Способ получения (3r,s)-или (3r)-формы дизамещенных производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей

 

Использование: в качестве веществ, являющихся антагонистами мускариновых рецепторов . Сущность изобретения: продукт: (ЗР,5)-или (ЗР)форма дизамещенных производных пиперидина ф-лы RlO,pf4|-CH2CH2R ф-ла 1 Изобретение относится к области-получения новых производных пиперидина общей формулы RiOy- ,N-CH2CH2R где R - группа формулы %X а где RI - группа ф-лы, н IP -СЛ I R-группа ф-лы 2 где Ra и R3 - каждый независимо означает водород, галоид, или Рз, или R и Кз - вместе взятые, И когда они присоединены к соседним атомам углерода, означают группы - 0(СН2)тО-, где т 1, 2 или 3, или -0(СН2}2-. или их фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: (3R, S}- или (ЗР)форма производного пиперидина ф-лы 3, где RI и R - указано выше. Реагент-2: неорганический восстановитель O-pNCOCf R ф-ла 3 такой как литий алюминий гидрид. Условия реакции: в среде органического растворителя , такого как тетрагидрофуран, 1 э.п.ф-лы. Зтабл, R - группа формулы где RI и Ra - каждый независимо означает водород, галоид или СРз, или R2 и RS - вместе взятые, и когда они присоединены ксоседним атомам углерода, означают группы-{0(СН2)тО-, где т - 1,2 или 3, или -0(СНа)2-, СО с со Сл) О СО о СА

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (st)s С 07 О 401/06, 403/06

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

R,O NCOCH,R iO N-СН,СН Я ф-ла 1

R — группа формулы iO N-СН,СН,R где R — группа формулы

О,О (21) 4831151/04 (62) 4614534/04 от 07.07.89 (22) 17,09.90 (46) 23,08.93. Бюл. йк 31 (31) 8816365.4 (32) 08,07.88 (33) GB (71) Пфайзер Инк (0S) (72) Дэвид Элкер, Питер Эдвард Кросс и

Роберт Майкл Воллис (GB) (56) Патент США N 2.745.837, кл. 260-294.7, 1956. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ(ЗВ, $)-ИЛИ(ЗЯ)ФОРМЫ ДИЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХХ ПИПЕ РИДИНА ИЛИ . ИХ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Использование: в качестве веществ, являющихся антагонистами мускариновых рецепторов. Сущность изобретения: продукт: (3R,S)-или (ЗВ)форма диэамещенных производных пиперидина ф-лы

Изобретение относится к области получения новых производных пиперидина общей формулы Ы, 1836364 АЗ где R1- группа ф-лы, О.,О й-группа ф-лы 2

-а" йз где Rz и Йз — каждый независимо означает водород, галоид, или Еэ, или Rz и Кэ — вместе взятые, и когда они присоединены к соседним атомам углерода, означают группы—

О(СН2)щО-, где п1 - 1, 2 или 3, или -0(СН2)2-. или их фармацевтически приемлемые соли.

Реагент 1: (ÇR, S)- или (Зй)форма производного пиперидина ф-лы 3, где R1 и R - указано выше, Реагент 2, неорганический восстановитель ф-ла 3 такой как литий алюминий гидрид. Условия реакции: s среде органического растворителя, такого как тетрагидрофуран. 1 з.п.ф-лы.

3 табл, 3 где Я2 и Йз — каждый независимо означает водород, галоид или СРэ, или

Й2 и Вз — вместе взятые, и когда они присоединены ксоседним атомам углерода, означают группы -(О(СН2)я О-, где m - 1,2 или

3, или -О(СНф-, 1836364 или их фармацевтически приемлемых солей, являющихся антагонистами мускариновых рецепторов, Целью изобретения является разработка,. на основе известных методов способа получения новь1х производных пиперидина, обладающих ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами. 10

Пример 1. (ÇR, 3)-Дифенилметокси1-(3,4-метилендиоксифенэтил)пиперидин.

Раствор (ÇR, S)-дифенилметокси-1-(3,4метилендиоксифенилацетий)-пиперидина (1,08 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавлял- "5 ся по каплям на протяжении 10 мин к перемешиваемой, охлаждаемой льдом суспензии литийалюминий гидрида (0,20 г) в тетрагидрофуране (15 мл), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в те- 20 чение 3 ч, резко охлаждалась (гасилась) добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония до тех пор, пока не образовался белый осадок, а затем фильтровалась. Фильтрат упаривался и ос- .25 таток очищался с помощью хроматографии на кремнеземе с использованием в качестве элюента метиленхлорида, содержащего 0— . 5 метанола, Соответствующие фракции обьединялись и выпаривались, давая жела--30 емый продукт в виде бледно-желтого масла (0,54 r 52 ), которое содержало 0,25 молярных эквивалентов воды.

Найдено, : С 77,2; Н 7,2; М 3,3

С27Н29ЙОз 0,25 Н20 35

Вычислено, : С 77,2; Н 7,0; N 3,3

Пример ы 2 — 7. Следующие соединения (R, S-формы) получались с помощью восстановления соответствующих (ÇR, S)-исходных веществ литийалюминийгидри- 40 дом, как описано в примере 1. Все соединения получались в вид бесцветных масел и характеризовались как таковые, - Пример 8. (ÇR, S)-Дифенилметокси1-(3,4-метилендиоксифенеэтил)пиперидинийфумарат.

Раствор фумаровой кислоты (0,87 r) в теплом этаноле (15 мл) добавлялся к раствору (Зй, S)-дифенилметокси-1-(3,4-метилендиоксифенэтил)пиперидина (3,11 г) (смотри 50 пример 1), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 64 ч. Получающееся в результате твердое вещество собиралось, промывалось простым эфиром и сушилось, давая целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (3,12 г, 78%), т.пл. 171 — 173 С.

Найдено, : С 70,4: Н 6,4; N 2.6

СгтН29йОз С4Н404.

Вычислено. %: С 70,1; Н 6,2: N 2,6.

Пример 9, 1-(2-(Бензодиоксан-6ил(этил)-(ÇR, Я)-дифенилметоксипиперидинийфумарат, Названное в заголовке соединение получалось, как описано в примере 8, с использованиемм 1-(2-(бензодиоксан-6-ил)этил-(ÇR, S)-дифенилметоксипиперидина (смотри пример 2) вместо (ÇR, S)-дифенилметокси-1(3;4-метилендиоксифенэтил) пиперидина.

Целевое соединение получалось в виде бесцветного твердого вещества (2,53 r, 60 ), т.пл. 213 — 214О, Найдено, ; С 70,3; Н 6,5; N 2,6

С28Н31ЙОЗ С4Н404

Вычислено, : С 70,4; Н 6,5; N 2,6.

Селективность соединений как антагонистов мускариновых рецепторов может быть определена следующим образом.

Самцы морских свинок умерщвляются, и подвздошная кишка, трахея, мочевой пузырь и правое предсердие удаляются и суспендируются в физиологическом солевом растворе при остаточном давлении 1 г при

32 С, аэрируемом 95 02 и 5 СОг. Сокращения подвздошной кишки, мочевого пузы- . ря и трахеи регистрируются с использованием изотонического (подвздошная кишка) или азометрического датчика (преобразователя) (мочевой пузырь и трахея). По изометрически регистрируемым сокращениям выводится частота сокращения самопроизвольно пульсирующего правового предсердия.

Кривые доэо-ответной реакции по отношению или к ацетилхолину (подвзодшная кишка) или карбахолу (трахеи, мочевой пузырь и правое предсердие) определяются с использованием времени контакта 1 — 5 мин для каждой дозы агониста до тех пор, пока не будет достигнута максимальная ответная реакция. Ванна с органом осушается и повторно заполняется физиологическим солевым раствором, .содержащим самую низкую дозу испытываемого соединения. Испытываемому соединению дают возможность достичь равновесия с тканью втечение 20 мин, и кривая доза агониста — ответная реакция повторяется до тех пор, пока не будет получена максимальная ответная реакция. Ванна с органом дренируется и повторно заполняется физиологическим солевым раствором, содержащим вторую концентрацию испытываемого соединения, и описанная выше процедура повторяется. На каждой ткани обычно оцениваются четыре концентрации испытываемого соединения.

Концентрация испытываемого соединения, которая вызывает удвоение концентрации агониста для получения первоначальной ответной реакции. опреде1836364 ляется (рА2 величина Arunlakshana and

Schiid (1959), Brit I,Pharmacoi. 14. 48-58) е использованием описанных выше аналитических приемов определяется селективность ткани в отношении антагонистов 5 мускариновых рецепторов.

Активность против вызванного агонистом бронхостеноэа, сократимости кишки или мочевого пузыря по сравнению с изменениями сердцебиения определяется на 10 анестезированной собаке. Активность при оральном назначении оценивается на находящейся в сознании собаке путем определения действия соединений, например, на частоту сердцебиений, диаметр зрачка и ки- 15 шечную перистальтику.

Связь соединений с другими холинэнергетическими участками оценивается на мышах после или внутривенного, или интраперитонального назначения.Так,определя- 20 ется доза, вызывающая удвоение размера зрачка, а также доза, ингибирующая на 50; слюноотделение и терморные ответные реакции на внутривенное введение окстотреморина. 25

Результаты испытаний приведены в табл. 1-3, Табл. 2 демонстрирует эффективность отбора настоящих соединений in vitro в качестве антагонистов мускариновых рецеп- 30 торов в подвздошной кишке, а также тканевой селективности для подвздошной ,кишки versus предсердия.

Табл. 3 показывает данные сравнительных испытаний для отбора настоящих сое- 35 динений против некоторых близких по структурной сущности соединений, известных по патенту США ¹ 2745837. Активность

in vitro в качестве антагонистов мускариновых рецепторов в подвздошной кишке и тка- 40 невую селективность для подвздошной кишки versus предсердие определя ют методом испытания, приведенным на стр. 5 описания изобретения. 10 N-СН CH p

2 2

R — группа формулы 2 где И и Я1 — имеют указанные значения.

45 действуют неорганическим восстановителем с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтическй приемлемой соли, 2. Способ по и; 1, о т л и ч à ю шийся

50 тем, что в качестве неорганического восстановителя йспользуют литийалюминийгидрид, Антигистаминовую активность in vitro также устанавливают в подвздошной кишке в соответствии с вышеприведенным методом испытания, за исключением того, что в качестве агониста ацетилхолин замещают гистамином. причем результаты вновь выражают в значениях рА2.

Из приведенных данных следует, что полученные соединения l являются сильнодействующими и селективными антагонистами мускариновых рецепторов.

Соединения в соответствии с изобретением имеют низкую токсичность, Продукт примера 1 подвергали 32-дневной токсикологической проверке на крысе и собаке, и не было обнаружено никакого серьезного отрицательного воздействия на организм животных.

Формула изобретения

Способ. получения (ЗВ, 5)- или (ЗР)-формы дцзамещенных производных пиперидина общей формулы где R> — группа формулы

3 где Rz и Яэ — каждый независимо водород, галоид или CFs, или йг и йэ, взятые вместе, когда они присоединены к соседним атомам углерода, означают группы -O(CH2)mO, где

m = 1,2 или 3, или -О(СНг)или их фармацевтически приемлемых солей, отл и ча ю щи и с я тем, что на (ЗР, 5)-или (ЗВ)-форму производного пиперидина общей формулы

183б364

Таблица

Таблица 2

Таблица 3