Способ получения производных сложных эфиров пиримидина

Авторы патента:

C07D239/42 - один атом азота (с нитрогруппами C07D239/30; бензолсульфамидопиримидины C07D239/69)

C07D239/30 - атомы галогена или нитрогруппа

C07D239/28 - с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), непосредственно связанными с атомами углерода кольца

C07D239/26 - только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

A01N43/54 - 1,3-диазины; гидрированные 1,3-диазины

Использование: в качестве инсектицидны и акарицидных средств в сельском хозяй;стве. Сущность изобретения: сложные эфйры пиримидина общей формулы с(сн,ъ Rr V ctVxp4 N{ где RI - Ci-Cs-алкил, трифторили хлорметил, хлор, фенил,2-хлорфенил, диметиламийогруппа, 1-метилциклопропил или 1-метилциклогексил; Ну-4-(проп-2-ен-1-ил)- 4-(проп-2-ин-1-ил)-, 4-(3-хлорпроп-2-ен-1- ил)-, 4-метил-, 4-(метоксиметил)-, 4-бензил-, 4(4;-хлорбензилокси)метил -, 4-(гидроксиметил)-, 4-(1,1-диметилэтилоксикарбонил)метоксиметил -,4-(ацетилоксиметил) , 4-(хлорметил)-, 4-(н-пропил)-, 4-(метилтиометил )-, 4-(этоксикарбонил)-т 4-(1-метилэтил)оксикарбони-л -, 4-(2,2-диметилпропаноил )оксиметил -,4-(1,1-диметил - этил)тиометил -, (Ы,Ы-диэтиламинометил)-, 4-(пиперидин-1-ил)метил -, 4-(N-npon-2- илиденамино)оксиметил -, 4-(циклопропилметил)-, 4-(метилтио)-, 4-(этоксиметил)-. 4-(1-метилэтил)оксиметил -, 4-{феноксиметил)-, 4-(2,2-дихлорциклопропил)метил -, (триэтилсилил) проп -1-ил - или 4- (проп-2-ин-1-ил)-2,3,5,6-тетрафторбензил, 3- феноксибензил, 1-циано-1 -(3-феноксифенил)метил, 2-метил-З-фенилбензил, N- 3,4,5,6-тетрагидрофталимидометил, (6-феноксипирид-2-ил)метил, 1-(6-феноксипирид-2-ил)этил, З-бензил-4- фторбензил, 4-фтор-4-феноксибензил, 2- хлор-4-фторбензил, пентафторбензил, 1-циано-1-(4-фтор-3-феноксифенил)метил, 2,2,2-трифтор -4-(6-фенокипирид-2-ил)этил, 3-(4-хлорфенокси)бензил, (4-хлорфенокси)пирид-2-ил этил, 3.5-дифтор-4-метил- 2- (метилтио) бензил, 2-метокси-4-(метоксиметил)-, 2-этокси-4-(метоксиметил)-. 2-метокси-4-(этоксиметил)-, 2-этокси-4-(этоксиметил)-. 2-метокси-4-(1-метилэтил) оксиметил -, 2-этокси-4-(1-метилэтил)оксиметил -, 2-метокси-4-(феноксиметил)- или 2- этокси- 4-(феноксиметил)-3,5,6- трифторбензил, 2,5,6- трифтор-3-метокси-4-(метоксиметил)бензил; X - кислород или сера. Реагент I: кислота общей формулы D N. R xJ-CH-COGX N ел с 00 о § со где Q - гидроксил или атом галогена. Реагент 2: спирт или тиоспмрт. Условия реакции: в среде органического растворителя в присутствии кислотного катализатора или дегидратирующего агента.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ОО ,О

О .00 (CH3) Ъ

М (21) 4613066/04 (62) 4356027/04 (23) 17.06,88 (22) 12,12,88 (46} 07,03,93, Бюл, N. 9 (31 8714233 (32 17.06,87 (33 GB (71 Империал Кемикал Индастриз ПЛС (GB) (72) Эдвард Мак Дональд, Роджер Сэлмон, Алан Джон Виттл и Майкл Гордон Хатчингз (6 В) (561 Патент Великобритании М 2184441, кл, С 07 D 239/26, 1987.

Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968, с, 589, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДHb)X СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ПИРИМИДИНА (57) Использование: в качестве инсектицидных и акарицидных средств в сельском хозяЙстве. Сущность изобретения: сложные эфиры пиримидина общей формулы

М» » (- з13 в,-<)ñíñ-xq,, 0 где К вЂ” С1-СБ-алкил, трифтор- или хлорметил, хлор, фенил,2-хлорфенил, диметила- . ми огруппа, 1-метилциклопропил или

1-метилциклогексил; Вт вЂ” 4-(проп-2-ен-1-ил)4-(проп-2-ин-1-ил)-, 4-(3-хлорпроп-2-ен-1ил)-, 4-метил-, 4-(метоксиметил)-, 4-бензил-, 4((4-хлорбензилокси)метил)-, 4-(гидроксиметил)-, 4-((1,1-диметилэтилоксикарбон ил)метоксиметил)-,4-(а цетилоксиметил), 4-(хлорметил)-, 4-(н-пропил)-, 4-(метилтиометил)-, 4-(это к си ка р бо н ил)-. 4-((1-метил атил)оксикар 6 о н ил)-, 4-((2,2-ди м етил и ро,. ЯЛ„„1801108 А3 (я)5 С 07 D 239/30, 239/42, 239/26, 239/28, А 01 N 43/54 паноил)оксиметил)-,4-((1,1-диметил атил)тиометил)-, (N, N-диэтил амин ометил)-, 4-((пи пе риди н-1-ил)м етил)-, 4-((N-п роп-2илиденамино)оксиметил)-, 4-(циклоп ропилметил)-, 4-(метилтио)-, 4-(этоксиметил)-.

4-((1-метилэтил)оксиметил)-, 4-(феноксиметил)-, 4-((2,2-дихлорциклопропил)метил)-, 4-(3-(триэтилсилил) проп -1-ил)- или 4(проп-2-ин-1-ил)-2,3,5,6-тетрафторбензил, 3феноксибензил, 1-циано-1 -(3-феноксифенил)метил, 2-метил-З-фенилбензил, N3,4,5,6-тетрагидрофталимидометил, (6-фен о к с и и и р и д вЂ” 2 - и л ) м е т и л, 1-(6-феноксипирид-2-ил)этил, 3-бензил-4фторбензил, 4-фтор-4-феноксибензил, 2хлор-4-фторбензил, пентафторбензил, 1-циано-1-(4-фтор-3-феноксифенил)метил, 2,2,2-трифтор -4-(6-фенокипирид-2-ил)атил, 3-(4-хлорфенокси)бензил, 1-(3-(4-хлорфенокси)пирид-2-ил)этил, 3,5-дифтор-4-метил2- (метилтио) бензил, 2-метокси-4-(метоксиметил)-, 2-этокси-4-(метоксиметил)-. 2-мето кси-4-(этоксиметил)-, 2-этокси-4-(этоксиметил)-. 2-метокси-4-((1-метилэтил) а оксиметил)-, 2-этокси-4-((1-метилэтил)оксиметил)-, 2-метокси-4-(феноксиметил)- или 2этокси- 4-(феноксиметил)-3,5,6- трифторбензил, 2,5,6- трифтор-3-метокси-4-(метоксиметил)бензил; Х вЂ” кислород или сера. Реагент I: кислота общей формулы где Q вЂ” гидроксил или атом галогена. Реагент 2: спирт или тиоспирт. Условия реакции: в среде органического растворителя в присутствии кислотного катализатора или дегидратирующего агента.

1801108

RzY

3(Кз)3

СНС ХЙ2

1 Il

Изобретение относится к новым сложным эфирам пиримидина, обладающим ценными инсектицидными и акарицидными свойствами, Цель изобретения вЂ” получение новых сложных эфиров пиримидина, обладающих более высокой акарицидной активностью.

Поставленная цель достигается основаным на известной реакции способом получения производных сложных эфиров пиримидина общей формулы где R< вЂ” С1 вЂ” Cg-алкил, трифтор- или трихлорметил, хлор, фенил, 2-хлорфенил, диметиламиногруппа, 1-метилциклопропил или

1-метилциклогексил; R2 вЂ” 4(проп-2-ен-1-ил)-, 4-(и роп-2-ин-1-ил)-, 4-(3-хлорпроп-2-ен-1ил)-, 4-метил-, 4-(метоксиметил)-, 4-бензил-, 4-((4-хлорбензилоксиметил)-, 4-(гидроксиметил)-, 4-((1,1-диметилэтилоксикарбонил)метоксиметил)-, 4-(ацетилоксиметил)-, 4-(хлорметил)-, 4-(н-пропил)-, 4-(метилтиометил)-, 4-(этоксикарбонил)-, 4-((1-метилэтил)оксикарбонил)-, 4-((2,2-диметили ропа ноил)оксиметил)-, 4-((1-метилэтил)тиометил)-, 4-((1, 1-диметилэтил)тиометил)-, 4(N,N-диэтиламинометил)-, 4-((пиперидин-1-ил)метил)-, 4-((N-проп-2-илиденамино)оксиметил)-, 4-(циклопропилметил)-, 4(метилтио)-, 4-(это ксиметил)-, 4-((1-метилэтил)оксиметил)-, 4-(феноксиметил)-, 4-((2,2дихлорциклопропил)метил)-, 4-(3-(триэтилсилил)прап-1-ил)- или 4-((проп-2-ин-1-ил)2,3,5,6-тетрафторбензил, З-феноксибензил, 1-циано-1-(3-феноксифенил)метил, 2-метилЗ-фенилбензил, N-3,4,5,6-тетрагидрофталимидометил, (б-феноксипирид-2-ил)метил, 1-(6-феноксипирид-2-ил)этил, 3-бензил-4фторбензил, 4-фтор-4-феноксибензил, 2хлор-4-фторбензил, пентафторбензил, 1-циано-1-(4-фтор-3-феноксифен ил)метил, 2,2,2-три фтор-4-(6-фен о кси и и рид-2-ил)этил, 3-(-хлорфенокси)бензил-, 1-(3-(4-хлорфенокси)пирид-2-ил)атил, 3,5-дифтор-4-метил-2(метилтио)бензил, 2-метокси-4-(метоксиметил)-, 2-этокси-4(метоксиметил)-, 2-метокси-4-(этоксиметил)-, 2-этокси-4-(этоксиметил)-, 2-метокси-4-((1-метилэтил) оксиметил)-, 2-этокси-((1-метилэтил)оксиметил)-, 2-метокси-4-(феноксиметил)- или 2этокси-4-(феноксиметил)-3,5,6-трифторбензил, 2,5,6-трифтор-3-метокси-4-(метоксиметил)бензил; X вЂ” кислород или сера.

Способ заключается в том, что кислоту общей формулы подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III где R1 и R2 имеют указанные значения, где Q вЂ” OH или ОМе, где Ме вЂ” катион щелочного металла;У вЂ” ОН, SH, Hai, Ts, Ms, или при 0 вЂ” Hal Y вЂ” ОН, SH, или Q вЂ” С вЂ” Св-алкоксил, а Y вЂ” ОН, в присутствии кислотного катализатора или дегидратирующего агента, когда Q вЂ” ОН, à Y вЂ” ОН или SH, или в присутствии основания, когда 0 вЂ” Hal, à Yâ€”

ОН или SH, Пример 1, Получение хлоргидрата

2,2-диметилпропионамидина, 59 г сухого хлористого водорода пропускают через раствор 86 г 2-циано-2-метилпропана в 60 мл этанола, поддерживая температуру ООС.

Растворвыдерживают60ч при 20 С,затем разбавляют 1000 мл серного эфира и выделившийся осадок хлоргидрата 1-этокси-1имино -- 2,2 - диметилпропана отфильтровывают, промывают на фильтре серным эфиром и сушат. Осадок затем растворяют в 150 мл этанола и через смесь пропускают газообразный аммиак при комнатной температуре до полного растворения твердого. вещества.

Смесь выдерживают при комнатной температуре 40 ч, разбавляют 500 мл серного эфира и твердый осадок отфильтровывают и сушат, получают 25,75 г и 2,2-диметилпропионамидина хлоргидрата с т, пл, 192вЂ”

194 С, Вторую порцию целевого продукта (50,29 г) получают упариванием фильтрата.

ИК-спектр: 3380, 3100, 1680, 1520, 1230, 995, 980 см .

Пример 2, Следуя процедуре примера 1, из соответствующих исходных нитрилов получают следующие соединения. В каждом случае указаны время выдержки с хлористым водородом (для получения промежуточного иминоэфира) и время последующей выдержки с аммиаком (для получения амидина), если эти значения отличны от тех, которые применены в примере 1, (I) 2-Метил п роп и он амидинхло ргидрат из 2-метилпропионитрила.

Продолжительность реакции с хлористым водородом 18 ч (для запуска реакции

1801108

55 необходим начальный подогрев до 30 С), Время реакции с аммиаком 48 ч.

ИК-спектр: 3300, 3100, 1680, 1520 см . (! !) Получение циклопропанкарбоксамидина хлоргидрата из циклопропанкарбонитрила. Время реакции с хлористым вод! родом шесть дней, . Время реакции с аммиаком 16 ч;

Т, пл. 55-58 С.

ПМР-спектр (СОС!з): 0,85 (мультиплет), 1,2 (мультиплет), 1,7 (мультиплет). Л К-спектр; 3400, 3200, 1650, 1460, 1380, 1310, 1150, 1040, 940 см

{I I I) Получение 2,2-диметилбутирамидина х)!оргидрата из 2,2-диметилбутиронитрила, Т. пл. 128 вЂ” 129 С, РК-спектр: 3350„2630, 1670, 1510, 1460, 1380, 1210, 1085 см (И) Получение 1-метилциклопропанкарбок амидина хлоргидрата из 1-метилциклоп! опанкарбонитрила.

Время реакции с хлористым водородом

1ч, Время реакции с аммиаком 48 ч, ПМР-спектр (СОС!з): 0,84 (мультиплет, 2H), 1,16 (мультиплет, 2Н), 1,26 (синглет, ЗН), 8,40-9,00 (широкий, ЗН), ИК-спектр: 3200 (широкий), 1670, 1530, 1088, 960, 890 см 1. (V) Получение 1-метилциклогексилкарбоксамидина хлоргидрата из 1-метилциклогексилкарбонитрила.

Целевое соединение получают в соответс,гвии с примером 47. ПМР-спектр (dDMCO): 1.10 (3H синглет, 1,15-1,50 (8Н, мультиплет), 1,85 (2Н, мультиплет), 2,45 (2I-I, широкий синглет), 8,35 (1I-I, широкий синглет).

Следуя известным методикам, получают следующие амидины: (VI) 2,2,2-трифторэтиламидин, (И !) 2-хлорбензиламидин.

Пример 3. Получение этилового эфира (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-Р-ил)бутановой кислоты, (I) Диэтил (RS)-формилсукцинат.

К суспензии 10 г тонкоизмельченного натрия в 100 мл сухого толуола порциями добавляют 20 мл этанола. После завершения добавления смесь выдерживают 3,5 ч при 80 С. К получаемой желтой суспензии, охлажденной до 20 С, по каплям добавляют в теЧение часа смесь 70 г диэтилсукцината и 35 г э1илформиата, при этом температуру смеси поддерживают 20 вЂ” 30 С, Смесь выдерх(ивают при комнатной температуре 16 ч, после чего осторожно добавляют 100 мл воды. Водный слой отделяют, нейтрализуют

50 -ой водной серной кислотой и экстрагируют серным эфиром.

Эфирные экстракты промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют упариванием растворителя при пониженном давлении, Жидкий остаток (66 г) подвергают фракционной перегонке при пониженном давлении, получают целевой диэтил-(RS)-формилсукцинат (46 г) с т. кип.

82 вЂ” 86 С/0,53 мм рт.ст.

ПМР-спектроскопия показала, что продукт существует в виде смеси (примерно 1:1) кето и енольной форм. RMP-спектр (СОС!з):

1,.10-1,40 (мультиплет, ЗН), 2,90 (дуплет, I =

7 Гц, 1Н), 3,05 (синглет, 1Н), 3,75 (триплет, !

= 7 Гц, 0,5 Н), 4,00 вЂ” 4,40 (мультиплет, 4Н), 7,10 (дуплет, I = 11 Гц, 0,5Н), 9,92 (синглет, 0,5Н), 11,5 (дуплет, I = 11 Гц, 0,5Н). ИК-спектр (пленка : 3300, 2980, 1735, 1665, 1175, 1030см (II) Этил 2-(2-(1,1-диметилэтил)-4-оксип и ри миди н-5-ил)а цетат.

К перемешиваемой суспензии 41 r 2,2диметилпропионамидина хлоргидрата в 150 мл этанола порциями добавляют раствор 6,9 г этилата натрия, приготовленного растворением 6,9 г натрия в 120 мл этанола. Выпавший в осадок хлорид натрия отфильтровывают. К перемешиваемому фильтрату при комнатной температуре по каплям добавляют 60 r диэтил (RS)-формилсукцината. Смесь выдерживают 16 ч при комнатной температуре, затем кипятят с обратным холодильником час, после чего при пониженном давлении отгоняют растворитель и получают твердый остаток. Последний промывают петролейным эфиром (т. кип. 60 вЂ” 80 С) и получают 40 г этилового эфира 2-(2-(1.1-диметилэтил)-4оксипиримидин-5-ил)уксусной кислоты с т.пл, 98 вЂ” 102 С. Дополнительное количество (15 г) выделяют из петролейных промывок упариванием растворителя и хроматографической коленочной очисткой остатка на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 1:1 об. этилацетата и петролейного эфира (т, кип. 60-80 С).

ПМР (СОС!з): 1,27 (триплет, I 7 Гц, ЗН), 1,39 (синглет, 9Н), 3,44 (синглет, 2Н), 4,13 (квартет. I = 7 Гц. 2Н). 7,92 {синглет, 1Н), 12,5 (широкий синглет 1Н), ИК-спектр (пленка): 3400, 1735, 1660, 1570, 1460, 1375, 1335, 1275, 1155, 1030, 980 см (III) Этиловый эфир 2-(3-(1,1-диметилэтил)-4-хлорпиримидин-5-ил)уксусной кислоты, К 15 г этилового эфира 2-(2-(1,1-диметилэтил)-4-оксипиримидин-5-ил)уксусной кислоты порциями добавляют 30 мл хлорокиси фосфора, По окончании экзотермической

1801108 реакции реакционную смесь выливают на лед. После нейтрализации карбонатом натрия смесь экстрагируют этилацетатом, экстракты промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель испаряют при пониженном давлении, получают 11,35 г этилового эфира 2-(2-(1,1диметилэтил)-4-хло рпиримидин-5-ил)уксусной кислоты в виде масла, которое кристаллизуется при стоянии, т, пл. 42 вЂ” 44 С.

ПМР-спектр (СОС!з): 1,29 (триплет, I = 7

Гц, ЗН), 1,40 (син глет, 9Н), 3,71 (синглет, 2 Н), 4,20 (квартет,! = 7 Гц, 2Н), 8,51 (сингл ет, 1 Н).

ИК-спектр (пленка): 2960, 1735 1580, 1520, 1420, 1250, 1180, 1025, 880 см (IV) Этиловый эфир 2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-уксусной кислоты, Смесь 18 г этилового эфира 2-(2-(1,1-диметилатил)-4-хлорпиримидин-5-ил)уксусной кислоты, 180 мл толуола, 36 г цинковой пыли и 180 мл трехмолярного раствора гидроокиси аммония, насыщенного хлоридом натрия, нагревают при 100 С в течение 120 ч. После охлаждения и фильтрования для удаления твердого компонента органическую фазу отделяют и водную фазу промывают этилацетатом, органические слои объединяют, После промывания органической фазы водой и сушки безводным сульфатом магния растворители упаривают при пониженном давлении, маслянистый остаток (16 r) подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюирующего растворителя дихлорметан. В результате получают

12 r этилового эфира 2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)уксусной кислоты в виде желтого масла.

ПМР (С0С!з); 1,25(триплет, I =7 Гц, ЗН), 1,40 (синглет, 9Н), 3,55 (синглет, 2Н), 4,2 (квартет, I = 7 Гц, 2Н), 8,6 (синглет, 2Н).

ИК-спектр (пленка): 2960, 1735, 1480, 1430, 1260, 1180, 1025 см

Этиловый эфир 2-(2-(1,1-диметилэтил)4-хлор-пиримидин-5-ил)уксусной кислоты (1,016 г) растворяют в 25 мл тетрагидрофурана, содержащего 0,809 r карбоната калия и 5 палладий на угле (0,188 r катализатора), К перемешиваемой смеси при комнатной температуре добавляют порциямии гипосфит натрия (0,995 г) в 7,3 мл воды в течение 5 ч.

Реакционную смесь оставляют на ночь, фильтруют для удаления катализатора и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получают восстановленный продукт в виде масла (0,635 г), спектральные характеристики которого

55 идентичны продукту по способу, описанному выше.

Время удерживания в газожидкостной колонке вЂ” 3,76 мин.

Молекулярный ион: 222, (V) Этил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)бутаноат.

К раствору атил 2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)ацетата (0,5 г) в 10 мл сухого тетрагидрофурана по каплям добавляли 2,5 мл одномолярного раствора литий бис(триметилсилил)-амида в сухом тетрагидрофуране, поддерживая температурувЂ”

78 С. Полученный раствор перемешивают

30 мин при -78 С, Затем по каплям добавляют 1,05 г этилиодида и после перемешивания смеси при -78 С в течение одног часа ей дают возможность принять комнатную температуру. После выдерживания в течение 14 ч реакционную смесь выливают в водный раствор аммонийхлорида и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют упариванием растворителя при пониженном давлении, Полученное оранжевое масло очищают на колонке с силикагелем, используя в качестве элюирующего растворителя дихлорметан. В результате получают этил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил) пиримидин-5-ил) бутаноат, RMP (СОС!з); 0,95 (ЗН, триплет), 1,20(ЗН, триплет), 1,4 (9Н, синглет), 1,8 вЂ” 2,20 (2Н, мультиплет), 3,40 (1H, триплет), 4,20 (2Н, квартет), 8,60 (синглет, 2Н), Время удерживания при газожидкостной хроматографии 4,37 мин.

Пример 4. Этил 2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)пент-4-еноат получают в соответствии с методикой примера 3 (V), используя вместо этилиодида аллибромид. ПМР-спектр {СОС!з): 1,10 (триплет, ЗН), 1,25 (син глет, 9Н), 2,40 (мул ьтиплет, 1 Н), 2,70 (мультиплет, 1Н), 3,45 (триплет, 1Н), 4,00 (мультиплет, 2Н), 4,95 (мультиплет, 2Н), 5,55 (мультиплет, 1H), 8,50 (синглет, 2Н), ИК-спектр (пленка): 2960, 1735, 1588, 1547, 1482, 1433, 1366, 1182, 1031, 921, 820 см ".

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 4,76 мин.

Пример 5. Настоящий пример иллюстрирует стадии получения этил (RS)-4-дим етил а м и н о-3-ф о р м ил-2-(1-метил этил)-3-бу теноата, этил (R)-4-этокси-3-формил-2-(1-метилэтил)-3-бутеноата и их смесей, (I) Получение диэтилового эфира 2-(1-метилэтил)-2-(2,2-диэтоксиэтил)малоновой кислоты.

1801108

Гидрит натрия (4,8 г 50% дисперсии в масле) отмывают от масла петролейным эфиром с т. кип. 40 вЂ” 60 С и суспендируют в сухом диметилформамиде, суспензию охлаждают до 0 С внешним охлаждением. 5

Раствор 21,2 г диэтилового эфира 2-(1-метилэтил)малоновой кислоты в 25 мл сухого диметилформамида добавляют порциями к суспензии, реакционную смесь перемешиaaet при 10 С в течение 15 мин до прекра- 10 щения выделения водорода. Раствор 19,7 г бромацетальдегида диэтилацеталя в 25 мл диметилформамида добавляют к реакционной смеси, получают красно-коричневый раствор, который затем нагревают в тече- 15 ние,20 ч при перемешивании при 120вЂ”

130ОС. После охлаждения реакционной смеси до 0 С осторожно добавляют смесь водь и льда (суммарный объем 1000 мл), Продукт экстрагируют серным эфиром 20 (трижды по 250 мл), объединенные органическ е слои промывают дважды водой по

300 мл, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют упариванием растворителя п и пониженном давлении, Жидкий оста- 25 ток подвергают фракционной перегонке на короткой колонке Вигрокса, получают 10,5 г диэт лового эфира 2-(1-метилэтил)-2-(2,2диэтрксиэтил)малоновой кислоты с т, кип, 94 вЂ” 98 С/0,1 мм рт.ст. 30

Г1МР (СОС!з): 1,0 (дуплет, 6H), 1,2 (триплет, 6H), 1,3 (триплет, 6Н), 2,25 (дуплет, 2Н), 2,3 (мультиплет, 1Н), 3,4 вЂ” 3,75 (мультиплет, 4Н), 4,2 (мультиплет, 4Н), 4,65 (мультиплет, 1 Н), ИК-спектр (пленка); 2990, 1730, 1230, 35

1120:, 1070 см (I 1) Получение атил (RS)-4,4-дизтокси-2(1-метилэтил)бутаноата. 0 г диэтилового эфира 2-(1-метилэтил)2-(2,2-диэтоксиэтил)малоновой кислоты до- 40 бавляют к 450 мл диметилсульфоксида, соде зжащего 37 г ацетата калия и 6,8 мл воды. Смесь перемешивают в атмосфере азот и выдерживают при 130 вЂ” 140 С в течение 18 ч. Газожидкостной хроматографиче- 45 ский анализ показывает, что реакция проходит на 40%. Температуру повышают до 160 вЂ” 170 С и нагрев продолжают в течение последующих 18 ч.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 3000 мл воды. Продукт экстрагируют трижды серным эфиром по 800 мл, объединенные органические слои промывают водой (трижды по 55

800 мл) и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают коричневую жидкость, Дробной перегонкой остатка получа ют этил(В Я)-4,4-ди это кс и-2-(1-метилэтил)бутаноат (31 г) в виде бледно-желтой жидкости с т, кип. 68 вЂ” 70 С/0,2 мм рт.ст, ПМР-спектр (СОС!з), 0,9 (дуплет, 6Н), 1,0 (мультиплет, 9Н),.1,75 (мультиплет, 1H), 1,8вЂ”

2,05 (мультиплет, 2Н), 2,15 (мультиплет, 1Н), 3,4 вЂ” 3,7 (мультиплет, 4Н), 4,05 вЂ” 4,2 (мультиплет, 2Н), 4,45 (мультиплет, 1Н).

ИК-спектр (пленка): 2990, 1730, 1375, 1180, 1120, 1060 см ". (III) Получение атил (RS)-4-диметиламино-3-формил-2-(1-метилэтил)-3-бутеноата, этил (RS)-4-этокси-3-формил-2-(1-метилэтил)-3-бутеноата и их смесей.

К 4,64 мл сухого диметилформамида по каплям добавляют при 5 С 5,50 мл оксихлорида фосфора, Получают первоначально вязкий раствор, который затем кристаллизуется. К нему добавляют 10 мл 1,2-дихлорэтана и реакционную смесь перемешивают при

60 С в течение 45 мин, получая реагент Вилсмейера-Хаака, К реакционной смеси по каплям добавляют раствор 5 г этил (RS)-4,4-диэтокси-2-(1метилэтил)бутаноата в 10 мл 1,2-дихлорэтана и нагревают затем в течение последующего часа при 60 С.

Реакционную смесь отбирают на анализ, добавляя аликвоту к твердому карбонату калия, разбавляя водой и нагревая в течение 5 мин при 50 вЂ” 60 С. Этилацетатный экстракт анализируют методом газожидкостной хроматографии: реакция прошла на

30%.

Реакционную смесь нагревают в течение последующего часа при 70 С, охлаждают до комнатной температуры, затем вновь нагревают еще один час при 70 С. Реакционную смесь охлаждают до 0 С и осторожно добавляют к избытку твердого карбоната калия. Пасту осторожно разбавляют льдом/водой и смесь нагревают на паровой бане в течение 10 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют насыщенный раствор хлорида натрия, Продукт экстрагируют дважды этилацетатом по 750 мл, сушат безводным сульфатом магния и при пониженном давлении отгоняют растворитель. Жидкий коричневый остаток Ilo" мещают в вакуум (0,5-1 мм рт.ст:) и нагревают при 50"С для удаления летучих примесей, Продукт получают в виде коричневой жидкости (3,4 г) и его используют без дополнительной очистки.

Хроматографический и масс-спектрометрический анализ продукта показывает, что он состоит из (68%) этил (RS)-4-диметила ми н о-3-форм ил-2-(1-метил эти л)-3-(буте нвЂ” оата) (I), (12%) этил (RS)-4-этокси-3-формил2-(1-метилэтил)-3-бутеноата (II) и (17,5%) 31801108

55 (1-метилэтил)-5-окситетрагидрофуран-2-она (III), Соотношение продуктов и !! меняется в зависимости от условий проведения реакции и процедур выделения, но, как было установлено, все смеси пригодны для последующего превращения в производные в соответствии с нижеследующими примерами.

Молекулярный ион (продукт I): 227

Молекулярный ион (продукт Ii): 228

Молекулярный ион (продукт III): 144

Пример 6, Этил (RS)-4-диметиламино-3-формил-2-(1,1-диметилэтил)-3-бутоноат получают способом по примеру 5 из диэтилового эфира 2-(1,1-диметилэтил)малоновой кислоты. Характеристика промежуточных и конечного продуктов приведена ниже, (I) Диэтиловый эфир 2-(1,1-диметилэтил)-2-(2,2-диэтоксиэтил)малоновой кислоты, ПМР-спектр (СЭС!з): 1,10 (синглет, 9Н), 1,17 (триплет, 6Н), 1,3 (триплет, 6Н), 2,2 (дуплет, 2Н), 3,4 вЂ” 3,71 (мул ьтиплет, 4Н), 4,2 (квартет, 4Н), 4,75 (триплет, 1Н).

ИК-спектр (пленка); 2977, 1725, 1446, 1372, 1256, 1198, 1074, 977, 867 см

Время удерживания при газохроматографическом анализе 5,01 мин. (II) Этил (RS)-4,4-диэтокси-2-(1,1-диметилэтил)бута ноат.

ПМР-спектр (CDCla): 0,96 (синглет, 9Н), 1,18 вЂ” 1,3 (мультиплет, 9Н), 1,7 вЂ” 1,8 (мультиплет, 1Н),2,0 вЂ” 2,1 (мультиплет, 1Н), 2,05 вЂ” 2,30 (двойной дуплет, 1Н), 3,4-3,8 (мультиплет, 4Н), 4,05 вЂ” 4,2 (мультиплет, 2Н), 4,4 (мультиплет, 1Н), ИК-спектр (пленка): 2975, 1729, 1478, 1372, 1347, 1064 см ".

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 2,90 мин. (Ill) Этил (RS)-4-диметиламино-3-формил-2-(1,1-диметилэтил)-3-бутеноат в виде смеси 2:1 Z и Е изомеров.

ПМР-спектр (С0С!з): 0.94 и 1,04 (два синглета, 9Н), 1,23 (триплет, 3H), 3,15 и 3,20 (два синглета, 6Н), 3,94 вЂ” 4,2 (мультиплет, 3H), 6,9 вЂ” 7,5 (широкий синглет, 1H), 9,05 вЂ” 9,65 (широкий синглет, 1Н), ИК-спектр (пленка): 2975, 1720,. 1599, 1399, 1365, 1305, 1146, 1044, 878 см

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 3,95 мин.

Молекулярный ион: 241.

Спектральные данные отвечают смеси

2:1 изомеров Z и Е.

Меняя условия реакции и выделения, можно получить этил (R)-4-этокси-3-формил2-(1,1-диметилэтил)-3-бутеноат в виде добавок к диметиламино-продукту.

Пример 7, Пример иллюстрирует альтернативный способ получения этил (RS)-4,4-диэтокси-2-(1,1-диметилэтил)бута ноата, (1) Получение атил (RS)-2-(1,1-диметилэ тил)пент-4-еноата. н-Бутиллитий (44 мл 2,5 молярного рас твора в гексане) добавляют к раствору сухо

ro диизопропиламина (14,7 мл) в 75 мг сухого тетрагидрофурана, при этом температуру поддерживают равной -40 С.

Реакционный смеси дают возможность принять комнатную температуру, перед тем как ее охлаждают до -70 С, Затем по каплям добавляют раствор 14,4 г атил 3,3-диметилбутаноата в 20 мл сухого тетрагидрофурана, поддерживая температуру -70 С. После завершения добавления температуре позволяют подняться до -60 С в течение 15 мин, прежде чем вновь охлаждают до -70 С. К реакционной смеси затем добавляют раствор 13,4 г аллилбромида в 5 мл сухого тетрагидрофурана порциями, смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение последующих 16 ч.

Растворитель отгоняют при пониженном давлении, жидкий остаток выливают в воду и экстрагируют серным эфиром. Объединенные органические экстракты промывают водой, разбавленной водной соляной кислотой и вновь водой, Органическую порцию сушат безводным сульфатом магния и концентрируют путем испарения растворителя при пониженном давлении. Жидкий остаток подвергают фракционной перегонке при пониженном давлении с колонкой Вигреса и получают этил (RS)-2-,1,1-диметилэтил)пент-4-еноат (14,3 г) с т. кип. 49 вЂ” 50 С/0,6 мм рт.ст.

ПМР (СОС!з): 0,95 (синглет, 9Н), 1,20 (триплет, ЗН), 2,20 (мультиплет, 3H), 4,10 (квартет, 2Н), 4,7 вЂ” 5,8 (мультиплет. ЗН), ИК-спектр (пленка): 3083, 2966„.1729, 164 1, 1477, 1369, 1346, 1151, 1028, 915 см (II) Получение атил (R)-2-(1,1-диметилэтил)-4-оксобутаноата, Поток озона в кислороде, полученного с помощью озонатора Пентолт ВА 023012, пропускают через раствор. атил (RS)-2-(1,1диметилэтил)пент-4-еноата (4,3 г) в 100 мл сухого дихлорметана при температуре, поддерживаемой на --40 С. Когда реакционный раствор приобретает бледно-голубой цвет, устраняют избыток озона, пропуская кислород через раствор. К холодной реакционной смеси добавляют 20 г трифенилфосфина и позволяют ей принять комнатную температуру на 3 ч.

Растворитель отгоняют при пониженном давлении, заменяют петролейным эфиром (т.кип, 40-60 С, 250 мл ) и растертую в

1801108 порошок смесь фильтруют. Остаток промывак}т дополнительной порцией петролейного эфира и объединенные фильтраты концентрируют испарением растворителя прИ пониженном давлении.

Остаток подвергают молекулярной перегонке в аппарате Кугельрора и получают атил (RS)-2-(1,1-диметилэтил)-4-оксобутаноат (3,2 г) с т. кип, 100 С/2 мм рт.ст.

270 МГц ПМР-спектр (СОС!з): 0,98 (синглет, 9Н), 1,27 (триплет, ЗН), 2,64 (мультиплет, 2H), 3,00 (мультиплет, 1Н), 4,15 (квартет, 2Н), 9,50 (синглет, 1Н).

ИК-спектр (пленка): 2966, 1726, 1477, 1370, 1216, 1187, 1157, 1096, 1027 и 924 см

Время удерживания в газожидкостной хроматографии 1,53 мин. (I I I) Этил (RS)-4,4-диэтокси-2-(1,1-диметилэтил)бутаноат.

В избытке триэтилортоформиата растворяют 0,57 г атил (RS)-2-(1,1-диметилэтил)4-оксобутаноата и добавляют каталитическое количество пара-толуолсульфокислоты. После перемешивания в течение часа при комнатНой температуре упаривают избыток тризтилортоформиата при пониженном давЛении и получают этил (RS)-4,4-диэтокси2-(1,1-диметилэтил)бутаноат, спектральные характеристики которого идентичны тем, котбрые описаны в примере 6 (Ii).

Пример 8. Этил (RS)-4-диметиламино-3-формил-2-циклопропил-3-бутеноат получают. способом по примеру 5 из диэтилов го эфира 2-циклоп ропилмалоновой кислотМ. Характеристики промежуточных и конечных продуктов приведены ниже. (l) Дизтиловый эфир 2-циклопропил-2(2,2-диэтоксиэтил)малоновой кислоты, T. кип, 104 вЂ” 110 С/0,1 мм рт.ст.

ПМР-спектр (СОС!з): 0,4; 0,56 (мультиплет, 4Н), 1,18 (триплет, 6Н), 1,26 (триплет, 6Н), 1,42 (мул ьтиплет, 1 Н), 2,24 (дуплет, 2Н), 3,48; 3,64 (мультиплет, 4Н), 4,16 (мультиплет, 4Н), 4,76 (триплет, 1H).

)ËÊ-спектр (пленка): 2979, 1729, 1445, 1372, 1285, 1242, 1062 и 862 см

Время удерживания при ГЖХ (50 СвЂ”

-280 С) 7,04 мин, (! I) Этил (RS)-4,4-диэтокси-2-циклопропилбутаноат, Т. кип. 62 вЂ” 63 С/0,08 мм рт.ст.

IlMP-спектр (СОС!з): 0,16, 0,32 (мультиплет, 2Н), 0,50 (мультиплет, 2Н), 0,88 (мультиплет, 1Н), 1,18 (триплет, 6I-I), 1,26 (триплет, ЗН), 1,7С, 1,88 (мультиплет, 2Н), 2,12 (мультиплет, 1H), 3,46, 3,60 (мультиплет, 4Н), 4,15 (мультиплет, 2Н),.4,56 (триплет, 1Н).

ИК-спектр (пленка); 3081, 2977, 1732, 1444, 1373, 1060, 825 см .

Время удерживания при ГЖХ (программа 50 вЂ” 280 С) 4,78 мин. (III) Этил (RS)-4-диметиламино-3-формил-2-циклопропил-3-бутеноат.

ПМР-спектр (СОС!з); 0,1, 0,24 (мультиплет, 2Н), 0,42, 0,64 (мультиплет, 2Н), 1,24 (триплет, ЗН), 1,42 (мультиплет, 1Н), 3,12 (синглет, 6I-!), 3,44 (дуплет, 1Н), 4,18 (квартет, 2Н), 6,66 (широкий синглет, 1Н), 8,88 (широкий синглет, 1Н), ИК-спектр (пленка): 3080, 2982, 2730, 1726, 1680, 1606, 1488, 1445, 1401, 1303, 1197, 1036, 911, 886, 853, 826, 727 см-1.

Время удерживания при ГЖХ (програм15 ма 50 вЂ” 280 С) 7,61 мин.

Молекулярный ион 225.

Пример 9. Получение зтил (RS)-2-(2(1, 1-ди метил атил) и и ри м иди н-5-ил)-3,3-диметилбутаноата, 20 Готовят раствор этилата натрия в этаноле, добавляя 0,276 г натрия к 20 мл этанола в атмосфере азота. Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют 1,64 г

2,2-диметилп ропионамидина хлоргидрата.

25 К реакционной смеси добавляют раствор смеси (1:1) этил (RS)-4-диметиламино-3-формил-2-(1,1-диметилэтил)- 3 - бутеноата и атил (RS)-4-этокси-3-формил-2-(1,1-диметилэтил)-3-бутеноата (2,6 г, приготовленого в

30 соответствии со способом по примеру 6 в 25 мл этанола) и эту смесь кипятят с обратным холодильником 3,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель упаривают при пониженном давлении. К ос35 татку добавляют 200 мл воды, продукт экстрагируют дизтилацетатом (дважды по 150 мл). Объединенные органические слои сушат безводным сульфатом магния, растворитель упаривают при пониженном

40 давлении и получают коричневое масло, Сырой продукт очищают на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном, содержащим

2 об.% этилацетата. В результате получают целевой продукт(1,5 г) в виде бледно-желто45 го масла.

ПМР-спектр (СОС!з): 1,0 (синглет, 9Н), 1,25 (триплет, ЗН), 1,42 (синглет, 9Н), 3,55 (синглет, 1Н), 4,15 (мультиплет. 2Н), 8,75 (синглет, 2Н), 50 ИК-спектр (пленка): 2962, 2872, 1732, 1586, 1539 1482, 1433, 1369, 1333, 1200, 1149, 1036, 936, 854. 821 см ", Время удерживания при ГЖХ 4,87 мин, Молекулярный ион 278.

55 Пример 10. Получение (RS)-2-(2-(1,1димети лэтил)-5-ил)-3,3-ди метил бутана вой кислоты.

К раствору 0,35 г зтил (RS)-2-(2-(1,1-диметипэтил) пирим иди н-5-ил)-3,3-диметилбувЂ” таноата в 10 мл пропан-2-ола добавляют

1801108

55 раствор 0,12 гн гидрата гидроксида лития в

5 мл воды и смесь в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником. Затем добавляют еще 0,13 г гидрата гидроксида лития и дополнительно кипятят в течение 13 ч.

Смесь охлаждают и концентрируют упариванием при пониженном давлении, Остаток добавляют к водному раствору бикарбоната натрия и экстрагируют дважды по 75 мл дихлорметана, Водный слой подкисляют двумолярным водным раствором соляной кислоты и экстрагируют дважды по 100 мл дихлорметана. Органические слои сушат безводным сульфатом магния и растворитель испаряют при пониженном давлении, получая целевое соединение (0,22 г) в виде твердого вещества. Продукт используют без дополнительной очистки.

ПМР-спектр (СОС1з): 0;69 (синглет, 9Н), 1,29 (синглет, 9Н), 3,4 (синглет, 1Н), 3,25(широкий синглет, 1Н), 8,7 (синглет, 2Н).

ИК-спектр (пленка): кислотный 0Н при

3100 вЂ” 3300 см

Время удерживания при ГЖХ 5,5 мин, Молекулярный ион 250, Пример 11. Из соответствующих исходных соединений, следуя методике примера 9, получают перечисленные ниже соединения. (I) Этил (RS)-2-(2-(1-метилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат, 90 МГц ПМР-спектр (CDClg): 1,05 (синглет, 9Н), 1,25 (двойной триплет, ЗН), 1,35 (дуплет, 6Н), 3,20 (мул ьтиплет, 1Н); 3,35 (синглет, 1Н), 4,15 (два дуплета, 2Н), 8,7 (синглет, 2 Н). (I I) Этил (RS)-2-(2-(N,N-диметиламино)пиримидин-5-ил)З,З-диметилбутаноат.

90 МГц ПМР-спектр (CDCla): 1,0 (синглет, 9Н), 1,25 (два триплета, 3H); 3,15 (синглет, 6Н), 4,10 (2Н, два квартета, 2Н), 8,30 (синглет, 2Н), (III) Этил (RS)-2-(2-циклопропилпиримиди н-5-ил)-3, 3-ди метил бута ноат.

90 МГц ПМР-спектр (CDCla): 1,0 (синглет, 9Н), 1,15 (мультиплет, 4Н), 1,25 (два триплета, 3H), 2,25 (мультиплет, 1Н), 3,30 (синглет, 1Н), 4,12 (два квартала, 2Н), 8,55 (синглет, 2Н), (IV) Этил (RS)-2-(2-фенилпиримидин-5ил)-3,3-диметилбутаноат, 90 МГц ПМР-спектр (CDCI3): 1,05 (синглет, 9Н), 1,25 (триплет, 3H), 3,40 (синглет, 1Н), 3,15 (два квартета, 2Н), 7,40 (мультиплет, 3H), 8,40 (мультиплет, 2Н), 8,80 (синглет, 2Н). (V) Этил (RS)-2-(2-(1-метилциклопропил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат, 270 МГц ПМ Р-спектр (СО С(з); 0,91 (мультиплет, 2Н), 1,00 (синглет. 9Н), 1,26 (триплет, 5

ЗН), 1,35 (мул ьтиплет, 2Н), 1,57 (синглет, ЗН), 3,33 (1Н, синглет), 4,10(мультиплет, 2Н), 8,65 (синглет, 2Н), Время удерживания при ГЖХ 5,86 мин, (VI) Этил (RS)-2-(2-метилпиримидин-5ил)-3,3-диметил бутан оат, 60 МГц ПМР-спектр (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1.25 (триплет, 3H), 2,7 (синглет, 3H), 3,35 (синглет, 1Н). 4,2 (квартет, 2Н), 8.65 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 3,98 мин, (VII) Этил (RS)-2-(2-(1,1-диметилпропил)и и римиди н-5-ил)-З,З-ди метил бутан оат.

60 МГц ПМР-спектр (СОС!з): 1,05 (9Н, синглет), (0,7 вЂ” 1,4 (мультиплет, 8Н), 1,4 (мультиплет, 6Н), 3,35 (синглет, 1Н), 4.2 (2 квартета, 2Н), 8,8 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 5,69 мин.

Молекулярный ион 292, (VIII) Этил (RS)-2-(2-метилпиримидин-5ил)-3-метилбутаноат.

ПМР-спектр (CDCla): 0,76 (дуплет, ЗН), 1,06 (дуплет, 3H), 1,25 (триплет. 3H), 2,28вЂ”

2,44 (1Н, мультиплет), 2,73 (синглет, 3H), 3,16 (дуплет, 1 Н), 4,10 вЂ” 4.24 (мульти пл ет, 2 Н), 8,64 (синглет, 2Н), (IX) Этил (RS)-2-(2-(2-хлорфенил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат, 90 МГц ПМР-спектр (CDCI3): 1,05 (синглет, 9Н), 1,30 (триплет, 3H), 3,45 (синглет, 1 Н), 4,20 (ква ртет-дуплет, 2 Н), 7,40 (мультиплет, 3H), 7,80 (1H. мультиплет). 8,95 (синглет, 2Н), (X) Этил (RS)-2-(2-(1-метилциклогексил) пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбута ноат.

270 МГц ПМР-спектр (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н). 1,25 (триплет, 3H), 1,27 (синглет, 3H), 1,20 вЂ” 1,60 (мультиплет, 8Н), 2,35 (мультиплет, 2Н), 3,35 (синглет, 1Н), 4.15 (квартет, 2Н), 8,78 (синглет, 2Н).. (XI) Этил (RS)-2-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-3,3-ди метил бутан оат, . 270 МГц ПМР-спектр (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,27 (триплет. 3H), 3,50 (синглет, 1 Н), 4,20 (дуплет-квартет. 2Н). 8,98 (синглет, 2Н). (Х I I) Э т ил (R S)-2-(2-фе н ил и и р и м иди н-5ил)-З-метилбутаноат.

ПМР-спектр (СОС!з); 0,82 (дуплет, 3H).

1,08 (дуплет, 3H), 1,30 (триплет. 3H), 2,40 (мультиплет, 1Н), 3,22 (дуплет, 1Н), 4,26 (квартет, 2Н), 7,48 (мультиплет, 3H), 8,44 (мультиплет. 2Н), 8.80 (синглет, 2Н).

Пример 12. Из соответствующих исходных материалов, следуя методике примера 10, получают перечисленные ниже соединения. (I) (RS)-2-(2-(1,1-диметилпропил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутановая кислота.

1801108

60 МГц ПМР-спектр (СОС1з/DMCQ); 0,8 (триплет, ЗН), 1,05(синглет, 9Н), 1,5(синглет, 6Н), 1,85 (квартет, 2Н), 3,4 (синглет, 1H), 8, 9 (сийглет, 2Н), (кислотный ОН не обнаружен), Время удерживания при ГЖХ 6,25 мин. (I 1) (RS)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-3,3диметилбутановая кислота, 60 МГц ПМР-спектр (СОСlз): 1,05 (синглет, 9Н), 2,75 (синглет, ЗН); 3,45 (синглет, 1Н), 8,1 (широкий синглет, 1Н), 8,8 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 4,5 мин. (Ill) (RS)-2-(2-(1-метилциклопропил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутановая кислота, 400 МГц ПМР-спектр (СОСlз): 0,9 (мультиг1лет, 2Н), 1,05 (синглет, 9Н), 1,4 (мультиплет, 2Н), 1,55 (синглет, ÇH), 3,4 (синглет, 1Н), 8.65 (2Н, синглет) (кислотный ОН не обйаружен).

Время удерживания при ГЖХ 6,20 мин. (И) (RS)- 2-(2-циклопропилпиримидин-5ил)- 3,3-диметилбутановая кислота.

ИК-спектр (пленка): 2927, 2478, 2347, 1901, 1710, 1592, 1548, 1457, 1331, 1228.

1210, 1170, 1064, 912, 793, 713 и 656 см

Т, пл. 146 C. (V) (R S)-2-(2-(N, N-ди мети лам и но) п иримидин-5-ил)-3,3-диметилбутановая кислота.

ИК-спектр (пленка): 2923, 2854, 2528, 1917, 1717, 1611, 1534, 1460, 1413, 1206, 973, 793, 711 и 659 см ".

Т. пл. 164 вЂ” 166 С. (Vl) (RS)-2-(2-(1-метилэтил)пиримидин-5ил)Э,З-диметилбутановая кислота.

ИК-спектр (пленка): 2931, 2857, 2347, 1898, 1710, 1592, 1550, 1458, 1369, 1333, 1304.

1232, 1206, 1171, 854, 800, 776 и 719 см, T. пл. 180 C. (Vll) (RS)-2-(2-фенилпиримидин-5-ил)3,3 -диметолбутановая кислота, И К-спектр (плен ка): 2923, 2859, 1711, 15 5, 1542, 1460, 1376, 1233, 1203, 1175, 1162, 745 и 695 см

Т. пл. 185 С. (И11) (RS)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-3метилбутановэя кислота.

ПМР-спектр (СОС1з): 1,0 (триплет, ÇH), 1,4 (синглет, 9Н), 1,8 вЂ” 2,4 (мультиплет, 2Н), 3,5(триплет, 1Н), 6,8 (широкий синглет, 1Н), 8,65 (синглет, 2Н), Время удерживания при ГЖХ 4,69 мин. (Х) (RS)-2-(2-(2-хлорфенил)пиримидин-5ил)-3,3-диметилбутановая кислота.

ПМР-спектр (СОС!з): 1,05 (синглет, 9Н), 3,45 (си н глет, 1 Н), 7,40 (мул ьти п лет, 2 Н), 7,50 (мультиплет, 1Н), 7,75 (мультиплет, 1Н), 8,95 (мультиплет, 1Н). (XI) (RS)-2-(2-(1-метилциклогексил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат.

270 МГц. ПМР-спектр (СОС1з): 1,05 (синглет, 9Н), 1,25 (синглет, ÇH), 1,20 вЂ” 1,60 (мультиплет, 8Н), 2,30 (мультиплет, 2Н), 3,42 (синглет, 1Н), 8,78 (синглет, 2Н).

Пример 13. Альтернативный способ получения атил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил}-3,3-диметилбутаноата. (1) Синтез атил 2-оксо-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)ацетата.

В круглодонную колбу загружают в атмосфере сухого азота 1,9 r магниевой стружки, каталитическое количество иода и 50 мл сухого тетрагидрофурана, В реактор добавляют порцию раствора 5-бром-2-(1,1-диметилэтил)пиримидина (15,2 г) в 50 мл сухого тетрагидрофурана, инициируя реакцию

Гриньяра, добавляя небольшую порцию метилиодида, с последующим нагреванием реакционной массы до температуры кипения с обратным холодильником. Добавляют остаток раствора пиримидина с такой скоростью, чтобы не прекращалось кипение (с обратным холодильником), и после завершения добавления и прекращения реакции полученный реагент Гриньяра добавляют к раствору диэтилоксалата (20,4 г) в сухом тетрагидрофуране, поддерживая температуру реакции -(10-(-15) С. После завершения добавления реакционной смеси дают возможность принять комнатную темперэутру и при этой температуре перемешивают раствор в течение 16 ч. К смеси добавляют разбавленную водную соляную кислоту и эту смесь экстрагируют дихлорметаном: Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом и сушат безводным сульфатом магния, Упариванием растворителя при пониженном давлении молекулярной перегонкой остатка в аппарате

Кугольроха получают 9,3 г этилового эфира

2-о к со-2-(2-(1, 1-ди метил эт ил) и и р и миди н-5

-ил)уксусной кислоты, Т. кип, 140 С/0,08 мм рт.ст.

90 МГц ПМР (СОС1з): 1,45 (синглет, 9H), 1,45 (триплет, ÇH), 4,45 (квартет, 2Н), 9,30 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 4,05 мин. (II) Получение этил (RS)-2-окси-2-((1,1диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3.3-диметилбута ноата.

Двумолярный раствор (1,1-диметилэтил)магнийхлорида в 5 мл серного эфира порциями добавляют к раствору 2,36 г этил

2-оксо-2-(2-(1,1-диметилэтил) пиримидин-5

-ил)ацетата в безводном тетрагидрофуране, поддерживая температуру реакции -780C.

После завершения добавления реакционной смеси позволяют принять комнатную температуру и выдерживают ночь. Добавляют воду и продукт экстрагируют этилацета19

1801108

20 том. Объединенные органические экстракты промывают водой и сушат безводным сульфатом магния, После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток пропускают через колонку с силикагелем, используя гексан с 10 об, этилацетата в качестве элюента. Получают 0,65 г (RS)-2-окси-2-(2(1, 1-ди м етил атил) и и р и миди н-5-ил)-3,3-диметилбутаноата в виде бесцветного масла.

90 МГц ПМР (СОС!з): 1,0 (синглет, 9Н), 1,3 (триплет, 3H), 1,4 (синглет, 9Н), 3,9 (широкий синглет, 1Н), 4,4 (2Н, 9,05 (синглет, 2Н), (I I I) Получение атил (RS)-2-хлор-2-(2-(1,1диметилэтил)пиримидин-5-ил)-З,З-диметил бутан оата.

По каплям к раствору 0,2 г атил (RS)-2окси-2 (2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)З,Ç-диметилбутаноата и 0.32 г имидазола в

7 мл сухого ацетонитрила при 0 С добавляют 0,57 г тионилхлорида. Смеси дают возможность принять комнатную температуру и перемешивают в течение 16 ч, затем выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном.

Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат безводным сульфатом магния, пропускают через короткую колонку с силикагелем и концентрируют упариванием растворителя при пониженном давлении, получают этил (RS)-2-хлор-(2(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диме тилбутаноат в виде желтого масла (0,15 r).

270 МГц ПМР (СОС!з): 1,09 (синглет, 9Н), 1,25 (триплет, ЗН), 1,35 (синглет, 9Н), 4,25 (два квартета, 2Н), 8,85 (синглет, 2Н). (И) Этил (RS)-2-(2-(1.1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-З,З-диметилбутаноат.

К раствору атил (RS)-2-хлор-2-(2-(1,1-диметилэтил) пирим иди н-5-ил)-3,3-диметилбутаноата (1,4 г) и каталитического количества

2,2 -азобисизобутиронитрила в 10 мл сухого

I толуола добавляют 1,3 мл три-н-бутилоловохлорида. Смесь в течение 1,5 ч кипятят с обратным холодильником; после чего охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом, После концентрирования упариванием растворителя при пониженном давлении остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента гексан, а затем этилацетат. В результате получают 1,1 r (RS)-2-(2-(1.1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноата в виде бледно-желтой жидкости. Спектральные характеристики продукта идентичны тем, которые соответствуют соединению примера 9.

Пример 14, Этил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил) пиримидин-5-ил)-3.3-диметилпент аноат получают из этил 2-оксо-2-(2-(1,1-ди5

55 метилэтил)пиримидин-5-ил)ацетата и 1,1диметилпропилма гнийхлорида, используя методику примера 13, МП P (СЭС!з): 0,92 (мул ьтиплет, 6H), 1,00 (синглет, 3H), 1,20 вЂ” 1,30 (мультиплет, 4Н), 1,30 вЂ” 1,40 (мультиплет, 1Н), 1,42 (синглет, 9Н), 3,45 (синглет, 1Н), 4,05 вЂ” 4,25 (мультиплет, 2Н), 8,75 (синглет, 2Н), Время удерживания при ГЖХ 5,81 мин.

Пример 15, Альтернативный способ получения (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутановой кислоты. (!) Получение 2,2-диметил-1-окси-(2-(1,1диметилэтил)пиримидин-5-ил)пропанола, В атмосфере сухого азота в круглодонную колбу помещают 0,42 r магниевой стружки, каталитическое количество йода и

5 мл сухого тетрагидрофурана. Порцию раствора 3,1 г 5-бром-2-(1,1-диметилэтил)пиримидина в 10 мл сухого тетрагидрофурана добавляют в реактор, реакцию Гриньяра запускают путем нагрева реакционной смеси до температуры кипения с обратным холодильником; остаток раствора пиримидина добавляют с такой скоростью. чтобы поддержать кипение с обратным холодильником, После завершения добавления и кипячения с обратным холодильником реакционную смесь охлаждают д 10 С и медленно добавляют раствор 1,5 мл пивальдегида в 5 мл сухого тетрагидрофурана.

После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин, реакцию гасят водным раствором аммонийхлорида и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют упариванием растворителя при пониженном давлейии, получа ют 2,2-диметил-1-окси-1-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил/пропан-1-ол в виде твердого вещества.

90 МГц ПМР (СОС!з): 0,95 (синглет, 9Н), 1,25 (синглет, 9 Н), 2,2 (широкий син глет, 1 Н), 4,4 (синглет, 1Н), 8,6 (синглет, 2Н), время удерживания при ГЖХ 4,07 мин. (lI) Получение З.З-диметил-2-(2-(1,1-диметилэтил) пи римидин-5-ил)бутиронитрила. (а) К раствору 0.44 г 2.2-диметил-1-(2(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)п ропан1-ола добавляют 0,17 мл метансульфонилхлорида, затем к смеси добавляют каталитическое количество 4-диметиламинопиридина в

3 мл сухого пиридина.

После перемешивания в течение 16 ч при температуре окружающей среды реакционную массу выливают B воду, экстрагируют этилацетатом и органические фракции промывают разбавленным водным рас21 гг

1801108 твором соляной кислоты, воды и рассолом.

Органический раствор сушат безводным сульфатом магния и концентрируют упариванием растворителя при пониженном давлении.

Время удерживания при ГЖХ 6,04 мин. .Полученный промежуточный мезилат сразу же добавляют к раствору 0,10 r цианида натрия в 4 мл сухого диметилсульфоксида и нагревают при 60 С в течение 4 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, промывают водой и рассолом и сушат безводным сульфатом магния. Испарением растворителя при пониженном давлении получают 0,25 г 3,3-диметил-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)бутиронитрила.

60 МГц ПМР (СОС!з); 1,1 (синглет, 9Н), 1,43 (синглет, 9Н), 3,55 (синглет, 1Н), 9,62 (синглет, 2Н).

Молекулярный ион 231. (III) Альтернативный способ получения бутиронитрила (1 I), (а) Получение 1-хлор-2,2-диметил-1-(2(1,1-ди метил атил) пи р и миди н-5-ил)п ро па на, В течение 30 мин кипятят с обратным холодильником раствор 19,37 г 2,2-диметил1-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)про пан-1-ола в 125 мл тионилхлорида. После охлаждения до комнатной температуры удаляют избыток тионилхлорида упариванием при пониженном давлении, остаток растворян т в дихлорметане и промывают водным раствором бикарбоната натрия. После сушки безводным сульфатом магния концентрированием органического раствора упариванием растворителя при пониженном давлении получают 1-хлор-2,2-диметил-1-(2-(1,1-ди метил этил) и иримиди н-5ил)пропан (20,95 г).

И К-спектр (пленка): 2924, 2854, 1586, 1540, 1460, 1434, 1365, 1156, 859, 834 и 774 см

Время удерживания при ГЖХ 3,72 мин. (б) Получение 3,3-диметил-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)бутиронитрила.

Раствор 5,08 r 1-хлор-2,2-диметил-1-(2(1,1-диметилэтил)-пиримидин-5-ил)пропана и 2,07 г цианида натрия в 50 мл сухого диметилсульфоксида нагревают при 60 С в атмосфере сухого азота в течение 17 ч, После охлаждения до комнатной температуры раствор выливают в водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют серным эфиром, промывают рассолом, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют упариванием растворителя при пониженном давлении. Коричневый маслянистый остаток объединяют с сырым продуктом из той же реакции и подвергают хроматографическому разделению на колонке с силикаге5

55 лем, используя дихлорметан, а затем дихлорметан с 5 об. этилацетата в качестве элюента, получают 7,6 г 3,3-диметил-2-(2(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)бутиронит рила, идентичного продукту примера 15 (II). (И) Получение (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримиди н-5-ил)-3,3-диметилбутановой кислоты.

13,3 г 3,3-диметил-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-бутиронитрила в смеси 100 мл концентрированной серной кислоты и 20 мл воды выдерживают при

80 С в течение 2 ч.

ГЖХ анализ отобранного образца смеси показывает отсутствие исходного реагента, но наличие нового пика с временем удерживания 6,29 мин. Охлажденную реакционную массу по каплям добавляют к раствору 25,78 г цианида натрия и 50 мл воды при комнатной температуре.

Спустя 2 ч после добавления реакционную смесь доводят до рН 10 добавлением твердого и водного карбоната натрия и промывают этилацетатом. Водные фракции подкисляют до рН 4 вЂ” 5 концентрированной водной соляной кислотой и экстрагируют хлороформом, объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют испарением растворителя при пониженном давлении, получают (RS)-2-(2-(1.1-диметилэтил) пири мидин-5-ил)

-3,3-диметилбутановую кислоту, идентичную веществу, получаемому в примере 10.

Пример 16. Получение метил (RS)-2(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3,3трифторпроп ион ата. (1) 2-(1,1-Диметилэтил)-5-трифторацетил пир и миди н.

Раствор 3.133 мг 5-бром-2-(1,1-диметилэтил)пиримидина в 5 мл сухого тетрагидрофурана добавляют порциями к смеси магниевых стружек (0.40 г Гриньяровского качества) в 5 мл тетрагидрофурана и кристаллов йода в качестве катализатора. Реакционную массу перемешивают в атмосфере азота и позволяют ей достичь температуры кипения с обратным холодильником путем регулирования добавления бромпиримидина. После завершения добавления смесь перемешивают еще в течение 30 мин. К перемешиваемой смеси при комнатной температуре добавляют порциями 2,088 г сухого

N,N-диметилтрифторацетамида. реакционную смесь перемешивают в течение еще часа после завершения добавления. Реакционную массу обрабатывают насыщенным водным раствором хлористого аммония и дважды экстрагируют этилацетатом. Органические фракции объединяют, сушат сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении, получают 3.09 r ко23

1801108

55 ричневого масла, которое перегоняют

100 С/12 мм рт.ст., и получают бледножелтое полутвердое вещество (2,35 г).

ИК-спектр показал, что продукт представляет собой гидрат целевого кетона.

Полутвердый (2,2 г) продукт смешивают с 2,34 г фосфорного ангидрида, нагревают до 100 С и перегоняют остаток в атмосфере сухого азота при пониженном давлении (12 мм рт.ст.), получают бесцветную жидкость (-1,6 r), Продукт хранят в атмосфере азота, чтобы избежать гидратации, ИК-спектр (пленка); 2965, 1729, 1583, 1533, 1483, 1440, 1388, 1364, 1317, 1148, 938, 822, 759, 723 см ".

Молекулярный ион 232. Время удерживания при ГЖХ 1,39 мин, (I 1) 1,1-Дихлор-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3,3-трифторпроп-1-ен, В 15 мл четыреххлористого углерода (сухого), содержащего 2,5 г трифенилфосфина, растворяют 0,9 г 2-(1,1-диметилэтил)-5трифторацетилпиримидина. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота и кипятят с обратным холодильником втечение

30 ч, получают раствор красно-коричневой окраски. Реакционную смесь фракционируют путем фильтрования охлажденного раствора через короткую колонку с силикагелем, используя в качестве элюента смесь гексана и дихлорметана (3:1 об,) При упаривании растворителей получают продукт в виде бесцветного твердого вещества (0,9 г), Т, пл. 58 С.

ПМР (СОС!з): 1,45 (синглет, 9Н), 8,60 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 2,60 мин. (III) Метил (R)-2-(2-(1.1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3,3-трифторпропионат, 0,4 г 1,1-дихлор-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3,3-трифторпроп-1ена растворяют в 10 мл сухого метанола, содержащего 0,22 г гидроксида калия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, Берут пробу реакционной смеси, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом.

ГЖХ масс-спектральный анализ показывают, что продукт представляет собой (1) и Е и Z 1-хлор-1-метокси-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3,3-трифторпроп-1ена (время удерживания при ГЖХ 3,15, 3,32 мин; молекулярный ион 294), После последующих 18 ч перемешивания при комнатной температуре смесь частично упаривают при пониженном давлении (примерно, до 3 мл по объему) и подкиляют концентрированной соляной кислотой до рН 1, Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают и получают масло, которое очищают элюированием через колонку с силикагелем при использовании в качестве элюента смеси дихлорметана и этилацетата (100:5 по объему), Продукт получают в виде бесцветного масла (0,15 г), ПМР (CDCI3): 1,40 (синглет. 9Н), 3,85 (синглет, 3H), 4,30 (квартет, 1Н), 8.75 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 2,64 мин.

Пример 17, Получение (RS)-2-(2-(1,1диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметил пент-4-еновой кислоты. (I) 3-Метилбут-2-ен-1-иловый эфир 2-(2(1,1-диметилэтил)пи римидин-5-ил)уксусной кислоты.

Получают аналогично описанному в примере 19 (способ 1) из 3-метилбут-2-ен-1ола и 2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5ил)уксусной кислоты, ПМР (СОС!з): 1,45 (синглет. 9Н), 1,70 (синглет, ЗН), 1,75 (синглет, 3H), 3,60 (синглет, 2Н), 4,65 (дуплет, 2Н), 5,35 (мультиплет, 1Н), 8,60 (син глет, 2H), Время удерживания при ГЖХ 5,72 мин. (I I) 2-(2-(1,1-Диметилэтил)пиримидин-5ил)-3,3-диметилпент-4-еновая кислота.

0,366 г З-метилбут-2-ен-1-ил-2-(2-(1,1диметилэтил)пи римидин-5-ил) ацетата растворяют в 5 мл сухого толуола, содержащего

0,068 r амида натрия. и кипятят с обратным холодильником при перемешивании в атмосфере азота. После кипячения в течение

2,5 ч реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой, Органический слой отделяют и. водную фракцию экстрагируют этилацетатом. Водный слой подкисляют (2М HCI) и экстрагируют трижды хлороформом. Хлороформовые фракции объединяют, сушат сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получают светло-коричневое твердое вещество (0,283 г). Газожидкостная хроматография показывает, что продукт содержит в качестве основного компонента (70 чистота) (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин5-ил)-3,3-диметилпент-4-еновую кислоту.

Время удерживания при ГЖХ 6 мин (70 ), Молярный ион 262, Второй компонента (15 ) идентифицирован как 2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин5-ил)уксусная кислота. Время удерживания при ГЖХ 4,0 мин.

Пример 18. Получение атил (RS)-2-(2хлор пи ри миди н-5-ил)-3-метил бута н о а та.

1801108

40 смесь охлаждают на ледяной бане, нейтрализуют добавлением по каплям водного раствора карбоната калия (причем температуру смеси поддерживают ниже 4 C). Продукты экстрагируют дихлорметаном, 45 оргрнические слои промывают водой и сушат безводным сульфатом магния, выпариваНием растворителя при пониженном давлении получают смесь двух продуктов, которую разделяют на хроматографической 50 коФонке с силикагелем, элюируя сначала дихлорметаном, содержащим 2 об. 7 этилацетата. В результате получают 0,27 r этил (R S)-2-(2-хл о р и и р им иди н-5-ил)-3-м етил бутаноата (продукт А), затем дихлорметаном, со- 55 (1) Получение атил (КЯ)-2-(2-аминопирим иди н-5-ил)-3-метил бутан оата, К перемешиваемой суспензии гуанидинхлоргидрата (1,58 г) и этилового эфира (RS$4-диметиламино-3-формил-2(1-метилвЂ” этил)-3-бутановой кислоты в этаноле (10 мл) по каплям добавляют раствор 0,9 г метилат натрия в 5 мл этанола, Реакционную смесь выдерживают в течение 2 ч при кипяченИи с обратным холодильником, затем выде1 жи вают 70 ч и ри комнатной температуре, Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют воду.

Продукт реакции экстрагируют этилацетатОм и объединенные экстракты сушат безвоДным сульфатом магния. Упариванием растворителя при пониженном давлении получают 1,08 г целевого соединения в виде масла, которое кристаллизуется при стоянии.

ПМР (СОС1з); 0,78(дуплет, ЗН), 1,02 (дуплет, ЗН), 1,23 (триплет, ЗН), 2,23 (мультиплет, 1Н), 2,97 (дуплет, 1Н), 4,15 (квартет, 2Н), 5,23 (широкий синглет, 2Н), 8,25 (синглет, 2Н), Молекулярный ион 223, (11) Получение атил (RS)-2-(хлорпиримиди!1-5-ил)-3-метилбутаноата и атил (RS)-(2пи 1имиди н вЂ” 2-он-5-ил)-3-метил бутаноата, К охлажденному раствору 1,08 г атил (RS)-2-(2-а ми но пири м иди н-5-ил)-3-метил бутаноата в 14,5 мл концентрированного водногЬ раствора соляной кислоты по каплям добавляют раствор 1,33 г цианида натрия в

5 мл воды, причем температуру реакционно4 смеси поддерживают ниже 5 С. Смесь перемешивают при 0 С 3 ч, затем позволяют ей принять комнатную температуру и выдерживают в этих условиях 16 ч. Затем де11жащим 10 об. метанола, и получают атил (RS)-2-(пиримидин-2-он-5-ил)-3-метилбутаноата (0,34 г),(продукт В).

Продукт А.

ПМР (СОС1з): 0,80 (дуплет, ЗН), 1,08 (дуплет, ЗН), 1,30 (триплет, ЗН), 1,32 (мультиплет, 1Н), 1,22 (дуплет, 1Н), 4,16 (мультиплет, 2Н), 8,64 (синглет, 2Н), Молекулярный ион 242:

Продукт В.

Т. пп, 142 вЂ” 144 С, Молекулярный ион 296, Пример 19, Пример иллюстрирует пять альтернативных процессов этерификации для получения сложных эфиров формулы (1) по настоящему изобретению.

Метод 1 (дициклогексилкарбодиимидное сочетание кислоты и спирта).

Получение 2,3,5,6-тетрафтор-4-(метоксиметил)бензин (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидигн-б-ил)-3,3-диметил бутаноата (соединение М 15).

Раствор 0,1 r (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметил бутановой кислоты, 0,089 г 2,3,5,6-тетрафтор-4(метоксиметил)бензилового спирта и 0,002 r 4-диметиламинопиридина в 4 мл сухого дихлорметана перемешивают при комнатной температуре (20 С), в то время как N,Nдициклогексилкарбодиимид (0,084 г) добавляют отдельными порциями. Смесь перемешивают в течение 18 ч, Раствор пропускают через силикагель, силикагель элюируют сначала дихлорметаном и затем смесью дихлорметана и этилацетата (50;1 об.), Упариванием растворителей из объединенных фильтрата и эл1оатов дает целевое соединение с выходом 0,09 г, Продукт представляет собой бесцветное масло.

ПМР (СОС!з): 1,0 (синглет, 9Н), 1,5 (синглет, 9Н), 3,4 (широкий синглет, 4Н), 3,6 (широкий синглет, 2Н), 5.25 (квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 8,14 мин.

Молекулярный ион 456, Метод 2. 1-Этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидное сочетание кислоты и спирта.

Получение 2,3,5,6-тетрафтор-4-(метоксиметил)бензил (RS)-2-(2-метилпиримидин5-ил)-3,3-диметилбутаноата (соединение N

120), К перемешиваемому раствору (RS)-2-(2метил пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутановЂ” вой кислоты (0,3 г) и 4-(метоксиметил)2,3,5,6-тетрафторбензилового спирта (0,33 г), содержащему каталитическое количество

4-(N,N-диметиламино)пиридина, добавляют раствор 0,276 r 1-атил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидхлоргидрата в 6 мл сухого дихлорметана. Перемешиваемую массу выдерживают при комнатной температуре 2 ч и оставляют на ночь, Реакционный раствор

1801108

28 промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют упариванием растворителя при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем, используя для элюирования смесь 1:1 об. этилацетата и дихлорметана. Получают

0,228 г 2,3,5,6-тетрафтор-4-(метоксиметил)бензил (RS)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)3,3-диметилбутаноата в виде желтого масла.

270 МГц ПМР (СОС!з): 0,99 (синглет, ЗН), 2,73 (синглет, ЗН), 3,38 (синглет, 1Н), 3,40 (синглет, ЗН), 4,58 (синглет, 2Н), 5,2 (дуплет, 1Н), 5 3 (дуплет, 1Н), 8,68 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 8,98 мин.

Метод 3. Катализируемая щелочью реакция кислоты с галогенидом, мезилатное или тозилатное производное спирта, Получение 4 вЂ” фтор - 3 вЂ” феноксибензил (RS)-2-(2-метил пиримидин-5-ил)-3,3-диметвЂ” либутаноата (соединение N- 206).К раствору 0,4 r 4-фтор-3-феноксибензилбромида и 0,3 г (RS)-2-(2-метилпиримида-.5-ил)-3,3-диметилбутановой кислоты в 20 мл ацетона добавляют 0,4 г твердого карбоната калия и смесь перемешивают втечение

6 ч. После выдерживания в течение последующих двух дней реакционную смесь фильтруют, остаток промывают ацетоном и объединенные фильтрат и ацетоновые промывки концентрируют испарением растворителя при пониженном давлении, получают оранжевое масло. Используя хроматографию на колонке с силикагелем и в качестве элюента дихлорметан, а затем этилацетат, получают 0,33 г 4-фтор-3-феноксибензил (R S)-2-(2-метил пир и миди н-5-ил)-3,3-диметилбутаноата в виде оранжевого масла, которое твердеет при стоянии.

270 МГц ПМР (СОС!з); 0,95 (синглет, 9Н), 2,72 (синглет, ЗН), 3,38 (синглет, 1H), 4,95 (дуплет, 1Н), 5,1 (дуплет, 1Н), 6,9 вЂ” 7,4 (мультиплет, 8Н), 8,67 (синглет, 2Н), Время удерживания при ГЖХ 11,4 мин.

Метод 4. Переэтерификация, катализируемая алкоголятом титана, между простым алкиловым сложным эфиром и спиртом.

Получение 2,3,5,6-тетрафтор-4-метилбензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримиди н-5-ил)-3,3-ди метил бутан оата (соединение М 4).

В течение 10 ч кипячение с обратным холодильником выдерживают смесь этил (RS)-2-(2-(1,1-ди метил этил) и и ри миди н-5-ил)

-3,3-диметилбутаноата (0,07 r), 2,3,5,6-тетрафтор-4-метилбензилового спирта (0,14 г}, этилата титана lV (каталитическое количество) и сухого толуола (в мл), После охлаждения растворитель отгоняют при пониженном

55 давлении и получают коричневую камедь, которую очищают методом препаративной тонкослойной хроматографии на силикагельных пластинах 20 см X 20 см X 0,2 см, используя в качестве элюента дихлорметан с 2 об. этилацетата. Получают целевое соединение (0,05 г) в виде масла, которое твердеет при стоянии, Т, пл. 91 С.

1Н ПМР (СОС!з): 1,0 (синглет, 9Н), 1,4 (синглет, 9Н), 2,28 (широкий синглет, 3Н), 3,38 (синглет, 1Н), 5 18 (кваргет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 8,57 мин, Молекулярный ион 426.

Метод 5. Реакция между хлорангидридом и спиртом или тиоспиртом.

Получение 4-оксиметил-2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-ди метилбутантиоата (соединение N 196).

0,2 г (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримиди н-5-ил)-3,3-ди метил бута новой кислоты обрабатывают тионилхлоридом (2 мл) и кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2,5 ч. Непрореагировавший тионилхлорид отгоняют при пониженном давлении, получая камедь, содержащую (R S)-2-(2-(1, 1-д им ет ил эт ил) и и р и м иди н-5-ил)

-3,3-диметилбутаноилхлорид, Камедь растворяют в 3 мл сухого дихлорметана и по каплям добавляют при комнатной температуре к перемешиваемому раствору 0,181 r 4-оксиметил-2,3,5,6-тетрафторбензилмеркаптана в 2 мл сухого дихлорметана, содержащего 0,1 мл триэтиламина, Реакционную массу перемешивают в течение 2 ч и дополнительно добавляют 0,05 мл триэтиламина. После дополнител ьного перемеш ивания в - течение последующих 4 ч смесь разбавляют дихлорметаном и разбавленной соляной кислотой.

Органический слой отделяют и водную фракцию экстрагируют дополнительным количеством дихлорметана. Органические фракции объединяют, промывают водой и сушат безводным сульфатом магния, Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают 0,30 г масла, Это масло фракционируют на силикагеле (Мерк 7729), элюируя дихлорметаном и смесью дихлорметана и этилацетата (100;5 по объему) и получают тйоэфир в виде бесцветного твердого вещества (0.13 г).

Т. пл. 38 вЂ” 41 С, ПМР {СОС!з): 1,0 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 2,1 (триплет, 1Н), 3,50 (синглет, 1Н), 4,20 (дуплет-дуплет, 2Н), 4,80 (дуплет, 2Н), 8,65 (синглет, 2Н).

Время удерживания 14,36 мин.

1801108

Пример 20. Следуя одному из описанных в примере 19 методов из соответствуЮщих исходных соединений получают следующие сложные эфиры. (1) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(проп-2-ин-1- 5 ил)фензил (RS)-2 (2-(1,1-диметилэтил)пирим иди н-5-ил)-3,3-ди метил бутан оат (соединение М 23) по методу 1.

ПМР (СОСlз): 1,0 (синглет, 9Н), 1,4 (синглет, 9Н), 2,05 (мультиплет, 1Н), 3,4 (синглет, 10

1Н), 3,6 (широкий синглет, 2Н), 5,4 (квартет, 2Н), 8,75 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостнсй хроматографии 9,55 мин.

Молекулярный ион 450,,15 (I 1) 2,3,5-Трифтор-б-метокси-4-(метоксиметИл)бензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пирии лидин-5-ил)-3,3-ди метил бутан оат (соединение N. 16, используя метод 3 или 4).

ПМР (СОСlз); 1,0 (синглет, 9Н), 2,4 (син- 20 глет, 9Н), 3,38 (синглет, 1Н), 3,4 (синглет, ЗН), 3,9 (широкий синглет, ЗН), 4,56 (широкий синглет, 2Н), 5,2 (квартет, 2Н), 8,75 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 10,3 мин. 25

Молекулярный ион 468. (I II) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(проп-2- ен -1ил)бензил (RS)-2-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)-3-метипбутаноат (соединение N

114) по методу 4, 30

ПМР (СОСlз): 0,8 (дуплет, ЗН), 1,04 (дуплет, ЗН), 2,4 (мультиплет, 1Н), 3,4 (мультиплет, ЗН), 5,08 (мультиплет, 4Н), 5,8 (му4ьтиплет, 1Н), 8,88 (синглет, 2Н), Молекулярный ион 450. 35 (I V) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(п роп-2-ин-1ил) ензил (RS)-2-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)-3-метилбутаноат (соединение N.

87, по методу 1).

ПМР (СОС1з): 0,8 (дуплет, ЗН), 1,04 (дуп- 40 лет, ЗН), 2,06 (мул ьтиплет, 1 Н), 2,40 (мультиплет, 1Н), 3,36 (дуплет, 1Н), 3,64 (широкий, 2Н), 5,26 (квартет, 2Н), 8,86 (синглет, 2Н). (V) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(метоксиметил)бензил (RS)-2-(2-трифторметилпирими- 45 дин-5-ил)-3-метилбутаноат (соединение ЛЬ

116) по методу 1.

ПMP (СОС1з): 0,80(ЗН, дуплет), 1,06(дуплет, ЗН), 2,04 (мультиплет, 1Н), 3,36 (дуплет, 1Н),3,41(синглет,ЗН),4,58(широкий,2Н),5,28 50 (широкий синглет, 2Н), 8,88 (синглет, 2Н), Молекулярный ион 454. (I V) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(п роп-2-ен-1ил)бензил (RS)-2-(2-(1,1-диметиламино)пирии м иди н-5-ил)-3-метил бута н оат 55 (соединение М 115) по методу 4.

ПМР (СОСlз): 0,76 (дуплет, ЗН), 1,00 (дуплет, ЗН), 1,26 (мультиплет, 1Н), 3,00 (дуплет, 1 Н), 3,18 (синглет, 6Н), 3,48 (мул ьтиплет, 2 Н), 5 16 (мультиплет, 4Н), 5,88 (мультиплет, 1Н), 8,25 (синглет, 2Н).

Молекулярный ион 425, (Vll) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(проп-2-ен-1ил)бензил (RS)-2-(2-трихлорметилпиримидин-5-ил)-3-метилбутаноат (соединение М

117) по методу 4.

ПМР (СОС1з): 0,80 (дуплет, ЗН), 1,02 (дуплет, ЗН), 2,40 (мул ьтиплет, 1 Н), 3,34 (дуплет, 1Н), 3,46 (мультиплет, 2Н), 5,04 (мультиплет, 4Н), 5,88 (мультиплет, 1Н), 8,86 (синглет, 2Н).

Молекулярный ион 498, (Vill) 4-Фтор-3-феноксибензил (RS)-2-(2(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-2-циклопропилацетат (соединение ¹ 125) по методу 1, ПМР (СОС1з): 0,16 (мультиплет, 1Н), 0,40 (мультиплет, 1Н), 0,60 (мультиплет, 2Н), 1,36 (мультиплет, 1Н), 1,41 (синглет, 9Н), 2,80 (дуплет, 1Н), 5,08 (дуплет, 2Н), 7,40-6,94 (мультиплет, 8Н), 8,66 (синглет, 2Н), Время удерживания при ГЖХ 10,45 мин.

Молекулярный ион 434, (IX) (RS)-1-(6-Феноксипирид-2-ил)этил (R S)-2-(2-(1. 1-д и м ет ил э тип)- п и ри миди н-5-ил

)-2-циклопропилацетат (соединение N 90) по методу 1.

ПMP (CDС1з): 0,20 вЂ” 0,66(мультиплет,4Н), 1,42 (синглет, 9Н), 1,42 (мул ьтиплет, 1Н), 1,52 (мультиплет, ЗН), 2,84 (дуплет, 1Н), 5,84 (мультиплет, 1Н), 6,70 (триплет, 1Н), 6,86, 6,94 (два дуплета, 1 Н), 7,14 (мультиплет, 2Н), 7,20 (мультиплет, 1Н), 7,38 (2Н, мультиплет), 7,60 (два триплета, 1Н), 8,68 (дуплет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 10,17 и 10,26 мин (смесь диастереоизомеров).

Молекулярный ион 431. (X) 3,5,6-Трифтор-2-метокси-4-(метоксиметил)бенаил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пири м иди н-5-и л)-2- ци кл о п ро и ил а це тат (соединение N 92) по методу 1, ПМР (СОС1з): 0,18 (мультиплет, 1Н), 0,46 (мультиплет, 1Н). 0,60 (мультиплет, 1Н), 0,72 (мультиплет, 1Н), 1,41 (синглет, 9Н), 1,44 (мультиплет, 1Н), 2,80 (дуплет. 1Н),3,41 (синглет, ЗН), 3,85 (синглет, ЗН), 4,59 (синглет, 2Н), 5,24 (синглет, 2Н), 8,67 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 8,95 мин.

Молекулярный ион 452. (XI) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(прап-2-ин-1ил)бензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримиди н-5-ил)-2-ци клоп ро пил ацетат (соединение 91) по методу 1.

ПМР (СОС1з): 0,18 (мультиплет, 1Н), 0,44 (мул ьтиплет, 1 Н), 0,62 (мул ьтиплет, 1 Н), 0,72 (мультиплет, 1Н), 1,41 (мультиплет, 1Н), 1,41 (синглет. 9Н), 2,08 (мультиплет, 1Н), 2,82 (дуплет, 1Н), 3,64(широкий синглет, 2Н), 5,27

1801108

32 (дуплет, 2Н), 3,45 (триплет, 1Н), 5,1 (два дуплета, 2Н), 5,9 (мультиплет, 1Н), 5,2 (два дуп- 10

55 (синглет, 2Н), 8,68 (синглет, 2Н). Время удерживания при ГЖХ 8,15 минуты, (XI I) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(п роп-2-ен-1ин)бензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)бутаноат (соединение N 123) по методу 1.

ПМР (СОС!з): 0,95 (триплет, ÇH), 1,4(синглет, 9Н), 1,85, 2,15 (мультиплет, 2Н), 3,45 лета, 2Н), 8,6 (синглет, 2Н), Время удерживания при ГЖХ 8,26 мин. (Х I I!) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-метил (RS)-2(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)бутанвЂ” оат (соединение М 122) по методу 1.

ПМР (СОС!з): 0,9 (триплет, ÇH), 1,4 (синглет, 9Н), 1,8, 2,15 (мультиплет, 2Н), 2,3 (триплет, ÇH), 3,45 (триплет, 2Н), 5,2 (два дуплета, 2Н), 8,6 (синглет, 2Н), Время удерживания при ГЖХ 7,52 мин, (XlV) (RS)-S-Циано-4-фтор-3-феноксибензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)бутаноат (соединение N 121) по методу !.

ПМР (СОС!з): 0,8 вЂ” 1,0 (два триплета, ЗН), 1,4 (синглет, 9Н), 1,8 и 2,1 (мультиплет, 2Н), 3,5 (триплет, 1H), 6,3 (два синглета, 1Н), 6,9вЂ”

7,4 (мультиплет, 8Н), 8,6 (два синглета, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 11,26 мин, 11,49 мин.

Характеристики отвечают смеси 66-34 двух стереоизомеров. (XV) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(метоксиме* тил)бензил (RS)-2-(2-хлорпиримидин-5-ил)3-метилбутаноат (соединение N 118(по методу 4..

ПМР (СОС!з): 0,78 (триплет, ÇH), 1,02 (триплет, ÇH), 2,32 (мультиплет, 1H), 3,20 (дуплет, 1Н), 3,86 (синглет, ÇH), 4,56 (широкий синглет, 2Н), 3,22 (квартет, 2Н), 8,56 (синглет, 2Н).

Молекулярный ион 420, (XVI) 4-(П роп-2-ен-1-ил)-2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)3-метилбутаноат (соединение N. 119).

ПМР (СОС!з): 0,75(дуплет, ÇH), 1,00 (дуплет, ЗН), 2,35 (мультиплет, 1Н), 2,75 (синглет, 3H), 3,20 (дуплет, 1Н), 3,50 (мультиплет, 1Н), 5,05 вЂ” 5,30 (мультиплет, 4Н), 5,85 вЂ” 5,95 (мультиплет, 1Н), 8,60 (синглет, 2Н), Время удерживания 6,75 мин (95,). (XVII) 4-(Метоксиметил)-2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)-2-2-метилпиримидин-5-ил)3-метилбутаноат (соединение N 214) по методу 1.

ПМ P (СОС!з): 0,75 (дуплет, ÇH), 1,05 (дуплет, ÇH), 2,35 (мультиплет, 1H), 2,75 (синглет, 3H), 3,20 (дуплет, 1Н), 3,40 (синглет, ЗН), 4,60 (синглет, 2Н), 5,2 вЂ” 5,3 (дуплет-дуплет, 2Н), 30

8,60 (синглет, 2Н), время удерживания при

ГЖХ 7,04 мин. (XVIII) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(метоксиметил)бензил (RS)-2-(2-(1-метилциклопропил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметил бутаноат (соединение М 139) по методу 2, 400 МГц ПМР (СОС!з): 0,90 (мультиплет, 2Н), 0,95 (синглет, 9Н), 1,35 (мультиплет, 2Н), 1,55 (синглет, ÇH), 3,35 (синглет, 1Н), 3,40 (синглет, ÇH), 4,60 (синглет, ЗН), 5,17 (дуплет, 1Н), 5,25 (дуплет, 1Н), 8,60 (синглет, 2Н), Время удерживания при газожидкостной хроматографии 10,38 мин. (XIX) (RS)-1-(6-Феноксипирид-2-ил)атил (RS)-2-(2-(1-метил цикл о пропил) пир и миди н

-5-ил)-З,З-диметилбутаноат (соединение N

203) по методу 2, 400 МГц ПМР (СОС!з) 0,90 (мультиплет, 2Н), 0,95, 1,00 (синглет, 9Н), 1,35 (мульти- . плет, 2Н), 1,45- и 1,55 (дуплет, ÇH), 1,58 (синглет, ÇH), 3 38 и 3,42 (синглет, 1H), 5,8 (мультиплет, 1H), 6,65 вЂ” 7,65 (комплекс 8Н), 8,62 и 8,64 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 12,31 и

12,58 мин (смесь диастероизомеров), (XX) (RS)-1-(6-Феноксипирид-2-ил)этил (RS)-2-(2-метил пи ри миди н-5-ил)-3,3-диметилбутаноат по методу 2 (соединение N 205).

400 МГц MRP (СОС!з). 0,9 и 1,0 (синглет, 9Н), 1,45 и 1,55 (дуплет, ÇH), 2,72 и 2,74 (синглет, ÇH), 3,40 и 3,43 (синглет, 1Н), 5,8 (мультиплет, 1Н), 6,65 вЂ” 7,7 (мультиплет, 8Н), 8,68 и 8,70 (синглет, 2Н).

Время удерживания ГЖХ 11,08 и 11,28 мин (смесь диастереоизомеров). (XXI) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(метоксиметил)бензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилпропил)пиримидин-5-ил)-3,5-диметилбутаноат по методу 2 (соединение N. 61).

400 МГц ПМР (СОС!з); 0,7 (триплет, ÇH), 0,99 (синглет, 9Н), 1,37 (синглет, 6Н), 1,80 (квартет, 2H), 3,38 (синглет, 1Н), 3,40 (синглет, ЗН), 4,6 (синглет, 2Н), 5,15 (дуплет, 1Н), 5,3 (дуплет, 1Н), 8,70 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 10,21 мин. (XXI!) (RS)-1-(6-Феноксипирид-2-ил) атил (RS)-2-(2-(1,1-диметилпропил)пиримидин-5

-ил)-3,3-диметилбутаноат по методу 2 (соединение N 57).

400 МГц ПМР (СОС!з): 0,6 (мультиплет, 3H), 1,85 и 1,95 (синглет, 5Н), 1,30 и 1,32 (синглет, 6Н), 1,4 и 1,5 (дуплет, ЗН), 1,75 (мультиплет, 2Н), 3,35 и 3,38 (синглет, 1Н), 5,75 (мультиплет, 1Н), 6,6 вЂ” 7,6 (мультиплет, 8Н), 8,65 (синглет 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 12,13 и

12,34 мин (смесь диастереоизомеров). (XXI I I) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(метоксиметил)бензил (RS)-2-(2-(1-метилэтил)-пирими33

1801108

55 дин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат по методу 1 (соединение № 131).

250 МГц ПМР (СОС!з); 0,95 (синглет, 9Н), 1,25 (дуплет, 6Н), 3,15 (септет, 1Н), 3,35 (синглет, ЗН), 3,36 (синглет, 1Н), 4,50 (синглет, 2Н), 5,15 (дуплет, 1Н), 5,25 (дуплет, 1Н), 8,56 (синглет, 2Н), (XXIV) 4-Метил-2-тиометил-3,5-дифторбе !зил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримиди !-5-ил)-3,3-диметилбутаноат по методу 2 (соединение № 182).

ПМР (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (сийглет„9Н), 2,20 (мультиплет, ЗН), 2,30 (синглет, ЗН), 3,42 (синглет, 1Н), 5,24 вЂ” 5,36 (шйрокий квартет, 2Н), 6,88 (широкий дуплет, 1Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Времяудерживания при ГЖХ 10,51 мин. (XXV) 4-(RS)-(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)-2-((1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат (отношение:Е:Z = 1;2) по методу 2 (соединение № 14).

ПМР (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1Н), 3,50, 3,70 (дв4 дуплета широкий, 2Н), 5,12 вЂ” 5,30 (широкий квартет, 2 Н), 5,80-6,20 (мул ьтиплет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 10,66 мин (Е изомер), 10,73 мин (2 изомер). (XXVI) 4-(3-(Три этил си лил) и роп-1-ил)2,3;5,6-тетрафторбензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилртил)пири м иди н-5-ил)-3,3-диметил бута ноат по методу 2 (соединение N. 218)..

ПМР (СОС!з): 0,42 вЂ” 0,60 (мультиплет, ЗН), 0,88 вЂ” 0,95 (мультиплет, 9Н), 1,00 (синглет, 9Н), 1.40 (синглет, 9Н), 1,55 вЂ” 1,65 (мультиплет, 2Н), 2,70 вЂ” 2,80 (мультиплет, 2Н), 3,40 (син глет, 1 Н), 5,12 вЂ” 5,30 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 12,84 мин, (XXVII) 4-(Проп-2-илиденаминооксиметил)-2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)-2-(2-(1,1диь етилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3 вЂ” диметилбутвноат Ilo методу 2 (соединение N - 178).

ПМР (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,41 (син глет, 9Н), 1,82 (дуплет, 6Н), 3,40 (син глет, 1Н), 5,14 (широкий синглет, 2Н), 5,14 вЂ” 5,32 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 10,68 мин, (XXVI I I) 4-((1,1-Диметилэтил)тио)метил2,3,5,6-тетра фторбен зил (R S)-2-(2-(1, 1-ди м етилэтил) и и рим иди н-5-ил)-3,3-ди метил бутаноаг по методу 2 (соединение № 175), ПМГ (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 1,42 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1 Н), 3,80(широкий синглет, 2Н), 5,12 вЂ” 5,30(широкий квартет, 2Н), 3,72 (синглет, 2Н), 5

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 11,54 мин. (XXIX) 4-((1-Метилэтил)тиометил-2,3,5,6тетрафторбензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримиди н-5-ил)-3,3-диметилбутаноат по методу 2 (соединение N. 174).

ПМР (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,30 (дуплет, 6Н), 1,40 (синглет, 9Н), 2,82 вЂ” 2,96 (мультиплет, 1 Н), 3,40 (синглет, 1 Н), 3,80 (широкий синглет, 2Н), 5,12 вЂ” 5,30 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 11,23 мин, (ХХХ) 4((Пи и ер иди н-1-ил) метил)-2,3,5,6тетрафторбензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат по методу 2 (соединение № 177), ПМР (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,32вЂ”

1,44 (мультиплет, 2Н), 1,41 (синглет, 9Н), 1,52 вЂ” 1,64 (широкий синглет, 4Н), 2,38 вЂ” 2,52 (широкий синглет, 4Н), 3,40 (синглет, 1H), 3,72 вЂ” 3,80 (широкий синглет, 2Н), 5,12 вЂ” 5,32 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н), Время удерживания при ГЖХ 11,84 мин., (XXXI) 4-((2,2-Дихлорциклопропил)метил)=2,3,5,6-тетрафторбензил. (RS)-2-(2-(1,1диметилзтил) пир им иди н-5-ил)-3,3-диметилбутеноат по методу 2 (соединение ¹ 216), ПМР (СОС!з); 1,00 (синглет, 9Н), 1,22вЂ”

1,34 (мультиплет, 1H), 1,41 (синглет, 9Н), 1,60 вЂ” 1,66 (мультиплет, 1Н), 1,80 вЂ” 2,00 (мультиплет, 1Н), 2,7 вЂ” 2,84 (мультиплет, 1Н), 3,20вЂ”

3,27 (мультиплет, 1Н),,3,40 (синглет, 1Н), 5,12 вЂ” 5,30 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н), Время удерживани при ГЖХ 11,75 мин. (XXXI I) 4-(Циклопропилметил)-2,3,5,6тетрафторбензил (RS)-2-(2-(1.1-диметилэтил) и и р им иди н-5-ил)-3,3-ди мети л бута н оат по методу 2 (соединение ¹ 179).

ПМР (СОС!з): 0,25 вЂ” 0,3 (мультиплет, 2Н), 0,45 вЂ” 0,55 (мультиплет, 2Н), 1,00 (синглет, 9Н), 1,15 вЂ” 1,25 (мультиплет, 1H), 1,40 (синглет, 9Н), 2,6 вЂ” 2,7 (широкий квартет, 2Н), 3,40 (синглет, 1Н), 5,15 вЂ” 5,30 (широкий квартет, 2Н), 8,75 (синглет, 2Н).

Времяудерживания при ГЖХ10,27мин. (XXXIII) 4-(N,N-Диметилеминометил)2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат по методу 2 (соединение N. 176).

ПМР(СОС!з): 1,00(синглет,9Н), 1,08(широкий триплет, 6Н). 1,41 (синглет, 9Н), 2,54 (широкий квартет, 4Н), 3,40 (синглет, 1Н), 3,76 (широкий синглет, 2Н), 5,10 вЂ” 5,30 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н), Время удерживания при газожидкостной хроматографии 10,81 мин.

1801108

55 (ХХХ V) (RS)-1-(6-(4-Хлорфенокси)пирид2-ил)атил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,5-диметилбутаноат по методу

2 (соединение N 181), ПМР (СОС!з): 0,84 (синглет, 1,01 (синглет, 1,42 (широкий, 1,42 (широкий синглет), 1,44 вЂ” 1,5 (мультиплет), 3,42 (широкий синглет), 5,72 вЂ” 5,84 (мультиплет), 6,68 вЂ” 7,72 (мультиплет), 8,72 (широкий синглет).

Спектр отвечает смеси 3:2 диастереоизомеров, Время удерживания при ГЖХ 12,47 мин (60 ), 12,72 мин (407;). (XXXV) 2,3,4,5,6-Пентафторбензил (RS)2-(2-(1,1-диметилэтил) пиримидин-5-ил)-3,3

-диметилбутаноат по методу 2 (соединение

N 30).

ПМР (СОС!з): 1,00 (синглет, 8Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,45 (синглет, 1Н), 5,20 (квартет, 2Н), 8,78 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 7,62 мин. (XXXVI) 4-(П ро и-2-е н-1-ил)-2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)п иримидин-5-ил)-3,3-диметил-бутаноат по методу 2 (соединение N. 5).

ПМР (СОС!з); 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1Н), 5,10 (мультиплет, 2Н), 5,20 (квартет, 2Н), 5,90 (мультиплет, 1Н), 8,70 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 9,42 мин, (XXXVI I) 2-Метил-3,4,5,6-тетрафторбензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин 5-ил)-3,3-диметилбутаноат по методу 2 (соединение Л!. 219).

ПМР (СОС!з); 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 2,20 (синглет, ЗН), 3,35 (синглет, 1Н), 5,15 (квартет, 2Н), 8,70 (синглет, 2Н), Время удерживания при газожидкостной хроматографии 8,46 мин. (XXXVI I I) 4-(Триметилсилил)-2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил) пир им иди н-5-ил)-3,3-ди метил бутан оат по методу 2 (соединение N 22), ПМР (СОС!з): 0,41 (синглет, 9Н), 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет. 9Н), 3,40 (синглет, Н), 5,12 вЂ” 5,30 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н), Время удерживания при ГЖХ 9,81 мин, (XXXIX) 4-(н-Пропил)-2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат по методу 2 (соединение N 168).

ПМР (СОС!з): 0,95 вЂ” 1,00 (мультиплет, ЗН), 1,00(синглет, 9Н), 1,40(синглет,9Н), 1,60 вЂ” 1,70 (мультиплет, 2Н), 2,70 вЂ” 2,75 (широкий триплет, 2Н), 3,40 (синглет, 1Н), 5.12 вЂ” 5,30 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н), В ремя удерживания п ри газожидкостной хроматографии 9,50 мин (93 ). (XL) 4-Бензил-2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)

-3,3-диметилбутаноат по методу 2 (соединение N. 17).

ПМР (СОС!з); 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1H), 4,06 (широкий синглет, 2Н), 5,12 вЂ” 5,30 (широкий квартет, 2Н), 7,20 вЂ” 7,36 (мультиплет, 5Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 11,93 мин, (XLI) 4-(Метилтио)-2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5ил)-3,3-диметилбутаноат по методу 2 (соединение М 183).

ПМР (СОС!з); 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 2,55 (синглет, ЗН), 3,40 (синглет, 1Н), 5,20 (квартет, 2Н), 8,70 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 9,53 мин, (XLII) 4-Фтор-3-феноксибензил (RS)-2-(2(1, 1-ди метил п р оп ил) п и ри миди н-5-ил)-3,3диметилбутаноат по методу 3 (пример 68).

270 МГц ПМР (СОС!з); 0.7 (триплет. ЗН), 0,95 (синглет, 9H), 1,37 (синглет, 6Н), 1,8 (квартет, 2Н), 3,4 (синглет. 1Н), 5,0 (дуплет, 1Н), 5,1 (дуплет, 1Н), 7,0 вЂ” 7.4 (мультиплет, ЯН), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 12,57 мин, (XLI I I) 4-Фтор-3-феноксибензил (ВЯ)-2 (2(1-метил этил) п и р и миди н-5-ил)-3,3-ди метил б утаноат по методу 3 (соединение N- 197).

250 МГц ПМР (СОС!з): 0,95 (синглет, 9Н), 1,35 (дуплет, 6Н), 3,20 (септет, 1 Н), 3,35 (синглет, 1Н), 4,95 (дуплет, 1Н). 5,10 (дуплет, 1H), 6,9 вЂ” 7,5 (мультиплет, 8Н), 8,7 (синглет, 2Н), T. пл. 85"С. (XLIV (RS)-1-(6-Феноксипиридин-2ил)атил (RS)-2-(2-(1-метилэтил)пиримидин-6ил)-3,3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение N. 74).

250 МГц ПМР (СОС!з): 0,92 и 1,00 (синглет, 9Н), 1,35 и 1,36 (дуплет, 6Н), 1,45 и 1,55 (дуплет, ЗН), 3,25 (мультиплет, 1Н), 3,45 и

3,47 (син глет, 1 Н), 5,80 (мул ьти плет, 1 Н), 6,6вЂ”

7,7 (мультиплет, 8H), 8,69- и 8,70 (синглет, 2Н), (смесь диастерасизомеров), (XLV) 4-фтор-3-феноксибензил (RS)-2-(2(N,N -диметиламино)пиримидин-5 -ил) -3,3вЂ” диметилбутаноат по методу 3 (соединение

Nò 200).

250 МГц ПМР (СОС!з): 0,95 (синглет, 9Н), 3,18 (синглет, 6Н), 3,20 (синглет, 1Н), 4,95 (дуплет, 1H), 5,05 (дуплет. 1Н), 6.9 вЂ” 7.4 (мультиплет, 8Н), 8,30 (синглет, 2Н). (XLVI) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(метоксиметил)бензил (RS)-2-(2-(N,N-диметиламинопи37

1801108

10 римидил-5-ил)-3,3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение № 199).

250 МГц ПМР (СОС!з): 0,95 (синглет, 9Н), 3,15 (синглет, 6Н), 3,20 (синглет, 1Н), 3,40 (синглет, 1Н),4,58(синглет,2Н),5,15(дуплет, 1H), 5,25 (дуплет, 1Н), 8,30 (дуплет, 2Н), (XLVI I) (RS)-1-(6-Феноксипирид-2ил)этил (RS)-2-(2-(N,N-диметиламино)пиримйди н-5-ил)-3,3-ди метил бутан оат по методу

3 (соединение ¹ 198), 250 МГц ПМР (СОС!з): 0,95 и 1,00 (синглет, 9Н), 1,45 и 1,55 (дуплет, ÇH), 3,18 и 3,19 (сИнглет, 6Н), 3,27 и 3,29 (синглет, 1Н), 5,75 (мультиплет, 1Н), 6,6 вЂ” 6,7 (мультиплет, 8Н), 8,35- и 8,37 (синглет, 2Н) (смесь диастереоизомеров). (XIVII I) 4-Фтор-3-феноксибензил (RS)-2(2-ци клоп роп ил пи римиди н-5-ил)-3,3-диме тИлбутаноат по методу 3 (соединение N.

201).

90 МГц ПМР (СОС!з): 0,95 (синглет, 9Н), 1,10 (мул ьтиплет, 4Н), 2,22 (мул ьтиплет, 1 Н), 3,35 (синглет, 1Н), 4,90 (дуплет, 1K), 5,1 (дуплет, 1H), 6,80 вЂ” 7,40 (мультиплет, 8Н), 8,50 (синглет, 2Н).

Т, пл. 92-93 С, (XLIX) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(метоксиметил)бензил (RS)-2-(2-циклопропилпиримид н-5-ил)-3,3-диметилбутеноат по методу 3 (соединение ¹ 135).

250 МГц ПМ Р (CDCla): 0,95 (синглет, 9Н), 1,10 (мультиплет, 4Н), 2,23 (мультиплет, 1Н), 3;35 (синглет, 1Н), 3,40 (синглет, ЗН), 4,58 (синглет, 2Н), 5,15 (дуплет, 1Н), 5,25 (дуплет, 1H), 8,58 (синглет, 2Н). (1 ) (RS)-1-(6-Феноксипирид-2-ил)атил (ЙЯ)-2-(2-циклоп ропил пиримидин-б-ил)-3,3-Диметилбутаноат по методу 3 (соединение

l4. 78), 250 МГц ПМР (СОС!з); 0,95 и 1,00 (сингл т, 9Н), 1,20 (мультиплет, 4Н), 1,45 и 1,55 (Дуплет, ÇH), 2,25 (мультиплет, 1Н), 3,35 и

3,39 (синглет, 1Н), 5.80 (мультиплет, 1H), 6,65 вЂ” 7,70 (мультиплет, 8Н), 8,59 и 8,60 (синглет, 1Н), (1 1) 3,5,6-Трифтор-2-метокси-4-(метоксиметилбензил) (RS)-2-(2-(1-метилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат по

Методу 3 (соединение ¹ 76).

250 МГц ПМР (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,25 (дуплет, 6H), 3,20 (септет, 1Н), 3,35 (септет, 1Н), 3,40 (синглет, ÇH), 3,90 (синглет, 3H), 4 45 (синглет, 2Н), 5,15 (дуплет, 1Н), 5,25 (дуплет, 1Н), 8,72 (синглет, 2Н), (LII) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(метоксиметил)бензил (RS)-2-(2-фенилпиримидин-5-ил)3 3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение

¹ 161).

250 МГц ПМР (СОС!з): 1,05 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, ÇH), 3,45 (синглет, 1Н), 4,68

55 (синглет, 2Н), 5,20 (дуплет, 1Н), 5,30 (дуплет, 1Н), 7,5 (мультиплет, ÇH), 8,55 (мультиплет, 2Н), 8,85 (синглет, 2Н). (LI11) (RS)-1-(6-Феноксипирид-2-ил)этил (RS)-2-(2-фен ил пир им иди н-5-ил)-3 3-метилвЂ” бутаноат по методу 3 (соединение № 82).

250 МГц ПМР (СОС!з); 0,95 и 1,05 (синглет, 9Н), 1,48 и 1 55 (дуплет, ÇH), 3,48 и 3,52 (синглет, 1Н), 5,85 (мультиплет, 1Н), 6,60вЂ”

7,80 (мультиплет, 11Н), 8,45 (мультиплет, 2Н), 8,83 и 8,87 (синглет, 2Н), (LIV) 4-Метоксиметил-2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-З,З-диметилпентаноат по методу 3 (соединение ¹ 210).

ПМР (СОС!з): 0,90 (триплет, ÇH), 0,9 (синглет, ÇH), 1,00 (синглет, ÇH), 1,2 вЂ” 1,4 (мультиплет, 2Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 3H), 3,50 (синглет, 1Н), 4,60 (широкий синглет, 2Н), 5,1 вЂ” 5,3 (мультиплет, 2Н), 8,7 (синглет, 2Н).

Врем удерживания при ГЖХ 10,43 мин, (LV) 4-(Метилтиометил)-2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат по методу

3 (соединение N 169).

ПМР (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н),2,12 (синглет, ÇH), 3,40(синглет, 1 Н), 3,77 (широкий сингл ет, 2 Н), 5,12 вЂ” 5,30 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 10,91 мин. (LVI) 4-((проп-2-ин-1-ил)тиометил)2,3,5,6-тетра фто рбе н зил (R S)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-З,З-диметилбензоат по методу 3 (соединение N 220).

ПМР (CDClg); 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 с (с и н гл ет, 9 Н), 2,25 (мул ьти пл ет, 1 Н). 3,27 (дуплет, 2Н), 3,40 (синглет, 1Н), 3,97 (широкий синглет, 2Н), 5,12 вЂ” 5,30 (широкий квартет, 2Н), 8 72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 11,57 мин, (LVII) 3-(4-Хлорфенокси)бензил (RS)-2 2(1,1-диметилэтил)п и римидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение N 180).

ПМР (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1Н), 5,10 (квартет, 2Н), 6,95 (триплет, ЗН), 7,05 (дуплет, 1Н), 7,30 (квартет, 4Н), 8,75 (синглет, 2Н), Время удерживания при ГЖХ 13,04 мин. (LVII I) (RS)-1-Циано-1-(3-феноксифенил)метил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат по методу

3 (соединение N. 2).

ПМР (СОС!з); 0.92 (синглет), 1,06 (синглет), 1,40 (мультиплет), 3,46 (мультиплет), 6,23 (синглет), 6,40 (синглет), 6,96 вЂ” 7,44 (мультиплет), 8,72 (мультиплет) (отвечает смеси диастереоизомеров).

1801108

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 12,51 и 12,78 мин. (LIX) 4-(Этоксикарбонил)-2,3,6,8-тетрафторбензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-5,3-диметилбутаноат по методу

3 (соединение N 170).

ПМР (СОС!з); 1,00 (синглет, 3H), 1,36вЂ”

1,44 (мультиплет), 3,40 (синглет, 1Н), 4,404,48 (квартет, 2Н), 5,12 вЂ” 5,30 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н), Время удерживания ГЖХ 10,28 мин. (LX) 4-((Проп-2-ил)оксикарбонил)2, 3,5,6-тетра фто рбе н зил (R S)-2-(2-(1,1-диметилэтил) пир имидин-5-ил)-З,З-диметилбутаноат по методу 3 (соединение N. 171).

ПМР (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,36 (дуплет, 6Н), 1,42 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1Н), 5,12 вЂ” 5,40 (мультиплет, 3H), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 10,45 мин, (LXl) 4-((4-Хлорбензилокси)метил2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)-2-(2-(1,1-диметил этил) пир и миди н-5-ил)-3.3-д им етил бутаноат по методу 3 (соединение М 163), ПМР (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1Н), 4,56 (синглет, 2Н), 4,66 (широкий синглет, 2Н), 5,12вЂ”

5,30 (широкий квартет, 2Н), 7,26 вЂ” 7,36 (мультиплет, 4I-I), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 14,53 мин. (LXI!) (6-Феноксипирид-2-ил)метил (RS)2-(2-(1,1-диметилэтил) пири миди н-5-ил)-3,3

-диметилбутаноат по методу 3 (соединение

N 9).

ПМР (СОС!з); 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,45 (синглет, 1Н), 5,05 вЂ” 5,15 (квартет 2Н), 6,75 вЂ” 7,70 (мультиплет, 8Н), 8,75 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 12 мин. (LX I I) (R S)-1-(6- Ф е н о кс и и и р ид-2ил)атил (RS)-2-(2-{1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение N. 11), ПМР (СОС!з): 0,95 (синглет), 1,00 (синглет), 1,40 (мультиплет), 1,45 (мультиплет), 1,55 (мультиплет), 3,45 (мультиплет), 5,80

{мультиплет), 6,65 вЂ” 7,70 (мультиплет), 8,75 (мул ьти пл ет).

Соответствует смеси 1:1 диастереоизомеров, Время уд, 11,57 и 11,79 мин, (LXIV) 2-Хлор-6-фторбензил (RS)-2-(2(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение N 26).

ПМР (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1Н), 5,20 вЂ” 5,40

55 (квартет, 2Н), 7,00 вЂ” 7,36 (мультиплет, 3H), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 9,26 мин, (LXV) N-3,4,5,6-Тетрагидрофтал имидометил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил) пиримидин-5-ил)-З,З-диметилбутаноат по методу 2 (соединение N 6), ПМР (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 1,80 (мультиплет, 4Н), 2,36 (мультиплет, 4Н), 3,72 (синглет, 1Н), 5,44вЂ”

5,60 (квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н), Время удерживания при газожидкостной хроматографии 11,60 мин. (LXVI) 2-Метил-3-фенилбензил (RS)-2-(2(1,1-диметилэтил) пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение М 3).

ПМР (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 2,16 (синглет, 3H), 3,40 (синглет, 1Н), 5,12 вЂ” 5,24 (квартет, 2Н), 7,20 вЂ” 7,44 (мул ьтиплет, 8Н), 8,72 (синглет, 2).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 12,19 мин. (.ХИ I) 3-Феноксибензил (RS)-2-(2-(1,1диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3.3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение N. 1).

ПМР (СОС!з) . 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1Н), 5,00 вЂ” 5,16 (к ва ртет, 2 Н), 6,92 вЂ” 7,40 (мул ьти пл ет, 9 Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 12,07 мин. (! ХИ II) 4-Фтор-3-феноксибензил (RS)-2(2-(1,1-ди метил атил) пи р им ид и н-5-ил)-3, 3-дивЂ” метилбутаноат по методу 3 (соединение 25), ПМР (СОС!з); 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1Н), 4,92 вЂ” 5,12 . (широкий квартет, 2Н), 6,92 вЂ” 7,36 (мультиплет, 8Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 11,97 мин. (LXIX) 3-Бензил-4-фторбензил (RS)-2-(2(1, 1-д им етилэтил) и и р им иди н-5-ил)-3,3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение М 18).

ПМР (CDC!3): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н). 3,35 (синглет, 1Н), 4,00 (широкий синглет, 2Н), 4,95 вЂ” 5,10 (широкий квартет, 2Н), 6,95 вЂ” 7,30 (мультиплет, 8Н), 8,72 (си н глет, 2 Н).

Время удерживания при ГЖХ 12 мин. (LXX) 4-(Метоксиметил)-2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)пент-4-еноат по методу 4 (соединение N 212).

ПМР (СОС!з): 1,40 (синглет, 9Н), 2,55 (мультиплет, 1Н), 2,85 (мультиплет, 1Н), 3,40 (синглет, 3H). 3,65 (триплет, 1Н), 4,60 (широкий синглет, 2Н), 5.0 вЂ” 5,1 (мультиплет, 2Н), 5,20 вЂ” 5,30 (квартет, 2Н), 5,6 вЂ” 6,75 (мультиплет, 1Н), 8,60 (синглет, 2Н), 41

1801108

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 9,53 мин. (LXXI) 4-(Метоксиметил)-2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)-2 (2(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3,3-трифторпропионат по методу 4 (соединение N. 213), ПМР (СОС!з): 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (син.гл т, ЗН), 4,30 (квартет, 1Н), 4,60 (синглет, 2Н), 5,35 (син глет, 2Н), 8,75 (синглет, 2Н), Время удерживания при ГЖХ 7,86 мин. (LXX I1) (RS)-1-(6-фенокси пи рид-2-ил)2,2,2-трифторэтил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил) пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат пе методу 5 (соединение N 32).

IlMP (СОС!з): 0,95 (синглет), 1,00 (синглет), 1,40 (широкий синглет), 3,55 (два синглета), 6,05 (мультиплет), 6,8 вЂ” 7,0 (мультиплет), 7,05 вЂ” 7,25 (мультиплет), 7,35 вЂ” 7,45 (мультип4ет), 7,60 вЂ” 7,65 (мультиплет), 7,70 вЂ” 7,80 (мультиплет), 8,70 (синглет), 8,75 (синглет), Согласуется со смесью 3;2 диастереоизомеров, Время удерживания при ГЖХ 10,73 и

11,07 мин. (LXXII !) 4-(Метоксиметил)-2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)п иримидин-5-ил)-3,3-диметил пент-4еноат по методу 3 (соединение N 211).

ПМР (СОС!з): 1,05 (два синглета, 6Н), 1,4 (синглет, 9Н), 3.40 (синглет, ЗН), 3,45 (синглет, 1Н), 4,60 (широкий синглет, 2Н), 4,85 (дуплет, 1H), 5,05 (дуплет, 1Н), 5,1 вЂ” 5,3 (двойной дуплет, 2Н), 5,85 вЂ” 5,95 (двойной дуплет, 1Н), 8,70 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 10 мин. (LXXIV) 4-(Оксиметил)-2,3,5,6-тетрафтарбензил (R)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат по методу

3 (соединение N 164).

ПМР (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (сйнглет, 9Н), 2,16 (широкий синглет, 1Н), 3,40 (синглет, 1Н), 4,34 (широкий синглет, 2Н), 5,12 вЂ” 5,30 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 10,04 мин. (LXXV) 2,3,5-Трифтор-б-этокси-4-(этоксиметил)бензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэти л) пи р им иди н-5-ил)-3,5-ди метил бута н оат по методу 3 (соединение N. 188).

250 МГц ПМР (СОС!з): 0,99 (синглет, 9Н), 1,22 (триплет, ЗН), 1,26 (триплет, ЗН), 1,40 (синглет, 9Н), 3,36 (синглет, 1Н), 3,58 (триплет, 2Н), 4,08 (мультиплет, 2Н), 4,58 (триплет, 2Н), 5,15(двойной дуплет, 1Н), 5,24(двойной дуплет, 1Н), 8,72 (синглет, 2Н), (LXXVI) 2,3,5-Трифтор-б-этокси-4-(феноксиметил)бензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил) и и ри миди н-5-ил)-3,3-ди метил бута ноат по методу 3 (соединение N. 194).

250 МГц ПМР (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,25 (триплет, ЗН), 1,42 (синглет, 9Н), 3,36 (синглет, 1Н), 4,10 (мультиплет, 2Н), 5,12 (синглет, 2Н), 5,15 (дуплет, 1H), 5,25 (дуплет, 1Н), 7,0 (мультиплет, ЗН), 8,70 (синглет, 2Н). (LXXVI !) 2,3,6-Трифтор-5-метокси-4-(метоксиметил)бензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил) п и ри миди н-5-ил)-3,3-ди метил бутан оат по методу 3 (соединение N 217), 250 МГц ПМР (СОС!з): 0,93 (синглет, 9Н)„

1,34 (синглет, 9Н), 3,33 (синглет, ЗН+1Н), 3,85 (дуплет, 3H)> 4,45 (дуплет, 2Н), 5,05 (дуплет, 1Н), 5,20 (дуплет, 1Н), 8,65 (синглет, 2Н), (LXXVII I) 2,3,5-трифтор-б-метокси-4-((1метил)этокси)метилбензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил) пи ри миди н-5-ил)-3,3-ди метил бутаноат по методу 3 (соединение N 190).

250 МГц ПМР (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,21 (дуплет, 6Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,36 (синглет, 1Н), 3,71 (септет, 1Н), 3,86 (дуплет, ЗН), 4,59 (триплет, ЗН), 5,15 (двойной дуплет, 1Н), 5,25 (двойной дуплет, 1H), 8,73 (синглет, 2Н). (LXXIX) 2,3,5-Трифтор-б-метокси-4-(феноксиметил)бензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение N 193).

250 МГц ПМР (СОС!з): 0,82 (синглет, 9Н), 1,22 (синглет, 9Н), 3,18 (синглет, 1Н), 3,68 (дуплет, ЗН), 4,94 (триплет, 2Н), 4,96 (двойной дуплет, 1Н), 6,80 (мультиплет, ЗН), 7,1 (мультиплет, 2Н), 8,54 (синглет, 2Н), (LXXX) 2,3,5-Трифтор-б-этокси-4-(метоксиметил)бензил (RS)-g-(2-(1,1-диметилэтил)п и ри миди н-5-ил)-3,3-ди метил бутан оат по методу 3 (соединение N. 185).

250 МГц ПМР (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,26 (триплет, ЗН), 1,40 (синглет, 9Н), 3,35 (синглет, 1Н), 3,40 (синглет, ЗН), 4,08 (мультиплет, 2Н), 4,57 (триплет, 2Н), 5,15 (двойной дуплет, 1Н), 5,25 (двойной дуплет, 1Н), 8,72 (синглет. 2Н). (LXXXI) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(феноксиметил)бензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)3;3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение N. 192).

250 МГц ПМР (СОС!з): 0,8 (синглет, 9Н), 1,22 (синглет, 9Н), 3,2 (синглет, 1Н), 4,97 (синглет, 2Н), 5,00 (дуплет, 1Н), 5,10 (дуплет, 1Н), 6,80 (мультиплет, ЗН). 7.10 (мультиплет, 2Н), 8,55 (синглет, 2Н). (LXXX I I) 2,3,5-Трифтор-б-метокси-4(этоксиметил)бензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение N. 187).

250 МГц IlMP (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,25 (триплет, ЗН), 1,43 (синглет, 9Н), 3,38 (синглет, 1H), 3,58 (квартет, 2Н), 3,87 (дуплет, ЗН), 4,60 (триплет, 2Н), 5,15 (двойной дуплет, 1Н), 5,25 (двойной дуплет, 1 Н), 8,75 (синглет, 2Н).

1801108

55 (LXXX I! I) 2,3,5,6-Тетра фто р-4-(это ксиметил)бензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пирим иди н-5-ил)-3,3-ди метил бутан оат по методу

3 (соединение ¹ 186).

250 МГц ПМ P (СОС!з); 1,00 (синглет, 9Н), 1,25 (триплет, ЗН), 1,45 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1Н), 3,60 (квартет, 2Н), 4,65 (синглет, 2Н), 5,20 (дуплет, 1К), 5,30 (дуплет, 1Н), 8,73 (синглет, 2Н), (LXXXI V) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(1-метил)этоксиметилбензил (RS)-2-(2-(1,1-диметил атил)-и и рим иди н-5-ил)-3,3-ди метил бутаноат по методу 3 (соединение № 189).

250 МГц ПМР (CDCI з): 0,98 (синглет, 9Н), 1,22 (дуплет, 6Н), 1,41 (синглет, 9Н), 3,38 (синглет, 1H), 3,73 (септет, 4Н), 4,6 (синглет, 2Н), 5,16 (дуплет, 1Н), 5,28 (дуплет, 1Н), 8,70 (синглет, 2К), (LXXXV) 2,3,5,6-Тетрафтор-4(метоксиметил)бензил (RS)-2-(2-(1-метил циклогекс ил) п и ри миди н-5-ил)-3, 3-ди метил бута н оат по методу 2 (соединение N 207).

270 МГц ПМР (СОС!з): 1,00(синглет, 9Н), 1,25 (синглет, ÇH), 1,20 вЂ” 1,60 (мультиплет, 8Н), 2,34 (мультиплет, 2Н), 3,40 (синглет, 1Н), 3,42 (синглет, ЗН), 4,58 (синглет, 2Н), 5,17 (дуплет, 1Н), 5,30 (дуплет, 1Н), и 9,73 (дуплет, 2Н). ((ХХХИ) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(метоксиметил)бензил (RS)-2-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-З,З-диметилбутаноат по методу

4 (соединение № 41).

270 МГц ПМР (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, ÇH), 3,53 (синглет, 1Н), 4,58 (синглет, 2Н), 5,20 (дуплет, 1Н), 5,30 (дуплет, 1Н), 8,96 (синглет, 2Н). (LXXXVli) 2,3,5,6-Тетрафторбензил-4(метоксиметил)бензил (RS)-2-(2-(2-хлорфенил)п иримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат по пункту 3 (соединение ¹ 208).

250 МГц ПМР (СОС!з): 1,05(синглет, 9Н), 3,40 (синглет, ÇH), 3,50 (синглет, 1H), 4,60 (синглет, 2Н), 5,23 (дуплет, 1Н), 5,33 (дуплет, 1Н), 7,35 (мул ьтиплет, 2Н), 7,50 (мультиплет, 1Н), 7,75 (мультиплет, 1Н), 9,93 (синглет, 2Н), (LXXXVII I) 4-Фтор-3-феноксибензил (RS)-2-(2-(2-хл о рфе н ил) и и ри миди н-5-ил)-3, 3

-диметилбутаноат по методу 3 (соединение

¹ 209).

250 МГц ПМР (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 3,48 (синглет, 1Н), 4,47 (дуплет, 1H), 5,73 (дуплет, 1Н), 6,90 вЂ” 7,40 (мультиплет, 10Н), 7,50 (мультиплет, 1Н), 7,75 (мультиплет, 1Н), 8,90 (с и н глет, 2 Н). (LXXXIX) 4-(Проп-2-ен-1-ил)-2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)-2-(2-фенилпиримидин-5ил)-3-метил бутаноат по методу 4 (соединение N 113).

250 МГц ПМР (СОС!з): 0,80 (дуплет, ÇH), 1,06 (дуплет, ÇH), 2,40 (мультиплет, 1Н), 3,26 (дуплет, 1Н), 3,46 (мультиплет, 2Н), 5,18

50 (мультиплет, 4Н), 5,88 (мультиплет, 1Н), 7,48 (мультиплет, ЗН), 8,44 (мультиплет, 2Н), 8,78 (синглет, 2Н), Время удерживания при газожидкостной хроматографии 12,24 мин, (ХС) 4-Фтор-3-феноксибензил (RS)-2-(2(1-метил ци кл оп р оп ил) и и р и миди н-5-ил)-3,3

-диметилбутаноат по методу 3 (соединение № 204), 250 МГц ПМР (СОС!з): 0,93 (2Н, мультиплет), 0,95 (синглет, 9Н), 1,35 (мультиплет, 2Н), 1,56 (синглет, ÇH), 3,3 (синглет, 1H), 4,95 (дуплет, 1H). 5,50 (дуплет, 1H), 6,8 вЂ” 7,4 (мультиплет, 8Н), 8,61 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 12,65 мин.

Пример 21, Получение 2,3,5,6-тетрафтор-4-(ацетилоксиметил)бензил (RS)-2(2-(1,1-диметил атил) пири м иди н-5-ил)-3,3-ди мет„илбутаноата (соединение ¹ 166) из

2,3,5,6-тетрафтор-4-(оксиметил)бензил-(R

$)-2-(2-(1, 1-ди метил эти л) и и р им иди н-5-ил)3 ,3-диметилбутаноата.

4-(Оксиметил)-2.3,5,6-тетрафторбензил

-2-(2-(1,1-ди метил эт ил) и и р и м иди н-5-ил)-3, 3

-диметилбутаноат (0,066 г) растворяют в 2 мл сухого дихлорметана и охлаждают до

0 С, К перемешиваемому раствору добавляют 0,03 мл сухого триэтиламина,а затем

0,016 мл ацетилхлорида. Реакционную массу выдерживают час при 0 С, затем разбавляют дихлорметаном и малым объемом воды. Органическую фракцию отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении, получают масло, которое очищают методом тонкослойной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 20:1 дихлорметана и этилацетата(об.), экстрагируют этилацетатом и получают целевое соединение в виде бесцветного масла (0,06 r), ПМР (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 2,10 (синглет, ÇH), 3,40 (синглет, 1Н), 5,12 вЂ” 5,30 (мультиплет, 4Н), 8,72 (с и н глет, 2 Н), Время удерживаания при газожидкостной хроматографии 10,56 мин.

Пример 22. Следующие соединения получают в соответствии с примером 21. (I) 4 вЂ” (2,2,2-Диметилпропионил)оксиметил-2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)-2-(2-(1,1диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметил бутаноат (соединение ¹ 172).

ПМР (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,20 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1H). 5,12 вЂ” 5.30 (мультиплет, 4Н), 8,72 (си н гл ет. 2 Н).

Время удерживания при ГЖХ 11,12 мин, (I I) 5-(2-Метил про пион ил)о ксиметил)2,3.5,6-тетрафторбензил (RS)-2-(2-(1,145

1801108

46 диметилэтил) пири м иди н-5-ил)-3,3-диметилбуганоат (соединение N 173), IlMP (СОС!з); 1,00 (синглет, 9Н), 1,16 (дуплет, 6Н), 1,40 (синглет, 9Н), 2,50 вЂ” 2,60 (мультиплет, 1Н), 3,40 (синглет, 1Н), 5,12вЂ”

5,30 (мул широкий квартет, 2Н), 5,20 (широкий синглет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н), Время удерживания при газожидкостной хроматографии 11,04 мин, (I I I) 4-Хлорметил-2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)-2(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин5-ил)-3,3-диметилбутаноат (соединение М

167) получают из метансульфонилхлорида, ПМР (CDCI3): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1H), 4,68 (широкИй синглет, 2Н), 5,12 вЂ” 5,30 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 9,91 мин, Пример 23. Получают 4-(метоксиметил)-2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)-2-(2-(1,1дИметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилвЂ” бутаноат (соединение М 195) из 4-оксиметил-2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)-2-(2-(1,1диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноата.

В 2 мл дихлорметана растворяют 0,064 г 4-оксиметил-2,3,5,6-тетрафторбензил 2-(2(1,1-ди метил атил)пи римидин-5-ил)-3,3-бут антиоата и полученный рамствор смешивают с 2 мл (50 мас,/об.7, водного раствора гидроксида натрия и 0,002 г кислого сульфата тетрабутиламмония (катализатор фазового перехода). К энергично перемешиваемой смеси при комнатной температуре добавляют 0,2 мл метилиодида. Реакционную смесь перемешивают 24 ч, выдерживаюат в течение последующих 60 ч и затем разбавляют дихлорметаном. Органическую фракцию отдвляют, промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении и прлучают 0,073 г масла, которое очищают на колонке с силикагелем с элюентом вЂ” дихлорметаном/этилацетатом (20:1 об.), Получают

0,053 r целевого продукта в виде масла, ПМР (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, ЗН), 3,48 (синглет, 1 Н), 4,12 вЂ” 4,30(широкий квартет, 2Н), 4,52 (широкий синглет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 10,82 мин.

Пример 24. Перечисленные ниже соединения получают в соответствии с методикой примера 23. (1) Получают 4-((1,1-диметилэтил)оксикарбонилметоксиметил)-2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат (соединение

Nã 165) из 1,1-диметилэтил-2-бромацетата.

ПМР (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 1,50 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1Н), 4,02 (синглет, 2H), 4,76 (широкий синглет, 2Н), 5,12 вЂ” 5,30 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н), Время удерживания при газожидкостной хроматографии 12,32 мин.

Пример 25. Стадии получения (+)-4(метоксиметил)-2,3,5,6-тетрафторбензил 2(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноата (соединение N 15 вЂ” оптически активная форма).

Разделение на стереоизомеры (ВЯ)-2-(2(1,1-диметил этил)-пи р и миди н-5-ил)-3,3-диметилбутановой кислоты. (+)-2-(2-(1,1-Диметилэтил) пири миди н-5

-ил)-3,3-диметилбутановую кислоту (0,234 г) смешивают с ()- а-метилбензиламином (0,071 г) в 5 мл этанола и смесь нагревают до полного растворения реагентов. Раствор хранят при температуре от -15 до -10 в течение пяти дней и получают твердый осадок, который отфильтровывают. Отфильтрованный осадок промывают малым объемом холодного этанола и перекристаллизовывают из этанола, получают при фильтровании (-)- й-метилбензиламиновую соль. Твердый продукт суспендируют в толуоле (2М соляной кислоте) и нагревают при перемешивании 3 ч. Водный слой отделяют, экстрагируют дихлорметаном и органические фракции объединяют. Отгонкой,растворителей при пониженном давлении получают бесцветный твердый продукт (0,042 г). Анализом методов жидкостной хроматографии высокого разрешения на колонке циклобонд при использовании в качестве элюирующего растворителя ацетонитрила (вода) муравьиная кислота при соотношении 40/60/0,1 об. установлено, что продукт содержит более

85 (-)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5ил)3,3-диметилбутановой кислоты, Т, пл, 224-227 С.

Оптическое вращение (а)р, 1,0 + 0,1 (хлороформ).

Следуя той же процедуре и используя (+)- с -метил бензиламин, получают (+)-2-(2(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутановую кислоту более 85 чистоты.

Т, пл. 222,3-223,7" С.

Оптическое вращение (а)п 0,9" +-0,1 (в хлороформе).

Стадия 2.

Оптически активные кислоты со стадии (1 подвергают этерификации по методу 3, описанному в примере 19, и получают (+) и (-) изомеры 4-(метоксиметил)-2,3,5,6-тетрафторбензил 2-(2-(1,1-диметилэтил)пирими47

1801108

55 дин-5-ил)-3,3-диметилбутаноата (соединение N. 15 оптически активные формы). (+) изомер (как показано, получают с более чем 95 -ой чистотой) имеет оптическое вращение (cx)I3 39,6 в хлороформе (25,3 в метаноле). (-) изомер (при чистой более чем 85 ) имеет оптическое вращение (а)о вЂ” 38,5 +

++ 0,1 в хлороформе (24,5 в метаноле).

Пример 26. Стадии получения

2,3,5,6-тетра фто р-4-(мето ксиметил) бензил(RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил) и иримидин-5-ил)

-3-метилбут-3-еноата (соединение N 202).

Стадия I, Получение атил 2-(2-(1,1-диметилэтил) пир и миди н-6-ил)-3-метил бут-2-еноата.

К суспензии 6 г иодистого изопропилтрифенилфосфания в сухом серном эфире отдельными порциями добавляют 5,5 мл

2,5-малярного раствора н-изобутиллития в гексане, поддерживая температуру в пределах (-10) + (-20) С. После перемешивания при этой температуре в течение часа порциями добавляют раствор атил 2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-2-оксоацетата (3 r) в 15 мл сухого серного эфира. Перемешиваемой реакционной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч, Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом, объединенные органические экстракты промывают, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, удаляя растворитель при пониженном давлении. В результате получают темно-коричневое масло, которое после хроматографической очистки на силикагеле с эл юентом гексаном, содержащим 10 этилацетата (10 об. ) дает атил 2-(2-(1,1-диметилэтил) пиримидин-5ил)-3-метилбут-2-еноат (0,4 г) в виде прозрачного масла.

270 МГц ПМР (СОС!з): 1,23 (триплет, ЗН), 1,42 (синглет, 9Н), 1,75 (синглет, ЗН), 2,25 (синглет, ЗН), 4,15 (квартет, 2Н), 8,50 (синглет, 2Н).

Стадия 2.

Получение 2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-6-ил)-3-метилбут-2-еновой кислоты.

В течение 3 ч кипятят с обратным холодильником раствор 0,24 г едкого натра и 0,4 г атил 2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5ил)-3-метилбут-2-еноата в 10 мл изопропанола и 2 мл воды, После охлаждения до комнатной температуры реакционную массу концентрируют упариванием растворителя при пониженном давлении, остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом, Водную фазу подкисляют разбавленной соляной кислотой и эстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют упариванием растворителя при пониженном давлении, получают 2-(2-(1,1-диметилэтил) пиримидин-2-ил)-3-метил бут-2-еновую кислоту, содержащую небольшое количество 2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5ил)-3-метил 6ут-3-е н о вой кислоты, Сырой продукт используют без дополнительной очистки.

270 МГц ПМР (СОС!з): 1,42 (синглет, 9Н), 1,80 (синглет, ЗН), 2,33 (синглет, ЗН), 8,55 (синглет, 2Н).

Стадия 3.

Получение 2,3,5,6-тетрафтор-4-(метоксиметил)бензил 2-(2-(1,1-диметилэтил пиримидин-5-ил)-3-метил бут-2-еноата, Проводят реакцию 0,25 r 2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)3-метилбут-2-еновЂ” вой кислоты с 0,24 г 2,3,5,6-тетрафтор-4-(метоксиметил)бензилового спирта в присутствии 1-атил -3- (3-диметиламинопропил) карбодиимида, следуя процедуре метода 2 по примеру 19.

Полученный продукт подвергают хроматографической очистке на силикагеле с элюентом-дихлорметаном, содержащим 20 об. этилацетата, Получают 2,3,5,6-тетрафтор-4-(метоксиметил)бензил 2-(2-(1,1-диметилэтил) пири м иди н-5-ил)-3-метил бут-2-е нов вую кислоту (0,18 г).

270 МГц ПМР (СОС з): 1,40(синглет, 9Н), 1,75 (синглет, ЗН), 2,25 (синглет, ЗН), 3,39 (синглет. ЗН), 4,55 (синглет, 2Н), 5,25 (синглет, 2Н), 8,45 (синглет, 2Н).

По данным спектра ПМР продукт содер- . жит 30 2,3,5,6-тетрафтор-4-(метоксиметил)бензил 2-(2-(1,1-диметилэтил)пири м иди н-5-ил)-3-метил бут-3-еноата.

Стадия 4, Получение 2,3,5,6-тетрафтор-4-(метоксиметил) бенз ил (R S)-2-(2-(1, 1-диметилэтил) пирим иди н-5-ил)-3-метилбут-3-еноата (соединение N 202).

К перемешиваемому раствору 0,05 г

2,3,5,6-тетрафтор-4-(метоксиметил)бензил

2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил) -3метилбут-2-еноата в 1 мл сухого тетрагидрофурана добавляют одномолярный раствор

0,125 мл) литийгексаметилдисилазида в сухом тетрагидрофуране, поддерживая температуру при этом -78 С,Спустя 30 мин одной порцией добавляют 0,01 г уксусной кислоты, перемешиваемой реакционной смеси дают возможность принять комнатную температуру и гасят реакцию водой. Экстракцией этилацетатом и упариванием растворителя при пониженном давлении получают

2,3,5,6-тетра фто р-4-(мета к с и метил) бе н зил

1801108

50 температуры (-25 С) к реакционной смеси добавляют водный хлорид аммония и эту смесь экстрагируют затем этилацетатом.

После сушки упаривают растворитель при пониженном давлении и получают оранжевое масло. Остаток затем подвергают очистке на хроматографической колонке с сиЛикагелем, используя аппаратуру Гилсона и осуществляя элюирование петролейным эфиром (с температурой кипения 40 вЂ” 60 С), содержащим 5 об. серного эфира. В ре50

55 (RS)-2-(2-(1,1-ди метил атил)п иримидин-5-ил)

-3-метилбут-3-еноат (0,05 г).

270 МГц ПМР (СОС!з): 1,38 (синглет, 9Н), 1,60 (широкий синглет, ЗН), 3,40 (синглет, ЗН), 4,25 (синглет, 1H), 4,56 (синглет, 2Н), 4,90 5 (синглет, 1Н), 5,05 (синглет, 1Н), 5,27 (дуплет, 1 Н), 5,33 (дуплет, 1Н), 8,63 (синглет, 2Н).

Поданным ПМР продуктсодержит20

2,3,5,6-тетрафтор-4-(метоксиметил)бензил (R5)-2-((1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-3 10

-метил бут-3-еноата.

Пример 27, Получением-4-(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)-2,3,5,6-тетрафторбензилово

ro спирта, (I) Получение 2-1-хлор-3-иодопроп-1- 15 ена.

Раствор 4,05 г 2-1,3-дихлорпропена и 6 г калийиодида в 75 мл сухого ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, После охлаждения до комнатной темпера- 20 туры (25 С) реакционную смесь выливают в водный раствор тиосульфата натрия и затеки экстрагируют серным эфиром, Органический слой промывают водой и рассолом, сурат и растворитель отгоняют при пони- 25 жаннам давлении, получают 2,4 г Z-1-хлор3-йодопроп-1-ена в виде оранжевого масла.

Продукт сразу же используют на следующей стадии.

Время удерживания при ГЖХ 1,04 мин, 30 (I 1) Получение 2-(Z-4-(3-хлорп роп-2-ен-1ил)-2,3,5,6-тетрафторбензилокси)тетрагидропирана, В атмосфере сухого азота к раствору 1,7 г 2-(4-бром-2,3,5,6-тетрафторбензилоксф 35 тетрагидропирана в 10 мл сухого тетрагидрофурана добавляют порциями 3 мл 2,5М раствора н-бутиллития в гексане, при этом температуру реакционной среды поддерживают равной -78 С. Спустя 30 мин одной 40 порцией добавляют комплекс бромид меди (!) вЂ” диметилсульфида (1,54 г), реакционной температуре дают возможность подняться до 0 С в течение 15 мин, После охлаждения до -70 С добавляют порциями раствор 2,03 45

r -1-хлор-3-йодопроп-1-ена в 3 мл сухого тетрагидрофурана, реакционную смесь переМешивают в течение дополнительного часа при -70 С. После нагревания до комнатной аул ьтате получают 2-(4-(3-хлорпроп-2-ен-1ил))-2,3,5,6-тетрафторбензилокситетрагидвЂ” ропиран в виде смеси, которая преимущественно содержит Z-изомер.

ПMP (CDС!з): 1,5 вЂ” 1,8 (мультиплет, 6H), 3,5 (мультиплет, 1Н), 3,65 (дуплет, 2Н), 3,90 (мул ьтиплет, 1 Н), 4,60 (дуплет, 1 Н), 4,8 (мул ьтиплет, 2Н), 5,8 (квартет, 1Н), 6,15 (мультиплет, 1Н).

Время удерживания при ГЖХ 5,98 мин. (III) Синтез Z-4-(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)2,3,5,6-тетрафторбензилового спирта.

Получен н ый на стадии (I I) тетра гидропираниловый простой эфир растворяют в 30 мл метанола и к перемешиваемому раствору добавляют каталитическое вещество койцентрированной соляной кислоты, После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают и сушат, растворитель отгоняют при пониженном давлении, получают Z-4-(3хлор и ро и-2-е н-1-ил)-2,3,5. 6-тетрафто р6е н зиловый спирт (0,6 r) в виде бесцветного масла, которое при стоянии затвердевает.

ПМР (CDCla):3,65(дуплет, 2Н),4,8(синглет, 2Н), 5,85 (квартет, 1Н), 6,2 (мультиплет, 1Н).

ИК-спектр пленка): 3640. 1490. 1300, 1250 и 1040 см

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 3,08 мин.

Пример 28. Получение 4-триметилсилил-2,3,5,6-тетрафторбензилового спирта. (I) Синтез 2-(4-триметилсилил-2,3,5,6тетрафторбензилокси)тетрагидропирана.

К раствору 1.5 г 2-(4-бром-2,3,5,6-тетрагидробензилокси)-тетрагидропирана в 43 мл сухого тетрагидрофурана порциями добавляют раствор (2,9 мл. 1.5М) н-бутиллития в гексане. поддерживая температуру -70 С в атмосфере сухого азота. После добавления последней порции оснОвания появляется интенсивная пурпурная окраска, Порциями добавляют 1.6 мл хлортриметилсилана, высушенного над окисью алюминия, и окраска сразу же исчезает. Реакционную смесь затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат. отгоняют растворитель при пониженном давлении, получают

2-(4-триметилсилил-2,3,5,6-тетрафторбенз илокси)тетрагидропиран. Этот сырой продукт имеющий 94 -ую чистоту по данным газовой хроматографии сразу же используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

90 МГц ПМР (СОС!з): 0,5 (синглет, 9Н), 1,4 вЂ” 2,1 (мультиплет, 6Н), 3,4 вЂ” 4,4 (мультиплет, 2Н). 4.5 вЂ” 5.2 (мультиплет. 3Н)., 51

1801108

Время удерживания при газохроматографическом анализе 5,07 мин. (! I) Синтез 4-триметилсилил-2,3,5,6-тетрафторбензилового спирта.

Сырой тетрагидропираниловый про- 5 стой эфир со стадии (I) растворяют в 20 мл метанола и к перемешиваемому раствору добавляют 3 капли концентрированной соляной кислоты, После перемешивания в течение 16 ч при 25 С реакционную смесь 10 выливают в этилацетат, промывают водой и рассолом и сушат. Упариванием растворителя при пониженном давлении получают желтое масло, которое подвергают хроматографической очистке на силикагеле, ис- 15 пользуя петролейный эфир (фракции

40 вЂ” 60 С), содержащий серный эфир (10, постепенно увеличилось до 40 об, ) в качестве элюента. В результате получают 0,79 r

4-триметилсилил-2,3,5,6-тетрафторбензил» 20 ового спирта.

90 МГц ПМР (СРС!з): 0,4 (синглет, 9Н), 1,9 (триплет, 1Н), 4,8 (мультиплет, 2Н).

Время удерживания при газовой хроматографии 2,24 мин. 25

Пример 29. Получение 3,5-дифтор-4метил-2-метилтиобензилового спирта, Стадия 1.

Синтез метил 2,3,5-трифтор-6-метилтио-4-(метоксиметил)бензоата. 30

К перемешиваемому раствору метилата натрия (получают растворением 0,23 г металлического натрия в 10 мл метанола) при комнатной температуре в течение 15 мин добавляют раствор 0,7 r метантиола в 10 мл 35 метанола,.

Полученный раствор по каплям добавляют к перемешиваемому раствору метилового эфира 4-(метоксиметил)-2,3,5,6тетрафторбензойной кислоты, перемешива- 40 ние продолжают в течение последующих 2 ч при комнатной температуре и оставляют на ночь, Реакционную массу выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром, Органи- 45 ческие экстракты промывают водой и рассолом и сушат сульфатом магния, Упариванием растворителя при пониженном давлении получают 2 r масла, которое очищают методом жидкостной хроматографии высокого раз- 50 решения, используя при этом в качестве элюента смесь гексана и серного эфира 9:1 об. Первый из элюированных продуктов является метиловым эфиром 4-(метоксиметил)-2-метилтио-3,5,6-трифторбензойной 55 кислоты (1,5 г), ПМР (СОС!з): 4,48 (триплет, 2Н), 3,90 (синглет, ЗН), 3,32 (синглет, ЗН), 2,36 (синглет, ЗН).

Стадия 2.

Синтез 3,5-дифтор-4-метил-2-метилтиобензилового спирта, При комнатной температуре в атмосфере сухого азота растворяют в 2 мл сухого тетрагидрофурана 0,48 г метилового эфира

4-(метоксиметил)-2-метилтио-3,5,6-т рифторбензойной кислоты. К перемешиваемому раствору по каплям добавляют раствор алюмогидрата линия (1 мл одномолярного раствора в ТГФ). Смесь перемешивают в течение получаса и затем выдерживают 18 ч. Раствор обрабатывают двумолярной соляной кислотой и экстрагируют дважды дихлорметаном, сушат безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получая 0,37 бледно-желтой жидкости, Продукт очищают на колонке с силикагелем смесью дихлорметана/этилацетата (50:1 об.) и пулучают 0,04 г целевого продукта.

Время удерживания при ГЖХ 2,78 мин.

Молекулярный ион 204.

Пример 30. Получение 4-((1,1-диметилэтил)тиометил)-2,3,5,6-тетрафторбензилового спирта.

К перемешиваемому раствору 0,091 r лития (56 вЂ” 60 дисперсия в масле) в 2 мл сухого N,N-диметилформамида в атмосфере азота при комнатной температуре медленно добавляют 0,207 мл 2-метил-2-пропантиола.

Через час раствор медленно добавляют к перемешиваемому раствору 0,456 г 4-бромметил-2,3,5,6-тетрафторбензилового спирта в 2 мл сухого N,N-диметилформамида. После завершения добавления реакционную смесь нагревают при 60 С в течение 2 ч.

После охлаждения реакционную смесь обрабатывют водой (10 мл) и экстрагируют серным эфиром (дважды по 15 мл), Объединенные органические фракции сушат безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получают оранжевое масло. Масло очищают на колонке с силикагелем (Мерк 7729), элюируя смесью дихлорметана,и этилацетата (100:2 об.), и получают целевой продукт в виде желтой камеди (0,233 г).

Время удерживания прпи ГЖХ4,57 мин.

ИК-спектр (пленка): 3366, 2964, 1657, 1488, 1366, 1288, 1168, 1092, 1019, 942, 848, 670 см

Пример 31. 4-((1-Метилэтил)тиометил)-2,3,5.6-тетрафторбензиловый спирт получают в соответствий с методикой примера 30. используя 2-пропантиол.

Время удерживания при ГЖХ 4,19 мин.

ИК-спектр (пленка) 3417, 2921, 1462, 1376, 1290, 1016, 943 см

Пример 32. Получение 4-метилтио2,3,5,6-тетрафторбензилового спирта, 53

1801108

В 250 мл толуола (сухого) растворяют 10 г 4-бромметил-2,3,5,6-тетрафторбензилового спирта и обрабатывают 2,8 г тиомочевины. Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем добавляют 1,5 г тиомочевины и Смесь кипятят в течение последующего часа. Реакционной массе позволяли охладиться до комнатной температуры и выдерживают 18 ч, Твердый осадок (15 г) отфильтровывают и прОмывают толуолом и серным эфиром.

Этот твердый продукт добавляют к промышленному денатурированному этанолу (100 мл), содержащему 4,5 г гидроокиси натрйя и 50 мл воды. Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и экстрагируют дважды дихлорметаном (по 100 мл), Щелочную водную фракцию подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 1 и отделившееся масло экстрагируют дважды дихлорметаном (по 120 мл), Органическую фракцию промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме и получают 6,3 г масла, затвердевающего при стоянии.

ИК-спектр (пленка): 3363, 2924, 2853, 1484, 1392, 1293, 1250, 1189, 1094, 1015, 935, 894 и 663 см .

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 2,8 мин.

Пример 33, Получение 4-(метилтиометил)-2,3,5,6-тетрафторбензилового спирта, 0,25 г 4-тиометил-2,3,5,6-тетрафторбензилового спирта смешивают с 0,306 г карбоната калия и 5 мл ацетона и кипятят с обратным холодильником. К кипящей смеси быстро добавляют 0,083 мл иодистого метила. Спустя 10 мин смесь фильтруют, отфильтрованный продукт промывают 5 мл ацетона и фильтраты упаривают в вакууме, получая не совсем белый твердый продукт.

Этот продукт растворяют в 5 мл дихлорметана и отфильтровывают нерастворимое вещество. Фильтраты упаривают при пониженном давлении и получают целевой продукт в виде не совсем белого твердого вещества (0,122 г).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 3,50 мин.

ПМР(СОС!з): 1,965(триплет, 1Н),2,10(синглет, ЗН), 3,75 (синглет, 2Н), 4,82 (дуплет, 2Н).

Пример 34. Следуя методике примера 32 и используя проп-2-ин-1-тиол, получают 4-((4-проп-2-ин-1-ил)тиометил)-2,3,5,6тетрафторбензиловый спирт. Время удерживания при ГЖХ 4,62 мин, 5

ИК-спектр (пленка): 330, 2955, 1703, 1657, 1484, 1426, 1288, 1229, 1112, 1031, 945, 670, 642 см ", Пример 35. Аналогично описанной методики для получения 4-(N,N-диэтиламинометил)-2,3,5,6-тетрафторбензилового спирта получают 4-((пиперидин-1-ил)метил)2,3,5,6-тетрафторбензиловый спирт.

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 3,71 мин, ИК-спектр (пленка): 3379, 2974, 1483, 1383, 1281, 1199, 1042, 915, 869, 782, 748 и

637 см

Пример 36, Получение этилового эфира 4-(иодометил)-2,3,5,6-тетрафторбензойной кислоты.

Стадия 1, В 50 мл тионилхлорида растворяют 5 г

4-(метоксиметил)-2,3,5,6-тетрафторбензой ной кислоты, кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч.

Удаляют избыток тионилхлорида при пониженном давлении и получают 4-(метоксиметил)-2,3,5,6-тетрафторбензоилхлорид (3 г) в виде бледно-желтого жидкого вещества, ИК-спектр (пленка): 2938, 1770, 1654, 1487, 1388, 1301, 1193, 1091. 1049, 937, 846, 782, 731, 687 см .

Стадия 2.

1 г хлорангидрида из стадии 1 растворяют в 5 мл сухого этанола и после того, как начальная экзотермическая реакция затихает, раствор перемешивают в течение 3 дополнительных часов при комнатной температуре. Избыток этанола упаривают при пониженном давлении и получают эти-, ловый эфир 4-(метоксиметил)= 2,3,5,6-тетрафторбензойной кислоты (0,90 I) в виде желтого масла.

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 2,82 мин.

0,9 г сложного эфира из стадии 2 растворяют в 5 мл сухого ацетонитрила, обрабатывают 1,208 г иодида натрия в атмосфере сухого азота и получают желтый раствор. К перемешиваемому раствору по капляим добавляют 0,86 мл триметилсилилхлорида, и смесь, которая становится красно-коричневой, нагревают до 35 вЂ” 40 С, позволяют ей медленно охладиться до комнатной температуры и затем ее перемешивают в течение

18 ч. Отбирают пробу и газожидкостной хроматографический анализ показывает, что реакция завершена на -40, Еще добавляют 1,02 г иодида натрия и

0,8 мл тоиметилсилилхлорида и реакционную смесь кипятят в течение 3 ч. Смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и выдерживают 60 ч. Раствор вы56

1801108

55 ливают в смесь этилацетата и воды, органическую фракцию отделяют и промывают водным раствором метабисульфита натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фракцию сушат безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получают 1,07 r этилового эфира 4-(иодометил)-2,3,5,6-тетрафторбензойной кислоты в виде оранжево-красного масла, ИК-спектр (пленка): 2986, 1734, 1653, 1484, 1391, 1367, 1314. 1229, 1164. 1115, 1068, 1014, 974, 942, 866, 746 см

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 4,05 мин.

Пример 37, Способом, аналогичным описанному в примере 36, получают 2-метилэтиловый эфир-4-(иодометил)-2,3,5,6-тетрафторбензойной кислоты.

ИК-спектр (пленка); 2985, 1734, 1489, 1311, 1234, 1165, 1103, 1068, 975, 934, 828 см

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 4,31 мин. Время удерживания промежуточного 1-метилэтил-4(мето ксиметил)-2,3,5.6-тетрафторбензоата

3,10 мин, Пример 38, Получение 2,3,5,6-тетрафто р-4-((1-метил это кс и) метил)бе н зил о вого спирта.

К сухому изопропанолу (200 мл) при

40 С в атмосфере сухого азота добавляют 1

r натрия. После завершения растворения добавляют 10,9 r 4-(бромметил)-2,3,5.,6-тетрафторбензилового спирта и реакционную массу перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты и ромы вают водой, сушат безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме, Остаток объединяют с продуктом аналогичной реакции и перегоняют при пониженном давлении, получают 2,3,5,6-тетра фтор-4-((1-метил это кси) метил)бе н з ил о вый спирт (0,8 г).

Т, кип. 150 вЂ” 170 С/0,2 мм рт.ст.

60 МГц ПМР (СОСIз): 1.20 (дуплет, 6Н), 2,80 (синглет, 1Н), 3,70 (септет, 1Н), 4,55 (синглет, 2Н), 5,72 (синглет, 2Н).

Пример 39. Получение 2,3,5-трифтор-4-(это ксиметил)-6-метоксибен зилового спирта, К раствору 1,2 г 4-(этоксиметил)-2,3,5,6тетрафторбензилового спирта в сухое диглиме добавляют раствор метилата натрия, приготовленного из 0,13 г натрия в 20 мл сухого метанола, Перемешиваемую реакционную смесь нагревают 4 ч при 90ОС в

50 атмосфере сухого азота, после чего добавляют еще 0,1 г метилата натрия и нагревание продолжают в течение последующих 8 ч.

После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом, Объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, Коричневый остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем, используя гексан с увеличивающимся количеством серного эфира (от 0 до 100 об. ь) в качестве элюента, Получаемый сырой продукт вновь подвергают хроматографированию на силикагеле аналогичным образом, получая 0,3 r

2,3,5-тр и фто р-4-(это кси метил)-6-м етокси бензилового спирта в виде бледно-желтого масла, 250 МГц ПМР (СОС1з); 1,24 (триплет, ЗН), 2,10 (широкий синглет, 1Н), 3,57 (дуплет, 2Н), 4,00 (дуплет, ЗН), 4,60 (триплет, 2Н), 4,75 (дуплет, 2Н).

Пример 40. Следуя методике примера 39, получают следующие спирты: (I) 6-М етокси-4-((1-метиленокси)метил)2,3,5-трифторбензиловый спирт, 60 МГц

ПМР (СОС1з): 1,15 (дуплет, 6Н), 2,50 (широкий синглет, 1Н), 3,60 (септет, 1Н), 3,85 (синглет, ЗН), 4,5 (синглет, 2Н), 4,6 (мультиплет, 2Н). (II) 6-Метокси-4-(феноксиметил)-2,3,5трифторбензиловый спирт, 250 МГц ПМР (СОС!з): 2,20 (широкий синглет, 1Н), 4,00 (дуплет, 3Н), 4,78 (дуплет, 2Н), 5,12 (триплет, 2Н), 7,0(мультиплет, ЗН), 7,30 (мультиплет, 2Н), (II 1) 6-Этокси-4-(метоксиметил)-2,3,5трифторбензиловый спирт.

90 МГц ПМР (СОС!з); 1,40 (триплет, ЗН), 2,20 (широкий синглет, 1Н), 3,40 (синглет, ЗН), 4,25 (квартет, 2Н), 4,58 (триплет, 2Н), 4,80 (дуплет, 2Н). (IV) 6-Этокси-4-(феноксиметил)-2,3,5трифторбензиловый спирт.

250 МГц 1Н ПМР (СОС1з): 2,10 (широкий синглет, 1Н), 4,00 (дуплет, ЗН), 4,75 (дуплет, 2Н), 5,15(триплет, 2Н), 7,00 (мультиплет, ЗН), 7,30 (мультиплет, 2Н), (V) 2-Э такси-4-(это кси метил)-3,4,5-три фторбензиловый спирт.

90 МГц ПМР (СОС!з); 1,20 (триплет, ЗН), 1,40 (триплет, ЗН), 2,40 (широкий синглет, 1Н), 3,55 (квартет, 2Н), 4,20 (квартет-дуплет, 2Н), 4,60 (триплет, 2Н), 4,75 (дуплет, 2Н), Пример 41. Реакцией 4-(метоксиметил)-2,3,5,6-тетрафторбензилового спирта и метилата натрия в метаноле получают 4-(метоксиметил)-3-метокси-2.5,6-трифторбензиловый спирт, 57

1801108

ПМР (СЭС!з): 2,10 (широкий синглет, 1 Н), 3,39 (дуплет, ЗН), 3,95 (дуплет, ЗН), 4,53 (дуплет, 2Н), 4,80 (триплет, 2Н), Пример 42, Получение 4-((2,2-дихлорци клоп ропил)метил)-2,3,5,6-тетрафторбензилового спирта, 4-(Прап-2-ен-1-ил)-2,3,5,6-тетрафторбевЂ” нзиловый спирт (6,15 г) обрабатывают при комнатной температуре 3,4-дигидро-2Н-пираном (2,813 г) и пара-толуолсульфокислотой (0,005 г) в качестве катализатора.

Раствор перемешивают 4 ч и остаток дйгидропирана удаляют упариванием при пониженном давлении. Тетрагидропиранилбвый простой эфир получают в виде бесцветного жидкого остатка, который используют без последующей очистки.

ИК-спектр (пленка): 2945, 1639, 1486, 1350, 1275, 1202, 1184, 1120, 1028, 975, 906, 869 и 817 см ".

Время удерживания при ГЖХ равно

4,94 мин.

Стадия 2, 4-((2,2-Дихлорци кл оп р о и ил) м етил)-2. 3,5, 6тетрафторбензилтетра гидропиран-2иловый простой эфир, 1 г 4-(и роп-2-ен-1-ил)-2,3,5,6-тетрафторбензилтетрагидропиран-2-илового простого эфира обрабатывают 10 мл водного едкого натра (10 мас./об, ) и 0,5 г бензилтрйэтиламмоний хлорида (в качестве катализатора фазового перехода), К энергично перемешиваемой смеси добавляют 5 мл хлороформа (свободного от этанола) и реакционную массу кипятят с обратным холодильником 6 ч, Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 100 мл дихлорметана в 100 мл воды, Органический слой отделяют, промывают водой (50 мл) и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают корйчневое масло, которое очищают хроматографически на силикагеле, элюируя н-гексаном/этилацетатом (25:1 об.), получают 0,44 г целевого продукта в виде бесцветного масла, ПМР (СОС!з): 1,2 вЂ” 1,35 (триплет, 1Н), 1,45 вЂ” 2,00 (мультиплет, 8Н), 2,70 вЂ” 2,85 (мультиплет, 1Н), 3,15 вЂ” 3,30 (мультиплет, 1Н), 3,45 вЂ” 3,65 (мультиплет, 1 Н), 3,85 вЂ” 4,0 (мультиплет, 1Н), 4,50 вЂ” 4,60 (мультиплет, 1Н), 4,70вЂ”

4,90 (мультиплет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 7,90 мин, Стадия 3.

4-((2,2 -Дихлорциклопропил)метил) -2 ,3,5,6-тетрафторбензиловый спирт.

Смесь 5 мл метанола, 1 мл 2М соляной кислоты, 4-((2,2-дихлорциклопропил)метил)2,3,5,6- тетрафторбензилтетрагидропйран

-2-илового простого эфира кипятят с обратным холодильником 0,240 г в течение 3 ч.

Растворитель удаляют при пониженном давлении, а затем азотропно удаляют воду из образца путем нагревания с толуолом (дважды по 10 мл), 0,15 г целевого продукта получают в виде оранжевого масла.

ИК-спектр (пленка): 3364, 2977, 1658, 1485, 1382, 1277, 1221, 1100, 1017, 929, 903, 842, 759 см

Время удерживания при газожидкостной хроматографии равно 4,94 мин, Пример 43, Получение 4-(циклопропил метил)-2,3,5, 6-тетра фто р бен зилово го спирта, Стадия 1, 4 -тц и к л о п р о ° и л и е т и л ) - 2 . 3 . 5 . 6тетрафторбензилтетрафторбензилтетрагидропиран-2-иловый простой эфир, 0,43 г 4-((2,2-дихлорциклопропил)метил)-2,3,5,6-тетрафторбензилтетрагидропиран-2-илового простого эфира, полученного на стадии 2 примера 42, обрабатывают 2 мл три-н-бутиловогидрида и 0,005 г азаизобутиронитрила (ЛИБН) (катализатор) в атмосфере азота. Перемешиваемый раствор нагревают до 110 С в течение 5 ч и добавляют 1 мл три-н-бутилоловогидрида и 0,005 г. катализатора. Смесь выдерживают при

110 С еще 5 ч и вновь добавляют 1 мл трин-бутилоловогидрида и 0,0005 г катализатора. Продолжают нагревать в течение последующих 10 ч.

Реакционную массу охлаждают, сырой продукт выделяют на короткой колонке с силикагелем, и элюируют сначала н-гексаном для удаления оловоорганического остатка и затем н-гексаном-этилацетатом (25:1 o6.). Получают два продукта, один из которых идентифицирован как 4-((2-хлорциклоп ропил)метил)-2,3,5.6-тетрафторбензилтетра гидропиран-2-ил о вы и и ростой эфир (молекулярный ион 251), время удерживания при ГЖХ равно 6,41 и 6,85 мин, отвечающие смеси изомеров), другой как целевой 4-(циклопропилметил)-2,3,5,6-тетрафторбензилтетрагидропиран-2-иловый простой эфир. полу <аемый в виде бесцветной жидкости, ИК-спектр (пленка): 2944, 1485, 1276, 1120, 1028 см .

Время удерживаания при ГЖХ 5,36 мин, Стадия 2.

4-Циклопропилметил-2,3,5,6-тетрафтовЂ” рбензиловый спирт.

Получают в соответствии со стадией 3 примера 42 из 4-(циклопропилметил)59

1801108

2,3,5,6-тетрафторбензилтетрагидропи ран2-илового простого эфира. Время удерживания при ГЖХ равно 2,60 мин.

ИК-спектр (пленка): 3352, 1484, 1307, 1276, 1138, 1020, 922, 860 см ", Пример 44. Получение 4-((прап-2илиден)аминооксиметил}-2,3,5,6-тетрафто» рбензилового спирта.

В течение 2 ч кипятят с обратным холодильником 1,002 г 4-бромметил-2,3,5,6-тетрафторбензилового спирта, 0,311 г ацетоноксима, 0,424 г трет-бутилата калия и

3 мл сухого диметоксиэтана. Реакционную массу разбавляют дихлорметаном и водой, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дополнительно дихлорметаном, Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении, получают

0,835 r целевого продукта в виде оранжевого масла.

Время удерживания при ГЖХ равно

3,62 мин.

ИК-спектр (пленка): 3376, 2857, 1734, 1487, 1369, 1286, 1032, 892, 828 см

Пример 45. Получение 4-(2-(триэтилсилил)п ропан-3-ил)-2 3 5,6-тетрафторбензвЂ” иловый спирт.

1,04 г 4-(проп-2-ен-1-ил)-2,3,5,6-тетрафторбензилтетрагидропи ран-2-илового простого эфира, приготовленного в соответствии со стадией 1 примера 42, обрабатывают 0,52 мл триэтилсилана, содержащего 5 платины на угле (катализатор, 0,05). Смесь помещают в ультразвуковую баню и выдерживают в ней 3 ч. Добавляют еще 0,1 мл триэтилсилана и смесь подвергается ультразвуковому воздействию в течение последующих 2 ч, Смесь разбавляют дихлорметаном и катализатор отфильтровывают. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают силилированный тетрагидропираниловый простой эфир в виде масла.

Вермя удерживания при ГЖХ 9,31 мин.

Масло растворяют в 5 мл метанола и добавляют t мл разбавленной 2М водной соляной кислоты. Раствор выдерживают при комнатной температуре 18 ч, органические растворители отгоняют при пониженном давлении, воду удаляют азеотропно нагревом с пропан-2-олом (дважды), получая целевой продукт в виде масла (1,01 r), ИК-спектр (пленка); 3335, 2953, 2876, 1486, 1416, 1298, 1274, 1090, 1017, 890, 731 см

Время удерживания при ГЖХ 6,56 мин, Пример 46. Получение 1-метилциклопропанкарбонитрила.

50 (I) Получение хлорангидрида 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты.

К 40 г 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты в 300 мл хлороформа при перемешивании добавляют порциями 59,7 r оксалилхлорида. Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, После этого летучие компоненты отгоняют при атмосферном давлении и получают 49 г бледно-желтой жидкости, в которой методом хроматографии установлено присутствие небольшего количества непрореагированного оксалилхлорида, Продукт использовался без дополнительной очистки, ИК-спектр (пленка): 2980, 1850 1780, 1430,. 1300, 1285, 1055, 1080, 930 см (II) Получение 1-метилциклопропанкарбоксамида.

К охлажденному до 0 С концентрированному водному раствору аммиака (300 мл) постепенно добавляют раствор хлорангидрида 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты (49 г) в 300 мл хлороформа. Реакционную смесь доводят до 20" С и образуется твердый осадок, Осадок растворяют в дополнительном количестве хлороформа. Органический слой отделяют, сушат безводным сульфатом магния и растворитель упаривают при пониженном давлении. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа и н-гексана и получают 17,6 г 1-метилциклопропанкарбоксамида в виде бесцветных кристаллов.

Т, пл, 148 С.

ИК-спектр (пленка): 3390, 3200, 1660, .

1615, 1405, 1-245, 1110, 880 см (!1!) Получение 1-метилциклопропанкарбонитрила, Смесь 1-метилциклопропанкарбоксамида (7 г) и избытка фосфорного ангидрида нагревют до 200 С, При нагревании из реакционной колбы непрерывно отгоняют 1-метилциклопропанкарбонил, который конденсируют (2,3 г).

Т. пл. 126 С, ИК-спектр (пленка): 2980, 2950, 2250, 1465, 1430, 1035, 955, 895 см

ПМР (СОС!з): 0,76 (мультиплет, 2H), 1,24 (мультиплет, 2Н), 1,40 (синглет, 3Н).

Пример 47, Следуя методике примера 46, из 1-метилциклогексилкарбоновой кислоты получают 1-метилциклогексилкарбонитрил. (I) 1-Метилциклогексилкарбонилхлорид из 1-метилциклогексилкарбоновой кислоты и оксалилхлорида.

1801108

ИК-спектр (пленка): 2937, 2958, 1789, 1450, 1378, 1278, 1142 1047, 984, 932, 912, 951, 838, 764 и 642 см (1!) 1-Метилциклогексилкарбоксамид иэ хлоран гидрида 1-метил циклогексилкарбоновой кислоты и концентрированного водного аммиака; 270 МГц ПМР (СОС!з): 1,17 (ЗН, синглет), 1,30 вЂ” 1,60 (мультиплет, ЗН), 1,90 (мультиплет, 2Н), 5,70 (широкий синглет, 1Н), 5,90 (широкий синглет, 1Н).

ИК-спектр (пленка): 3400, 3353, 2923, 1642, 1620, 1458, 1398 см (I I I) 1-Метил циклогексилкарбонитрил из

1-метилциклогексилкарбоксамида и фосфорного ангидрида, 60 МГц ПМР (СОС!з): 1,35 (синглет, ЗН), 1,2-2,0 (мультиплет, 10Н).

ИК-спектр (пленка): 2933, 2231, 2859 и

1451 см

Пример 48, Инсектицидная активность соединений I.

Активность соединений определяют по отнршению к различным насекомым-вредителям, Соединения используют в форме жидких составов, содержащих 500, 250 или

100 млн. долей мас, соединений. Составы готОвят растворением соединения в ацетоне и разбавлением растворов водой до требуемой концентрации продукта сдобавлением

0,01 мас.% смачивающего вещества, такого как Лиссапол X (торговая марка).

Методика испытаний по существу является одинаковой для всех насекомых и включает выдержку вредителей на среде, которая обычно является растением-хозяином или пищей для насекомых, и обработку либо одной, либо обоих вЂ” среды и насекомых составом. Смертность вредителей оценивали за время. обычно меняющееся в интервале от одного до трех дней после обработки.

Для Musca Domestica (мухи комнатной) определяли эффект нокдаун. Подробности указаны в табл. 2.

Результаты испытаний приведены в табл, 3 для каждого продукта в виде показателя смертности, обозначаемого А, В или С, где А указывает на 80 вЂ” 100% смертность или нокдаун В соответствует 50-79% смертности или нокдауну и С означает, что смертность или нокдаун ниже 50%, Все оценки поражения приведены для концентраций (млн. долей), указанных во второй колонке.

В табл, 2 вредители обозначают буквами, Виды вредителей, среда или пища и тип и продолжительность испытаний указаны в табл, 1, Испытания "контакта" включают обработку вредителей и среды. Испытания "остаточный" включают обработку среды перед заражением ее вредителями, B табл, 3 представлены данные по акарицидной активности для нескольких пар

5 соединений, получаемых по способу изобретения, и известных соединений, Для сравнения в каждом случае выбирали такие пары соединений, которые имеют наиболее близкие, насколько это возможно, 10 структурные формулы, Результаты выражали в виде коэффициента активности по сравнению со стандартным химическим соединением, Коэффициент активности рассчитывался по формуле:

Коэффициент активности =

LDso стандартного соединения

LDgo испытуемого соединения

20 где П)щ является концентрацией соединения, необходимой для получения 50% гибели целевого насекомого-вредителя.

Величина ЫЭ;о рассчитывалась по следующей методике, 25 Фасоль обыкновенную, находящуюся на стадии распускания двух листьев, подвергали инвазии взрослыми особями

Tetranychus urticaI, Через 24 ч из инвазированных растений вырезали диски листьев и

30 помещали их на агаровую основу в моногоршки. Эти горшки опрыскивали испытуемым соединением в Башне Поттера и тотчас после опрыскивания поверх листьев накладывали сетчатое кольцо для удержания

35 клещей. Через три дня после обработки оценивали смертность целевых насекомых-паразитов. Каждое испытуемое соединение было применено в 5-ти различных дозах и каждая доза повторялась 3 раза. В целях

40 сравнения в каждом испытании использовали стандартное химическое соединение, Таким соединением является бифенил.

Величины LDgp определялись для каждого соединения (испытуемого и стандартного)

45 путем статистического анализа наблюдаемой смертности при 5 дозах применения.

Коэффициенты активностей усредненные, если проводилось несколько испытаний, представлены в табл. 1 для пар

50 соединений. имеющих формулы А и В;

Формула А

Формула В

1801108

64 илиденамино)оксиметил)-, 4-(циклопропилметил)-, 4-(метилтио)-, 4-(этоксиметил)-,4-((1метилэтил)оксиметил))-, 4-(феноксиметил)-, 4-((2,2-дихлорциклопропил)метил)-, 4-(35 (триэтилсилил)проп-1-ил)- или 4-(проп- 2-ин1-ил)-2,3,5,6-тетрафто рбе нзил, З-феноксибензил, 1-циано-1-(3-феноксифенил)метил, 2-метил-3-фенилбензил, N-3, 4,5,6-тетра гидрофтал имидометил, (6-фенок10 сипирид-2-ил)метил, 1-(6-феноксипирид-2ил)атил, З-бензил, 4-фторбензил, 4-фтор-4-феноксибензил, 2-хлор-4-фторбензил, пентафторбензил, 1-циано-1-(4-фтор-3феноксифенил)метил, 2,2,2-трифтор15 4-(6-феноксипирид-2-ил)этил, 3-(4-хлорфенокси)бензил, 1-(3-(4-хлорфенокси) пирид-2ил)атил, 3,5-дифтор-4-метил- 2-(метилтио) бензил, 2-метокси-4-(метоксиметил)-, 2этокси-4(метоксиметил)-, 2-метокси-4-(эток20 симетил)-, 2-этокси-4-(этоксиметил)-, 2-метокси-4-((1-метилэтил)оксиметил)-, 2этокси-4((1-метилэтил)оксиметил)-, 2-метокси-4-(феноксиметил)- или 2-этокси-4-(феноксиметил)-3,5,6-трифторбензил, 2,5,6-триф25 тор-3-метокси-4-(метоксиметил) бензил:

Х вЂ” кислород или сера, о т л-и ч а ю щ и йс я тем. что кислоту общей формулы

35 где R< вЂ” С вЂ” Св-алкил, трифтор- или трихлорметил, хлор, фенил, 2-хлорфенил, диметиламиногруппа, 1-метилциклопропил или

1-метил циклогексил; 40

Вг вЂ” 4-(проп-2-ен-1-ил)-, 4-(прап-2-ин-1ил)-, 4-(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)-, 4-метил-, 4(метоксиметил)-, 4-бензил-, 4-((4-хлорбензилокси)метил)-, 4-(гидроксиметил)-, 4-((1,1диметилэтилоксикарбонил)метоксиметил)-, 45

4-(ацетилоксиметил)-, 4-(хлорметил)-, 4-(нпропил)-, 4-(метилтиометил)-, 4-(этоксикарбон ил)-, 4-((1-метил этил)окси ка рбон ил)-, 4-((2,2-диметилпропаноил)оксиметил)-, 4((2-метил и ропа ноил)оксиметил)-, -4-((1-ме- 50 тилэтил)тиометил)-, 4-((1,1-диметилэтил)тиометил)-, 4-(N, N-диэтиламинометил)4-((пиперидин-1-ил)метил)-. 4-((N-прап-255

В табл. 1 приведены также отношения столбец А/В активности соединения А настоящего изобретения к активности соответствующего известного соединения, полученных по формуле:

Отношение А/В = коэффициент активности соединения А коэффициент активности соединения В

Как следует из указанного, соединения, получаемые по способу настоящего изобретения, являются более активными, чем известные, Соединения I относятся к классу малотоксичных соединений.

Формула изобретения

Способ получения производных сложных эфиров пиримидина общей формулы подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R> и Rz имеют указанные значения, где при Q вЂ” ОН или ОМе, где Ме вЂ” катион щелочного металла, Y вЂ” ОН, SH, Hal. Ts, Ms или при Q вЂ” Hal Y вЂ” OH, SH или Q вЂ” C> вЂ” Cg-алкоксил, Y вЂ” OH. в присутствии кислотного катализатора или дегидратирующего агента, когда 0вЂ”

ОН, à Y вЂ” OH или SH, или в присутствии основания, когда О вЂ” Hal, à Y вЂ” ОН или SH.

1801108

Таблица1

Среда/пища

Б уквенный код

П родолжительн., дн

Характер испытаний

Тиа

Контакт

Тие

То же

Myzus persical (тля) Мр

Рисовое растение

Листья хлопка

Остаточное

ДВ

BG/R

То же

BG/С

Контакт

4ч.

МД/СД

Нокг

Остато

1О

Испытуемый вид

Tetranychus urtical (клещик паутинный-(взросл.) Tetranychus urtical (клещик паутинный-яйца) Milaparvafelugeus (коричневое прыгающее) Nephotenix cineticeps (прыгающие беспозвон, нимфа) Heliothis virescenc (совка-личинки) Diabrotice baltiata (блошка-личинки) B lanella germanica (таракан, нимфы) Blanella germanica (таракан, нимфы) Musca domestica (муха, домашняя) взрослая особь

Musca domestica (муха домашняя взрослая особь) (походные черви, личинки) Листья фасоли обыкновенной

Листья капусты китайск.

Фильтровальная бумага/кукурузные семена

Пластиковый горшочек

Мягкая шерсть/сахар

Хлопок/шерсть сахар

Листья хлопчатника

67 мд/

/КД

МД

Те

Та

А**

Д**

А*

В*

А*

500

500 500

500

А**

A**

Д**

A t*

500

1000

500

ДА t

Д* t

А "

A*t

Д**

A**

А**

А*

173

174

176

177

178

179

181

182

183

186

500

Соеди- Доза нение млн. ч.

113

114

116

117

118

119

121

122

123

131

139

161

163

164

166

167

168

169

171

172

MP NL

А .С

1801108

Таблица2

1801108

Продолжение табл. 2 в /с дв с с с с с с с

BG/Г ну

С с

V в** с

A с д

А с

A с* с д с с

Та

A блица3

Соед. А х

Коэф. актив.

Саед. В х

Коэф. актив

Отнош.

А/B с(снз)з

С(СНЗ)З

C(C H3)3

C(CH3)3

С(СНЗ)3

C(C H3)3

C(C H3)2 C H2 C H3 сез

I-метилциклогексил

С CHÇÇ

С(СНЗ)3

C(C H3)3

С(С НЗ)3

C(C H3)3

C(CH3)3

С(С HÇ)2 С Н2 С HÇ сез циклогексил

С СНЗ)3

Е03

Е15

Е16

Е12

Е03

Е09

Е11

Е25

Е15

Е05

2,51

5,05

4,50 го,зз

1,З1

2,16

2,49

2,73

2,53

8,00

0,68 з,г1

Е03

Е15

Е16

Е12

ЕОЗ

Е09

Е11

Е25

Е15

Е05

0,63

1,59

2.О1

4.85

0.84

0,16

0.68

1,15

1.65

0,28 о.зз

5,69

3,98

3,18

2,24

4,19

1,56

13,5

3. 66 г.з7

1,53 г8,57

2,06

0,56

Обозначения;

ЕОЗ = 2-метил-3-фенилбензил

E05 = 4-(и роп-2-ен-1-ил)-2,3,5,6-тетрафторбензил

Е09 = 6-феноксипирид-2-ил-метил

E11 = 1-(6-феноксипирид-2-ил)атил

Е12 = 4-(прап-2-ин-1-ил)-2,3,5,6-тетрафторбензил

Е15 = 4-(метоксиметил)-2,3,5,6-тетрафторбензил

Е16 = 2-метокси-4-(метоксиметил)-2,5,6-трифторбензил

Е25 = 4-фтор-3-феноксибензил

Составитель А.Орлов

Техред М,Моргентал

Редактор

Корректор Т. В а ш ко в ич

Заказ 1185 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород. ул.Гагарина. 101

Соединение

187

188

189

192

193

194

196

197

198

199

201

202

203

204

206

207

208

209

210 г11

212

213

214

216

217

218

220

Доэа млн. ч.

<оо

500

Та

А с

Те с с с с с с с

С д с в с в с

С с с с с д

А с с с с с с с мр

А в

A с

A с д

А в с

A в

А с

А в

А с в с

A с

А с

А в

А мд/

/КД

А с в

А с с с с с

А с

А с с мд в с с с с с с с с

С с д

A д с с с, с с

С с с с с

В с

B в с

В с с с с с с

Т .7 1 д

A д

А д

С с в с

A в с

А в

A с

Способ получения производных сложных эфиров пиримидина

2-гидразино-4-арилпиримидин-6-карбоновые кислоты в качестве промежуточных продуктов для реактивной индикаторной бумаги // 1728243

Способ получения 2-амино-4,6-диметилпиримидина // 1583418

Способ получения бенфотиамина // 1538476

Изобретение относится к способу получения бенфотиамина (БФТ), который находит применение в медицине и сельском хозяйстве

Способ получения 2-алкил-4-амино-5-алкоксиметилпиримидина // 1536764

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 2-алкил-4-амино-5-алкоксиметилпиримидина, исходного продукта в синтезе витамина B1

5-диметиламинометиленамино-2-(n-цианофенил)пиримидин в качестве исходного продукта в синтезе жидкокристаллических 5-аминозамещенных 2-(n-цианофенил)пиримидинов // 1529681

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 5-диметиламинометиленамино-2-(n-цианофенил)пиримидину в качестве исходного продукта в синтезе жидкокристаллических 5-аминозамещенных 2-(n-цианофенил)пиримидинов

5-диметиламинометиленамино-2-арилпиримидины в качестве промежуточных продуктов в синтезе 5-арилазопиримидинов // 1383745

Изобретение относится к новым производным 2-арилпиримидинов, которые могут найти применение в качестве промежуточных продуктов в синтезе 5-арилазопиримидинов, обладающих свойствами дихроичных красителей для жидких кристаллов

Способ получения арилоксипропаноламинов или их фармакологически приемлемых солей (его варианты) // 1287748

Способ получения арилоксипропаноламинов или их фармакологически совместимых солей (его вариант) // 1272976

Способ борьбы с сорняками // 1272966

Способ получения е-изомеров производных акриловой кислоты // 1665875

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению E-изомеров производных акриловой кислоты формулы @ где W - пиридинилили пиримидинилгруппа, замещенная галогеном, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном, фенилом, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксилом, феноксигруппой, которая может быть замещена 1-метоксикарбонил-2-метоксиэтенилом, галогеном, цианоили нитрогруппой, аминоформамидо-, нитро-циано-илиN-оксидной группой или W - хинолинилили хиназолинилгруппа, возможно замещенная галогеном и связанная с A одним из атомов углерода кольца A - O или группа S(O)<SB POS="POST">N</SB>, где N = 0, или 1, или 2, при условии, что когда W - 5-трифторметилпиридинил-2-, то A не является кислородом