Способ получения n-(i-пиперазинил)бутилглутаримидов

 

Использование изобретения: в качестве биологически активных соединений в медицине . Сущность изобретения: продукт: N-(1- пиперазинил)бутилглутаримиды общей формулы 6 H2CH2NRiCH2CH2U-( NC(01CH2CR iR2CH2t(0). где Ri-арил или гетарил, R2 и Ra - Н или алкил, или R2 + Ra -(СН2)4-, выход 60%. Реагент 1: соответствующая глутаровая кислота. Реагент 2: водный раствор аммиака. Условия реакции: упаривание, выдерживание при 100-150°С. Реагент 3: 1,4-дибромбутан. Условия реакции: в среде кипящего ацетонитрила. Реагент 4: 1-арилили 1-гетарилпиперазин. Условия реакции: в среде ароматического углеводорода в присутствии щелочи и краун-эфира при нагревании. сл

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)л С 07 0 401/06

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

5.2

h.;N М-(dZ> lÄ-К б

0 где R1 — арил, гетарил

R2 — Н, алкил

Вз — Н, алкил

О

Зг_#_ЮДт

Н \7

0

Rg R)-N NH (Щ„иг

И2 07

t Ъ И2

R,— - N жаи21,-К У а 1 (21) 4905646/04 (22) 24.01.91 (46) 23.08.93, Бюл, N 31 (71) Физико-химический институт им.

А,В.Богатского и Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР (72) С.А.Андронати, М.Л.Бондарев, В.И.Мусиенко, А.С.Яворовский, Г.В.Лемпарт, Н.Я, Головенко, T,А, Ворон ийа, С.Б. Середенин, Г.M.Ìoëoäàâêèí и А.Я,Корнеев (73) Физико-химический институт им.А, В. Богатс кого и Научно-исследовательский институт фармакологии Российской

AMH. (56) Патент CLL|A ¹ 4182763, кл. А 61 К 31/505, 1978.

Патент США ¹ 4423049, кл. А 61 К 31/505, 1983.

Изобретение относится к способу получения производных 1-арил-, гетарилпиперазинов, конкретно, N-(1-пиперазинил)бутилглутаримидов формулы (1) либо (2)

Hy+Rg =

Приведенные соединения обладают выраженной психотропной активностью и

К вЂ” один из них буспирон(и2 111=х, и,=, 1 й=

5U Ä 1836365 А3

2 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(1-ПИПЕРАЗИ Н ИЛ) БУТИЛ ГЛУТАРИМ ИДО В (57) Использование изобретения: в качестве биологически активных соединений в медицине. Сущность изобретения: продукт: N-(1пиперазинил)бутилглутаримиды общей формулы С Н2СНгйВ1СН2СН2й-(СН )4ЙС(0)СНгСЙ1Вг ЙЯ.(О), где В1-арил или гетарил, Rz u Вз — Н или алкил, или й2 + Вз =

-(СН2)4-, выход 60%. Реагент 1: соответствующая глутаровая кислота. Реагент 2: водный раствор аммиака. Условия реакции; упаривание, выдерживание при 100-150 С.

Реагент 3: 1,4-дибромбутан, Условия реакции; в среде кипящего ацетонитрила. Реагент 4: 1-арил- или 1-гетарилпиперазин, Условия реакции: в среде ароматического углеводорода в присутствии щелочи и краун-эфира при нагревании. является фармацевтическим препаратом анксиолитического действия.

Известен способ получения N-(1-пиперазинил)бутилглутаримидов, по которому

3,3-дизамещенные 4-бромбутил глутаримиды (\/) получают по следующей схеме а 00 и дс,0 „ - яи„ан R, 002Н п а ш

Кислоты (!1) вначале превращают в ангидриды (ill), а затем кипячением в водном

1836365 растворе аммиака получают соответствующие имиды (IV), алкилируют 1,4-дибромбутаном превращая в 4-бромбутильные производные (V), Реакцией 1-арил-, или гетарилпиперазина (VI) с 4-бромбутилглутаримидом (V) получают соответствующие

N-(1-пипераэинил)бутилглутаримиды (I).

Этот способ выбран в качестве прототипа.

В соответствии с прототипом N-(1-пиперазинил)бутилглутаримид получают в 4 стадии: . 2а ддия; получение 3-метил-3-пропилглутарового ангидрида (1И: Rg - СНз, йз =

СзНт). 70 r (0,37 моль) 3-метил-3-пропилглутаровой кислоты растворяют в 110 мл уксусного ангидрида и осторожно кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Раствор концентрируют до темного масла, которое перегоняют при температуре 111 C и давлении 0,1 мм т.ст., получая 53,2 r (выход

84,5 j). При стоянии бесцветный сироп ангидрида кристаллизуется в белое твердое вещество.

2 ахдд и. получение 3-метил-3-пропилглутаримида (ИЯ = CH3, Вз = СзН7). 10 г(0,06 моль) 3-метил-3-пропилглутарового ангидрида добавляют малыми порциями к 120 мл концентрированного аммиака. После добавления смесь осторожно кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси желтое масло выпадает и эатвердевает в виде стекла. После кристаллизации из изопропилового спирта получают 8 г (выход

807) сырого продукта(И) с Тпд. = 110-112 С, 3 стадия: получение N-(4-бромбутил)-3метил-3-пропилглутаримида (V: R2 = СНз, Вз

= СзН7). Смесь 7-метил-3-пропилглутаримида (25 r, 0,15 моль), 1,4-дибромбутана (33,5

r, 0,15 моль) и поташа (40,6 г, 0,29 моль) перемешивают в течение 16 ч в 250 мл кипящего ацетонитрила. Неорганические вещества отделяют фильтрацией, фильтрат концентрируют до маслообразного состояния, а затеи перегоняют при температуре

165-190 С и давлении 0,09 мм рт,ст. получая

42,5 r (выход 95О ), 4 стадия: получение 3-метил-3-пропилN-(4-(4-(2-лиримидинил)-1-пиперазинил)буК тил)глутаримида (1:Ri--(йр = СНз, ЯзСзНт). Смесь N-.(4-бромбутил)-3-метил-3пропилглутаримида (5 r, 0,016 моль), 1-(2-пиримидинил)пиперазина (2,62 г, 0,016 моль) поташа (6,6 г, 0,048 мэль) и йодистого калия (0,5 г) перемешивают в 200 мл кипящего ацетонитрила приблизительно 18 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме получая масло, которое очищают в виде дигидрохлорида. После перекристаллизации из изопропилового спирта получают 5 г продукта (выход 70 ) с Т„„

=188-204 С.

Недостатками прототипа являются сложность, обусловленная многостадийностью способа и многочисленностью операций по выделению и очистке промежуточных веществ, а также сравнительно низкий выход целевых продуктов.

Способ описывается следующей схемой:

1 22Н3 0К R

602Н 2, A Вг(СЩр

32 И 2 К2 0 lV

0Î Н

О, R3 . 23-к Мя и(ан, „в

R2

10

20 о

1(2

i21.-И К-(0Н21„-N

1 0 R3

Предлагаемый способ осуществляется

25 следующим образом. Соответствующую глу- .таровую кислоту растворяют в Водном BM= миаке и упаривают досуха, Твердый остаток выдерживают при 140-150 С в течение

5-6 ч и охлаждают, Полученный глутаримид

30 (И) перекисталлизовывают из иэопропанола. Затем к глутаримиду (И) добавляют 1,4дибромбутан и поташ, перемешивают в течение 16 ч в кипящем ацетонитриле, фильтрат концентрируют до маслообразного со35 стояния, перегоняют при пониженном давлении и получают (\/). Далее его смешивают с 1-(2-пиимидинил)пиперазином, гидроксидом натрия, краун-эфиром в бензоле и кипятят при перемешивании 12 ч, Фильтрат

40 упаривают и перекристаллизовывают из изопропанола, получая целевой продукт 1, Предлагаемый способ получения N-(1-пиперазинил)бутилглутаримидов формулы I позволяет упростить и сократить время

45 синтеза до 31-32 ч с 41-42 ч при повышении выхода целевых продуктов с 45 до 607. Заявляемый способ иллюстрируется следующим примером.

Пример 1. 3-метил-3-пропил N-4-4-(250 пиримидинил)-1-пипераэинил бутил глутаримид получают в 3 стадии:

1 стадия: получение 3-метил-3-пропилглутаримида (IV: Rg = СНз, Вз = СзН7). 86,6 г (0,46 моль) 3-метил-3-попилглутаровой кис55 лоты растворяют в 130 мл (1,9 моль) 28% водного аммиака и упаривают досуха. Твердый остаток выдерживают при 140 — 150 С на масляной бане в течение 5-6 ч, а затем охлаждают. Затвердевший остаток перекристаллизовывают иэ иэопропанола, пол1836305

15 формула изобретения

Ri K N-(OH »Составитель M..ÁðÍäàðeâ

Техред M. Моргентал Корректор Н. Король

Редактор

Заказ 3005 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издвтельский коибинвт "Патент", r. Узктород, ул,Гвгеринв. 101 учая 68,5 г (выход 88 ) продукта Тпл. 110—

112оС, 1! стадия: получение N-(4-бромбутил)-3метил-3-пропилглутаримида (V: йг =- СНз, Вз

= СзН7). Смесь 7-метил-3-пропилглутаримида (25,4 г, 0.15 моль), 1,4-дибромбутана (32,4

r, 0,15 моль) и поташа (40,0 r, 0,29 моль) перемешивают в течение 16 ч в 250 мл кипящего ацетонитрила. Неорганические вещества отделяют фильтрацией, фильтрат концентрируют до маслообразного состояния, а затем перегоняют при температуре

184 — 200 С и давлении 0,1 мм рт.ст., получая

42 r (выйод 92 ). !! стадия: получение 3-метил-3-пропилN-(4-(4(2-пиримидинил)1-пиперазинил)бу, „1 антил)глутаримида (1: R! =gg, Rz = СНз, Язк

СНзН7). Смесь N-(4-бромбутил)-3-метил-3пропилглутаримида (24,3 г, 0.08 моль), 1-(2пиримидинил)пиперазина (13,1 r, 0,08 моль), 9,6 г (0,24 моль) гидроксида натрия, 2,02 г (0,01 моль) 15-краун-5 в 250 мл бензола кипятят при перемешивании в течение

10 ч; Реакционную смесь фильтруют, упаривают в вакууме, добавляют 200 мл воды, выпавший маслообразный осадок отделяют и очищают в виде дигидрохлорида.

После перекристаллизации из изопропанола получают 27,6 г продукта (выход

75 б) с Т.пл. = 187 — 203 С, Аналогично получают:

3-Этил-3-метил-N-(4-(4-(2-пи римидинил)-1-пиперазинил)бутил)глутаримид гидрохлорид Т.пл, 196 — 197 С, 3,3-Тетраметилен-N-(4-(4-(2-пиримиди нил)-1-пипераэинил)бутил)глутаримид гидрохлорид Т.пл. = 206-207 С.

З,З-Тетраметилен-N-(4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил)глутаримид гидрохлорид

Т:пл. = 218 — 220О.

3,3-Тетраметилен-Щ4-(4-(2-пиримиди нил)-1-пиперазинил)бутил)глутаримид гидрохлорид Т.пл. 172 — 174 C.

3,3-Тетраметилен-N-(4-(4-(о-метоксифе

5 нил)-1-пиперазинил)бутил)глутаримид дигидрохлорид Т.пл. = 172-175 С.

Предложенный способ получения N-(1пиперазинил)бутилглутаримидов имеет следующие преимущества: упрощение синтеза

10 за счет проведения процесса в 3 стадии вместо четырех; ускорение синтеза до 3132 ч, вместо 41-42 ч, повышение выхода целевого продукта с 45 до 60 .

Способ получения й-(1-пиперазинил)бутилглутаримидов общей формулы

О

О

25 где Я1- арил или гетарил, Rz u R3 — водород или алкил, или Rz + Йз вместе образуют -(СН2)4-, исходя из соответствующей глутаровой кислоты путем превращения ее в имид с после30 дующим алкилированием полученного

4-бромбутилглутаримида 1-арил- или 1-гетарилпиперазином при нагревании в среде органического растворителя в присутствии щелочного агента, отличающийся тем, 35 что превращение в имид осуществляют обработкой глутаровой кислоты водным раствором аммиака, упариванием и выдерживанием остатка при 100-150 С, а обработку 4-бромбутилглутаримида осуще40 ствляют в присутствии краун-эфира с использованием в качестве органического растворителя ароматического углеводорода, а в качестве щелочного агента-щелочи,