренный C -Cff- алкилом, а А1 А2 -АЭ А4 является -СН СН-СН СП- или N CH-CH CH, то R2 - тиенил, 2,3-дигидро-2-оксо-1Н- бензимидазол-1-ил или фенил, который может быть замещен (Сд-С,}.)-алкоксигруппой или ф-лы -Alk-ORg, где Rg - алкил или фенил, когорьп может быть замещен одним или двумя одинаковыми и разными заместителями из группы: (С,С.)-алкокси или алкил С,Сф; или ф-лы: А1к-2-С(0)-И4-5где R4 алкил (.)-алкиламиногруппа, алкилоксигруппа, или фенил, который может быть замещен одним или двумя одинаковыми или разными заместитедями из группы галоген, С -С4-алкилоксигруппа или алкил С4-С4; Z - H, NH или простая связь, или ф-лы -CHa-CH(OH)-CHi-OR5-, где R фенил, (при условии, что А Аг-Аэ А4 является -СН СН-СН СН-, -N CH-CH CH-, если L - радикал -Alk-Z-C(0)-R4, где Z} R - указано выше, обладаюиих ан чгистаминной активностью

Изобретение относится к новым 1,2,4-замещенным пиперидинам формулы 1, где R1 - незамещенный или замещенный галогеном и/или трифторметилом фенил или дифенил-C1-C4-алкил, ; 9-флуоренил, пирадил-C1-C4-алкил; хинолил-C1-C4-алкил; 5-хлор-2-[1H-1,2,4-триазолил-1-ил]-фенокси-C1-C4-алкил, незамещенный или замещенный C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксилом, гидроксилом, галогеном, трифторметилом, ди-C1-C4-алкиламино-группой и/или цианогруппой бензоил; нафтоил; 2-флуореноил; фенил- или дифенил-C2-C4-алканоил; нафтил-C2-C4-алканоил; диметилциклогексаноил; хинолилкарбонил; пиридил-C2-C4-алканоил; бензилоксикарбонил, незамещенный или замещенный ацетилом или 4-карбоксамидобутироилом фенилаланинил или фенилкарбамоил; 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b] индол-3-ил-карбонил; R2 - незамещенный или замещенный галогеном фенил или нафтил; R3 - водород, C1-C4-алкил, циклогексил- или фенилкарбамоил, или 3-аминокарбонилпропионил; R4 - в случае необходимости замещенный C1-C4-алкилом или C1-C4-алкоксилом фенил, нафтил, бензил, пиридил, в случае необходимости, C-замещенный C1-C4-алкоксилом или N-замещенный C2-C4-алканоилом индолил; хинолил; бензофуранил; в случае необходимости замещенный C1-C4-алкилом бензтиофенил, дигидробензопиранил или анилино-группа, X1 - простая связь, метилен, гидроксиметилен или карбонил, X2 - простая связь, X3 - простая связь, метилен, этилен, бензилиден или карбонил или их солям
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-26T18:53:33
Наверх