Вещество для лечения экстрапирамидальных синдромов в эксперименте

 

Изобретение относится к медицине. Цель изобретения - устранение побочных явлений. Для этого применяют соединение общей формулы СН / rNf)N-I 5 где RI - водород или метиловая группа; R2 и R3 - водород или вместе образуют химическую связь; - водород или С-|-С4-алкильная группа; Р5-С1-С4-алкильная или аллильная группа; Re-водород или галоген, в качестве вещества для лечения экстрапирамидальных синдромов (указанное вещество известно). 4 табл. сл С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (sl)s А 61 К 31/495

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

0 сн,-н н я

0 1 6

Р,5 (21) 4356810/14 (22) 18.11.88 (46) 23.07,93. Бюл. М 27 (31) 8727236 (31) 20,11.87 (ЗЗ) GB (71) Фармиталиа Карло Эрба С.р.л. (IT) (72) Метильде Буонамичи, Лоренцо Пеграсси, Алессандро Росси и Серджо Мангани (1Т) (56) ЕР-А-0197241, кл. А 61 К 31/495, 1983. (54) ВЕЩЕСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭКСТРАПИРАМИДАЛЬНЫХ СИНДРОМОВ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ (57) Изобретение относится к медицине.

Цель изобретения — устранение побочных явлений. Для этого применяют соединение общей формулы

Изобретение относится к медицине.

Цель изобретения — устранение побочныхх явлений.

Изобретение относится к новому терапевтическому применению производных эрголина общей формулы сн;и н-R р М

Я1- М где R — водород или метиловая группа; R и Вз — водород или вместе образуют химиче„„ Ы„„1829936 А3 где R1 — водород или метиловая группа; Rz u

Кз — водород или вместе образуют химическую связь; R4 — водород или C) — С4-алкильная группа; ВБ — С1 — С4-алкильная или аллильная группа; Rs- водород или галоген, в качестве вещества для лечения экстрапирамидальных синдромов (указанное вещество известно). 4 табл. скую связь; R4 водород или С1 С4 алкиль ная группа; ВБ — С1 — C4-алкильная или аллильная группа; R6 — водород или галоген, или их фармацевтически приемлемых солей.

Соединения формулы (I) и их изготовление описаны в EP — А — 0197241, где раскрывается их функциональная антидопаминергическая активность у нормальных мышей. Известно, что эти соединения обладают от умеренной до хорошей гипотензивной активностью и могут быть использованы в качестве транквилизирующих и психотропных средств.

Известно также, что бромокриптин, эрготпроизводное с допаминергической активностью, оказывает активное действие против паркинсонизма, но сильные побочные эффекты ограничивают его применение

1829936 в качестве лекарственного средства. Побочное действие бромокриптина включает: рвоту, гипотензию, кардиальную аритмию, двигательный вазоспазм в холодную погоду, конъюктивит, диплопию, заложенность носа, запор, синдром билатерального красного, легкого отека нижних конечностей, а также нейроэндокринные альтерации. Это связано с тем, что бромокриптин оказывает агонистическое действие на центральную и периферическую популяцию допаминовых рецепторов.

Обнаружено, что производные эрголина формулы (!) могут быть неожиданно использованы для лечения болезней, не связанны.. с психозами и страхами. В опытах с животными, когда путем соответствующих воздействий индуцировалась центральная допамино-рецепторная чувствительность, соединения формулы (1) неожиданно оказались сильнодействующими допаминовыми веществами.

В соответствии с этим, настоящее изобретение предлагает метод изготовления фа рмацевтической композиции для лечения экстрапирамидальных синдромов, таких как болезнь Паркинсона, а также введения соответствующего количества соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

° Производные эрголина формулы (i) и их соли дают меньше побочных эффектов, чем бромокриптин, Они обладают высокой допаминергической активностью только вследствие раздражения центральных рецепторов, вызываемых экстрапирамидальными синдромами, такими как болезнь

Паркинсона. Эти соединения могут быть использованы отдельно или в совокупности с другими антипаркинсоническими средствами.

В формуле (I) R4 является предпочтительно метилом или водородом, Rs может быть метилом, этилом, п-пропилом, изопропилом, п-бутилом, сек-бутилом, t-бутилом, изобутилом или аллилом. Предпочтительно, если Rg является метилом. Если Rs-галоген, то он может быть фтором, хлором или бромом. Предпочтительно, если Rs является хлором или бромом, или водородом.

Волнистая линия (i-.) в формуле (I) означает. что заместитель в 8-положении может быть либо в а-конфигурации, т.е. ниже плоскости кольца, либо в Р-конфигурации, т.е, выше плоскости кольца, или в обеих конфигурациях, т.е. в их смеси (например, рацемическая смесь). П редпочтител ь но, когда

55 заместитель в 8-положении находится в р конфигурации, В настоящем изобретении рекомендуется использовать производные эрголина, представленные в табл,1.

Производные эрголина формулы (i) в их фармацевтически приемлемые соли используются при лечении экстрапирамидальных синдромов, таких как болезнь Паркинсона, Таким образом, они могут быть использованы в приготовлении медикаментов, эффективных при лечении болезни

Паркинсона, а также в сочетании с уже существующим антипаркинсоническим средством для снижения побочных явлений.

Биологические испытания.

Антидопаминергическая активность производных эрголина у нормальных мышей исследовалась путем антагонизма к апоморфину, индуцирующему карабканья вверх у мышей (Protais, Petal Psychopharmacology, 50, 1, 1976).

Полученные результаты представлены в табл.2.

Влияние введенного крысам 6 — OHDA на поведение вращения.

Профиль допаминовых агонистов соединения формулы (1)обнаружен путем индуцирования контралатерального вращения у крыс с односторонними, вызванными 6-гидрокси-допамином (6 — OHDA) поражениями допаминергического нигростриатального пути (в соответствии с изложенным 0

Ungerstedt et al. Pr rain Research 24 (1970), р. 485).

Методы. Крысы (! CR), самцы (290 — 310 г) анестезируются путем введения внутрибрюшинно 50 мг/кг пентабарбитального натрия и помещаются в стереотакмическую рамку Stollting, где им вводится путем односторонней инъекции 6-гидрокси-допамина (6-0HDA), содержащегося в компактном веществе черной субстанции (8 мг свободного основания в 4 мл физиологического раствора, содержащего лед и 0,2/ аскорбиновой кислоты при скорости 1 мл/мин), Нейротоксин вводится при помощи 10 мкл-ro шприца

Гамильтона в место, имеющее следующие координаты: А, 3,7 мм перед макушковой линией; У, 2,2 мм за межушковой линией; 1, 2,2 мм от средней линии согласно Raxinos u

Watson.

Игла оставляется в месте ввода в течение 5 мин, а затем медленно вынимается.

После прекращения действия анестезии крысы помещаются в клетки со свободным доступом к воде и пище. Через 3 недели после выздоровления крысам вводится апоморфин, после чего они тотчас же помеща1829936

55 ются в автоматически вращающийся сосуд с записывающим устройством 3 ч.

В испытаниях данных соединений использовались только те крысы, которые показали поведение контралатерального вращения в целом, по меньшей мере 250 оборотов в контрольное время.

Испытуемые соединения вводились подкожно, а поведение вращения фиксировалось через каждые 6 ч.

Все испытуемые соединения вводились в фиксированном объеме (2 мл/кг массы тела).

Полученные результаты представлены в табл.3.

Ориентировочное значение острой токсичности соединения (I) для крыс составляет более чем 300 мг/мг р.о. Следовательно, данные соединения имеют показания для использования их в качестве антипаркинсонических средств.

Количество активного соединения, предназначенного для лечения, зависит от пациента, подвергающегося лечению, тяжести осложнений, способа введения препарата и показаний лечащего врача. Однако эффективная доза колеблется в пределах

0,01 — 5 мг и делится на небольшие дозы в количестве 0,01 — 2 мг при приеме 1 — 5 раз в день или в облегченно доэированном виде.

Введение и композиция.

Введение описываемого в настоящем изобретении активного соединения и его соли производится с помощью любого из приемлемых методов введения антипаркинсонических средств.

Методы введения препаратов следующие: парентеральный, пероральный, трансбуккальный, трансдермальный, интраносальный или другие методы. В зависимости от предполагаемого пути введения лекарственного средства составляются соответствующие композиции или другие фармацевтические системы для изготовления препаратов в дозах и формах, необходимых для предполагаемого терапевтического использования, Эти композиции могут включать соответствующие фармацевтические носители или наполнители и активные соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли; помимо этого, они могут включать и другие лекарственные средства, фармацевтические вещества, наполнители, адъюванты и т.п.

Для твердых композиций подходящими нетоксичными твердыми носителями могут быть, например, фармацевтически чистые маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, натриевый сахарин, тальк, целлюлоза, глюкоза, сахароза, карбонат натрия и т.п. Жид5

40 кие фармацевтические композиции могут быть приготовлены путем растворения, диспергирования и т.д, активного соединения и производного фармацевтического адъюванта в наполнителе, таком как вода, физиологический раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и т.п., взятом в виде раствора или суспензии.

Предпочтительным является соединение с кодом ГСЕ 23884.

Пример 1. Двигательная активность у мышей, обработанных рецерпином.

Метод. Были использованы самцы мышей массой 22 — 25 г штамма Crl: CDR-! (I CR)

BR. Доза инъецируемого препарата составляла 0,5 мл/100 г массы тела, У мышей, помещенных в клетки (по 5 животных на клетку) после каждой обработки, наблюдалась двигательная активность, при этом использовались два "измерителя голубиной активности". Было проведено сравнение с обработанными резерпином мышами (5 мг/кг t.р.), получившими физиологический раствор (контрольные), Каждый раз использовались группы из пяти мышей. Через 18 ч после введения резерпина мышам было введено подкожно испытуемое соединение, если апоморфин, или физиологический раствор. Через 5 мин животные исследовались на двигательную активность по методу D Kinzen et at., European

TournaI of PharmnacoIogy, 131 (1986), 75-86.

Результаты даны в табл,4.

Как видно из табл.4. препарат FCE

23884 при дозе 1 мг/кг s.ñ, стимулирует дви- гательную активность у мышей аналогично апоморфину — классическому допаминергическому агонисту — у акинетичных мышей, обработанных резерпином, Пример 2. Паркинсонизм у обезьян, вызванный введением MPTP.

У приматов нечеловеческих видов, например у игрунков, введение MPTP (1-метил-4-фен ил-1,2,3,6-тетра гидро п и р иди н) отчасти разрушает допаминергические нейроны в компактном веществе черной субстанции, Повторное введение MPTP в организм вызывает различной степени акинезию и брадикинезию, сопровождающиеся ригидностью конечностей, потерей голоса и постуральным тремором. Ранние нарушения двигательных функций, вызываемые введением МРТР, подобны нарушениям, наблюдаемым у человека с болезнью

Паркинсона, и все эти симптоны могут быть устранены путем применения препарата —

DOPA в сочетании с карбидопой или путем применения других лекарственных препаратов.

1829936

О сн -NHN о лы

Лабораторный

Химическое вецество

Ссылка код

6-Иетил-9,10-дидегндро-8Р-(3,5-диоксо- ЕР-А-197241 пиперазин-1-ил-метил)-эрголин Прииер 5 (Х:2, =11у =Й вЂ” Пэ 11 †С1, 11р+11 -ca a ) ГСЕ 23884

1, 6-Дииетил-8Я - (3,5-диоксо-пиперазин1-ил"метил)-эрголин (Х:1г-Язв =2 -1, 11 =2 -=СН ) ЕР-А-197241

Пример 2

ГСЕ 23952

6-Иетил-8.Л (3,55 -диоксо-4-метилпиперазин-1-ил-иетил)-эрголин (Х Й =й =кз=2 =1 Й =Й =С11з)

6-Иетил" 8P - (3, 55-диоксо-пиперазин1-ил-метил) -эрголин (Х:К =2 =11 =2 =1 =1 1 =С11з) EP-А-197241

Прииер 3

ГСЕ 23710

EP-А-197241

Пример 1

6-Иетил-9,l0-дидегидро-8Р -(3,5диоксопиперазин-1-ил-метил)-эрголин (Х 2 114=2 11в 1 =С11з ф Р1 +Ез=свЯзь )

6-Аллил-9,10-лидегидро-8Я-(3,5-диоксопиперазин-1-ил-кетил)-эрголин (Х:Н =Г =Г =11б 11 =аллил, 1 +1с =связь) Э кспе риме нты настоя щего изобретения проводились с приматами вида

Marmoset и cynonulgus, которым согласно

Tennor ес вводился MPTP в разных дозах, в зависимости от индивидуальной восприимчивости каждого животного, Для обезьян (marmoset) суммарная доза составляла 11—

29 мг/кг i.р. в течение курса приема 4 — 10 дней, а для двух Cynomolgus — 10 — 12 мг/кг в течение 4 дней. Все обезьяны показали симптомы глубокого поражения,т.е. полную акинезию и регидность с потерей голоса и мигательного рефлекса, с поступательным тремором и неспособностью самостоятельно прини ать пищу. После двух-трех дней перерыва для устранения острых симптомов, вызванных введением МРТР, обезьянам подкожно вводился препарат, содержащий соединение FCE 23884, один раз в день, начиная с дозы 0,1 мг/кг и до 2 мг/кг, и затем наблюдалась обратимость акинезии в зависимости от дозы. Обратимость акинезии наблюдалась через 30 мин для низких доз (0,1 мг/кг s.ñ.) и через 5 мин для высоких доз (2 мг/кг s.ñ.).

Напротив, соединение, предложенное в настоящем изобретении, введенное подкожно обезьянам, которым не был введен

МРТР, в зависимости от дозы давало седативный эффект подобно антидопаминергическому соединению, воспроизводящему тот же уже наблюдавшийся, образец поведения у нормальных мышей, и в то же время у пораженных животных оно давало допаминергический эффект.

5 На основании полученных результатов можно считать, что соединение FCE 23884 действует как допаминергическое средство у обезьян, которым был введен МРТР, и как антидопаминергическое средство у обезь10 ян, которым MPTP не вводился.

Формула изобретения

Применение соединения общей форму20 6 где R< — водород или метиловая группа;

Rz и Вз — водород или вместе образуют химическую связь;

25 R4 — водород или Ci — С4-алкильная группа;

Rs — C> — С4-алкильная группа или аллильная группа;

Rs — водород и галоген, 30 в качестве вещества для лечения экстрапирамидальных синдромов в эксперименте, Та бли ца 1

1829936

Продолжение табл,

Ссылка

Химическое вецество

Пабораторный код

6-Пропил-9 10-дидегидро-BJ3- (3. 5-диоксопиперазин-1-ил-иетил) -эрголин (I:R.,=1 -1 -П, 1 — пропил,. Е +- -свя ь)

6-Пропил-g,l0-дидегидро-З,Р -(3,5-диоксопиперазин-1-ил-метил)-эрголин (j: 7 2 =1 =П) =пропил, R +Rз=связь)

2-Хлоро-б-иетил-3,10-дидегидро-ЗР -(3,5диоксо-пиперазин-1-ил-метил)-эрголин (I:R<=R>=I!, =С!, б=С1, R +R =связь)

2 3

2- Бромо-3, 10-дидегидро-8У - (3,5-диоксопиперазин-1-ил-метил)-эрголин (I:R =R — 11) Е -СП Ф Е5-ЬГЭ 22+2 -связь)

Таблица 2

Таблица 3

Влияние испытуемых соединений на 6-ОНОА-пораженных крыс с вращающимся поведением

1829936

Таблица 4

Двигательная активность у мышей, обработанных резерпинсм

20

Составитель А. Модль

Техред М. Моргентал

Корректор Г. Кос

Редактор Г. Бельская

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 2483 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5