Способ нанесения покрытия на антибиотик

 

Использование: изобретение относится к медицине, а именно к химико-фармацевтической промышленности и касается способа нанесения покрытия на антибиотик. Целью изобретения является повышение абсорбции целевого продукта в желудочнокишечном тракте. Сущность изобретения заключается в диспергировании антибиотика цефуроксим аксетила в количестве от 5 до 20% от общего веса дисперсии в расплавленном воске, с температурой плавления от 30 до 80°С, а диспергирование осуществляют в атоматизаторе с пневматической форсункой при температуре на 10-20°С выше температуры плавления воска, в результате чего получают частицы с диаметром 20-100 микрон. Положительный эффект заключается в маскировании горького вкуса при одновременном увеличении всасываемости. 5 з.п. ф-лы, 4 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 А 61 К 9/50!

Г СУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

В ДОМСТВО СССР (Г СПАТЕНТ СССР) ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ.:=" > !ЗЫ

Т Ч. Ы.,и= ;, ГI . "с::, (2 (2 (4 (3 (3 (3 (7 (7 ф (5 кл н а т б с а л се т

) 4355820/14

) 13.05.88

) 30.08.93. Бюл. Q 32

) GB 8711432, GB 8802926

) 14.05.87, 09.02.88

)GB

) Глэксо Груп Лимитед (GB)

) Майкл Бернард Джеймс и Леонард Гофи Элиотт (GB)

) Патент GB М 1323161, А 58, А 61 К 9/50, 1971, (5 ) СПОСОБ НАНЕСЕНИЯ ПОКРЫТИЯ НА

А ТИБИОТИК (5 ) Использование: изобретение относится к едицине, а именно к химико-фармацевт ческой промышленности и касается споI

Изобретение относится к медицине, а енно, к химико-фармацевтической про шленности и касается способа нанесея покрытия на антибиотик. B качестве тибиотика используют цефуроксимаксел, цефуроксим, который представляет сой ценный антибиотик с широким ектром действия, отличающийся высокой тивностью против целого ряда грамм-пожительных и грамм — отрицательных микрганизмов, причем это свойство ливается очень высокой стабильностью ного соединения кф-лактамазам, выраываемым рядом грамм — отрицательных роорганизмов, Цефуроксим и его соли еют особую ценность как препараты для ъекций, так как они очень слабо абсорбиются из желудочно-кишечного тракта.

Цель изобретения — повышение аосории в желудочно-кишечном тракте.

Для обеспечения частиц цефуроксим акил с замаскированным вкусом, подходя„„5U„„1837876 А3 соба нанесения покрытия на антибиотик.

Целью изобретения является повышение абсорбции целевого продукта в желудочнокишечном тракте. Сущность изобретения заключается в диспергировании антибиотика цефуроксим аксетила в количестве от 5 до

20"",ь от общего веса дисперсии в расплавленном воске, с температурой плавления от

30 до 80 С, а диспергирование осуществляют в атоматизаторе с пневматической форсункой при температуре на 10-20 С выше температуры плавления воска, в результате чего получают частицы с диаметром 20 — 100 микрон. Положительный эффект заключается в маскировании горького вкуса при одновременном увеличении всасываемости, 5 з.п. ф-лы, 4 табл, щих для приема в рот, температура плавления используемого липида должна быть достаточно высокой для предотвращения расплавления покрытой частицы в полости рта, что привело бы к высвобождению горького активного ингредиента, но не настолько высокой, чтобы сам активный ингредиент, цефуроксим аксетил расплавился и/или химически разложился в процессе нанесения покрытия. Таким образом липид или смесь липидов для использования в настоящем изобретении должен иметь температуру плавления 30 — 80 С, предпочтительно 40 — 70 С. Если композиция по настоящему изобретению содержит аморфный цефуроксим аксетил, то наиболее предпочтительна температура плавления липида или смеси липидов 45 — 60 С.

Подходящие липиды включают жирные кислоты или их одноатомные спирты, нелетучие масла, жиры, воски, стеролы, фосфолипиды и гликолипиды. Липид может быть, 1837876 например, высокомолекулярной (С о-зо) с нормальной цепью насыщенной или ненасыщенной алифатической кислотой, такой как стеариновая или пальмитиновая кислота, триглицеридом, например, сложным глицериновым эфиром высокомолекулярной (С о-30) алифатической кислоты, таким как трилаурат глицерина или тримиристат глицерина, в частности, гидрогенизированным растительным маслом таким, как хлопковое или соевое, воском, например, пчелиным или карнаубским воском, например, пчелиным или карнаубским воском, высокомолекулярным (С о-зо) с нормальной цепью алифатическим спиртом таким, как стеариновый или цетиловый спирт, или их смеси.

Можно испольэовать смеси высокомолекулярных жирных кислот такие, как смеси стеариновой или пальмитиновой кислот, смеси высокомолекулярных с нормальной цепью 20 алифатических спиртов такие, как цетостеариловый спирт, смеси частично гидрогениэированных хлопкового и соевого. масел, и смеси высокомолекулярных алифатических кислот и сложных эфиров глицерина такие, как смесь стеариновой кислоты и глицерин трилаурата. Особенно предпочтительным липидом, обеспечивающим высокую биопригодность и обладающим физическими свойствами, совместимыми с цефуроксим акостилом является стеариновая кислота в смеси с пальмитиновой кислотой в весовом о ношении (3:7)-(7:3), более предпочтительно в отношении 1:1.

Композиция по настоящему изобретению может содержать цефуроксим аксетил в кристаллической форме или более предпочтительно в аморфной форме.

Если желательно, на Ueôóðoêñèì аксетил можно сначала нанести промежуточное покрытие веществом с покровными свойствами. Это промежуточное покрытие может служить для защиты цефуроксим аксетила в том случае, когда он может обладать химической чувствительностью к липиду, которым его покрывают.

Вещество с покровным свойствами, используемое для промежуточного покрытия, предпочтительно водорастворимый и пленкообразующий агент. Полезны пленкообраэующие агенты включают полисахариды такие, как мальтодекстрин, алкилцеллюлозы такие, как метил или ацетилцеллюлоза, гидроксиалкилцеллюлозы (например, гидроксипропил целл юлоза или гидроксипропилметилцеллюлозы), поливинилпирролидон или полимеры на основе метакриловой кислоты. Их можно применять иэ водной или неводной среды, как больше подходит.

Особенно предпочтителен мальтодекстрин, Частицы с промежуточным покрытием, в которых цефуроксим аксетил присутствует в концентрации 30-10 мас. („ например, 20 мас.7, можно использовать для покрытия липидом.

Покрытие липидом частицы по настоящему изобретению предпочтительно содержат 5-90, более предпочтительно 5-50 и еще более предпочтительно от 5 или 10 до

30 мас.g цефуроксим аксетил.

Если цефуроксим аксетил представляет собой покрытие липидом частицы с промежуточным покрытием, то предпочтительно содержание цефуроксим аксетила 5-15 мас. 7. если промежуточное покрытие не используется, то покрытые липидом частицы содержат 10-30 вес.,Д цефуроксим аксетила.

Обычно частицы, снабженные цельным липидным покрытием для маскирования горького вкуса цефуроксим аксетила могут иметь диаметр менее 250 микрон. Таким образом, предпочтительны покрытые частицы, имеющие диаметр 1-250 микрон. Размер покрытых частиц является важным фактором с точки зрения биопригодности цефуроксим аксетила и приемлемости таких продуктов для приема в рот, так как частицы со средним диаметром более 250 микрон придают нежелательно песчаный вкус. Фармацевтические продукты по настоящему изобретению, таким образом, принимают форму покрытых частиц со средним диаметром менее 100 микрон, т.е. от 20 до 100 микрон или точнее 30 — 60 микрон. Удобно применять цельные липидные покрытия на частицах до нанесения покрытия имеют средний диаметр менее 80 микрон, например, 50-60 микрон. Например, аморфный цефуроксим аксетил можно получить в форме полых микросфер со средним диаметром

5-50 микрон методом распыления — сушки, как описано в патенте Великобритании N

2127401.

Покрытые частицы по настоящему изобретению можно получить путем распыления дисперсии частиц цефуроксим аксетила в расплавленном липиде и охлаждения полученных таким образом покрытых частиц и этот способ представляет собой еще один отличительный признак настоящего изобретения. Такую дисперсию можно получить путем добавления частиц цефуроксим аксетила и расплавленный липид или смесь липидов, или иначе путем смешения ингредиентов дисперсии в твердом состоянии с последующим асплавлением липида или смеси липидов.

Частицы цефуроксим аксетила можно диспергировать в расплавленном липиде, 1837876

20

50

55 и пользуя обычные устройства, например, м шалку с большими сдвиговыми усилиями, О ычно температура расплавленного липид на 10-20 С выше его температуры плавл ния.

Предпочтительный дисперсный для и лучения покрытых липидов частиц цефур ксим ацетила в смеси стеариновой и flBRbматиновой кислот- в весовом отношении (:7) — (7:3), предпочтительно в весовом отноении 1:1. Количество цефуроксим акситил в дисперсиях для получения покрытых л пидом частиц по настоящему изобретен ю рассчитывается, исходя из необходимого коЛичества цефуроксим аксетила в пркрытой частице, как описано выше. Рас1 и авленную дисперсию подвергают распыл нию и при охлаждении получают частицы и крытого липидом цефуроксим аксетила, одходящее для использования оборудование включает обычные распылители такие, к к вращающийся распылитель. сопла выс кого давления, пневматические сопла и у ьтразвуковые сопла, Особенно удобно использовать пневмат ческое сопло, в частности, распылитель с вухжидкостным внутренним или внешним смешивающим пневматическим соплом, усановленным в стандартном устройстве аспылительная сушка — охлаждение. Подхоящее внутреннее двухжидкостное смешиающее сопла описано, например, в атенте Великобритании N 1412133.

При способе распыления с испольэоваием распылителя с внутренним двухжидостным смешивающим соплом, который вляется предпочтительным приз рком натоящего изобретения, расплавленную лиидную дисперсию цефуроксим аксетила бычно подают в головку распылителя при емпературе 60-80 С. предпочтительно 65—

5 С, причем точная температура зависит т конкретного липидэ, который предполаается использовать, Подаваемый в сопло аспыляющий газ может быть воздухом или нертным газом, таким как азот. Температуа этого газа 60 — 90 С, предпочтительно 705 С, причем точная температура зависит т конкретного используемого липидного атериала.

Нами обнаружено, что в процессе нанеения покрытия предпочтительно поддеривать температуру расплавленной исперсии на 10-20 С выше температуры лавления липида или смеси липидов, исользуемых для получения дисперсии. имещей желаемую для распыления вязкость. авление распыления регулируют для полчения покрытых частиц предпочтительного ээмера, как описано выше.

Покрытые частицы можно подвергнуть отверждению и собрать известными способами. Покрытые частицы можно отвердить путем подачи потока холодного воздуха или предпочтительно сухого азота в камеру распыления при температуре 0-30 С, предпочтительно 5 — 20 С до завершения процесса отверждения. Полученный продукт можно собрать, используя циклонный сепаратор, пылевой фильтр или под действием гравитации.

Если цефуроксим аксетил для диспергирования в липидном материале подвергают промежуточному покрытию, то материал для промежуточного покрытия можно нанести на цефуроксим аксетил с помощью обычных технологий, например покрытие разбрызгиванием с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, машины для нанесения покровного слоя центрифужного типа с псевдоожиженным слоем или рэспылительной сушилки или покрытие с помощью вращающегося гранулятора.

При получении покрытых липидом частиц с помощью вышеописанного способа концентрация предварительного покрытия цефуроксим аксетила в расплавленной дисперсии составляет обычно 20 — 80 мас,%, лучше 35-65 мас,%. Таким образом, липидное покрытие составляет 20 — 80 мас.% предпочтительно 35 — 65 мас,% покрытых частиц по настоящему изобретению, которые получены из цефуроксим аксетила с промежуточным покрытием.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Используемый в примерах цефуроксим аксетил представляет собой высокой степени очистки высушенный расплавлением аморфный материал, полученный, как описано в патенте Великобритании ¹ 2127401 и имеющий средний диаметр частиц 5 — 50 микрон. Ревел А — промышленный пищевой сорт стеариновой кислоты, Хайфек — промышленный сорт стеариновой кислоты, Динасэн 112-глицерилтрилаурат и Динасан

114-глицерилтримиристат. Певел А, Хайфек. Динасан 112 и 114 являются торговыми марками.

Стеариновая кислота ВРС определяется кэк смесь жирных кислот, в основном стеариновой и пальмитиновой кислот в Британском фармацевтическом кодексе (BPC) (1973). В. Nat. Formulery XV, 1980, США стеариновая кислота 03 определяется как содержащая не меньше 40% стеариновой .кислоты, не меньше 40% пальмитиновой кислоты и не меньше 90% стеариновой и пальмитиновой кислот.

1837876

Гранулометрические измерения для примеров 1 — 3 выполнялись при помощи оптической микроскопии, счетчика Коултера и лазерного рассеивания, используя следующие методы:

1. Оптическая микроскопия..

Небольшой образец покрытого липидом материала суспендировали на предметном стекле в силиконовой жидкости и частицы рассматривали и подсчитывали при усилении 100, используя микроскоп.

Для каждой порции приготовили два предметных стекла и на одном стекле подсчитывали девять полей. Размер частиц определяли в соответствии с сеткой нитей стандарта Великобритании (BS 3406, 1961) и распределяли по диапазонам > 60 мкм <

7,5 мкм, Числовой отсчет в каждом диапазоне размеров записывали и использовали для вычисления объемного среднего диаметра (VMD), применяя следующую форму.лу:

; 1=1

N, = число в данном диапазоне размеров х = средняя точка диапазона размеров.

2. Счетчик Коултера.

Небольшой образец покрытого липидом материала суспендировали в диспергаторе Коултера на предметном стекле.

Количество этого диспергированного образца добавляли в измерительный химический стакан счетчика Коултера, содержащий

1%-ный раствор хлористого натрия в дистиллированной воде. отфильтрованный через 0,45 мкм фильтр Milllpore, пока индекс концентрации на счетчике Коултера (модель

ТА11) не станет равным 5-10%, Содержимое химического стакана затем 30 мин подвергали акустической обработке, поместили в счетчик Коултера и перемешивали 1 минуту до взятия отсчета, В ряде диапазонов размеров от 8,0 мкм до 128,0 мкм провели числовой подсчет частиц. Этот отсчет повторили после четырех минут перемешивания.

Среднее значение одноминутного и четырехминутного отсчетов вычислили для каждого диапазона размеров и использовали для вычисления VMD (формула, описанная в методе 1).

Измерение повторяли от начала подготовки пробы для минимум пяти отдельных образцов в серии, Пять значений усреднили для получения одного сложного среднего.

Если не оговорено иначе, то все ссылки в описании на средние диаметры основываются на методе счетчика Коултера.

3, Лазерное рассеивание

5 Образец 5 мг покрытого липидом материала ввели в 5 мл 0,25% Твин 80 в дистиллированной воде и подвергали акустической обработке в течение 60 с. Ампулу с пробой два раза переворачивали для

10 перемешивания содержимого и затем образец по каплям добавляли в измерительную ячейку классификатора Malvern 3600 Е-типа, пока не получили затемнение луча 0,2.

Показания снимали после одноминутного и

15 четырехминутного перемешивания в ячейке, Вычислили значение VMD для каждого образца. В каждой серии проводили измерения минимум пяти образцов и получили

20 сложное среднее.

Пример 1. Приготавливают дисперсию аморфного цефуроксим аксетила (150 г) в порошке стеариновой кислоты ВРС(850 r), расплавляя липид, поднимая температуру

25 расплавленного липида до температуры около 15ОС выше его температуры плавления и добавляя при перемешивании цефуроксим аксетил.

Расплавленную дисперсию липид/це30

55 фуроксим аксетил вводят в установку распылительная сушилка/кристаллизатор, используя перистальтический насос и распылители, используя внешнее двухступенчатое смесительное жидкостное сопла (размеры выпускного отверстия сопла 2,54 мм/жидкостное отверстие) и 3,81 — 4,57 мм (коль цеоб разное расп ыля ющее жидкостное отверстие) при температуре воздуха 6570 С и давлении распыления 345 кПа (50 фунтов на кв. дюйм). Продукт охлаждают, используя поток воздуха, подаваемого в распылительную камеру при окружающей температуре и отвержденный продукт собрали в циклонном сепараторе.

Пример 2. Дисперсию аморфного цефуроксим аксетила (150 г) в порошке стеариновой кислоты ВРС (850 r) получают из сухой смеси ингредиентов, расплавляя липид и поддерживая температуру на 15 С выше температуры плавления липида

Расплавленную дисперсию липид/цефуроксим аксетил насосом подали в устройство распылительная сушилка/кристаллизатор со скоростью 300-500 мл/мин и распыляют, используя внутреннее смесительное двухступенчатое жидкостное сопло (поставляемое фирмой Делаван лимитед, Виднес, Чериш, каталожный номер 32163-1 и описанное в описании патента Великобритании ¹

1412133) при температуре воздуха 65-70 С

1837876

10 и ф р те б

Ф ка в ж те

П

П ха и н то от и рь ак ло пе о ди дя ру да ра те (с и

П ва ж си (с ф вь пи те от се ме

Фу но су пь

30 авлении распыления 276-345 кПа (40 — 50 нтов на кв, дюйм). Продукт охлаждают, пользуя поток воздуха, подаваемого в спылительную камеру при окружающей пературе и отвержденный продукт соали силой тяжести, Пример 3. Дисперсию аморфного фуроксим аксетила в порошке стеариной кислоты BPC получили как в примере 2.

Расплавленную дисперсию липид/цероксим аксетил шестеренчатым насосом дают в установку распылительная сушил/кристаллизатор и распыляют, используя ешнее смесительное двухступенчатое дкостное сопло (отверстие 2,0 мм) при пературе воздуха 75 С и давлении расления 310 кПа (45 фунтов на кв.дюйм). одукт охлаждают, используя поток воздуподэваемого в распылительную камеру и окружающей температуре и отвержденй продукт собирают в циклонном сепарае.

Для партий материала, полученных в соетствии со способами, описанными в имерах 1-3 получены следующие размечастиц (см. табл. 1).

Пример 4. Сухую смесь цефуроксим етила (124 r) и порошка стеариновой кисы BPC (676 r) нагревают при 68 С при емешивании для расплавления липида и разования суспензии. Расплавленную персию липид/цефуроксим аксетил ввов распылительную охлаждающую камепри скорости 400 мл/мин, подавая ление в камеру расплава. Суспензию пыляют, используя внутреннее смесиьное двухступенчатое жидкостное сопла . пример 2) при температуре воздуха 78 авлении 380 кПэ (55 фунтов на кв.дюйм). одукт охлаждают потоком воздуха, подамого в распылительную камеру и отверенный продукт собирают при помощи

ы тяжести.

Средний диаметр частиц по объему тчик Коултера) 51 мкм. Содержание цеоксим аксетила 15,47;.

Пример 5. Дисперсию для липидного рытия получают расплавом липида, поением температуры расплавленного лиа до температуры на 15 С выше его пературы плавления и добавлением сотствующего количества цефуроксим акила при перемешивании, используя алку с большими сдвиговыми усилиями, Расплавленную суспензию липид/цеоксим аксетил насосом подают в обычустройство распылительная илка/кристаллизатор при высоте расительной камеры 1,82 м со скоростью мл/мин и распылили, используя внешнее смесительное жидкостное двухступенчатое сопла (как в примере 1) при давлении распыления 275-414 кПа (40 — 60 фунтов на кв.дюйм). Продукт охлаждают: используя

5 поток воздуха, подаваемого в распылительную камеру при 7-11 . Твердый продукт собирают в циклонном сепараторе, Следующие смеси цефуроксим аксетила и различных липидав охлаждают рэспыле10 нием для получения маскирующих вкус покрытых липидом частиц цефуроксим аксетила. Диаметры полученных частиц определяли оптической микроскопией, используя анализатор изображений

15 "Квантимет 970" (см. табл. 2).

Средний диаметр частиц по числу 7,32 мкм (95 g, от общего числа полученных частиц имели диаметр меньше 21 мкм).

Средний диаметр частиц по объему 47,1

20 мкм.

Пример 6. Покрытые мальтодекстрином частицы цефуроксим аксетила получили диспергированием мальтодекстрина (400 г), отдушки мороженого с фруктами (1 г) и крах25 мала 1500 (25 г) в дистиллированной воде (до

1 л) при помощи мешалки с большими сдвиговыми усилиями. Цефуроксим аксетил (100 г) диспергировали в этой суспенэии, используя мешалку с большими сдвиговыми усили30 ями и суспенэию з:.тем высушили распыливанием, используя обычные методы высушивания распыливанием. Продукт собрали в циклонном сепараторе.

Покрытый мальтодекстрином цефурок35 сим аксетил затем покрыли стеариновой кислотой 8РС, как описано в примере 5.

Порошок стеариновой кислоты ВРС 60 мас. 600 r

Покрытый мэльтодекст40 ринам цефуроксим аксетил 40 мас.% 400 г

Средний диаметр частиц по числу 7 51 мкм (95% общего. числа полученных частиц имели диаметр меньше 23 мкм).

45 Средний диаметр час-иц по объему 46,0 мкм, Пример 7, Используя способы, описанные в примере 5, следующие смеси цефуроксим,аксетила и различных липидов

50 охлаждают распыливанием для получения вкусомаскирующих покрытых липидом частиц цефуроксим аксетила.

Для любого специалиста в данной обла55 сти совершенно очевидно, что отсутствуют практически затруднения технологического порядка в производстве как более крупных, так и более мелких частиц, чем частиц, размеры которых указаны в примерах — в конечном счете ограничения обусловлены такими

1837876

5

25

50 свойствами композиций, как возможность

"разжевывания", тогда как сверхкрупные частицы создают ощущения песчинок.

Общее превосходство антибиотических свойств цефуроксим аксетила над свойствами пенициллиновых антибиотиков, в частности, над свойствами пенамециллина вполне понятно. Относительно преимуществ заявленного способа заявитель указывает, при введении в организм собак. снабженных покрытием пенициллиновых композиций в соответствии с патентом изобретения hL 1323161 достигаются уровни содержания их в крови, приблизительно на

60-80% ниже уровйей, достигаемых введением в организм тонкоизмельченного пенициллина и то, по мнению заявителя, означает значительное уменьшение или снижение возможности абсорбции.

Испытания заявитель проводил на до-. бровольцах с использованием для введения в организм либо полностью диспергированного цефуроксима аксетила, то есть обычной таблетки, снабженной покрытием, содержащей цефуроксим аксетил, либо водной суспензии композиции в соответствии с настоящим изобретением. Измеряли концентрацию цефуроксима в моче субъектов и общее количество выделенного цефуроксима рассчитывали и выражали как долю от вводимого количества (эквивалентно 250 мг цефуроксима). Поскольку цефуроксим в организме не подвергается метаболизму и, следовательно, попадает в мочу в неизменном виде, конечное выделенное количество в процентном виде служит хорошим показателем количества цефуроксим аксетила, абсорбируемого из желудочно-кишечного тракта вследствие перорального введения в организм. Таким образом, заявитель получил нижеследующие результаты (см. табл.

4).

Это свидетельствует, по мнению заявителя, что композиция настоящего изобретения приблизительно на 70% более эффективны чем обычные таблетки с пленочным покрытием, маскирующим привкус и лишь примерно на 20% менее эффективны, чем полностью диспергированный цефуроксим аксетил (неприятный на вкус). Тот факт, что эффективное маскирование вкуса может быть достигнуто при таком небольшом ослаблении действия, является наиболее ценным отличительным признаком настоящего изобретения и делает такие композиции особенно ценными в педиатрической медицине, поскольку детей, которые могли бы испытывать затруднения при глотании капсул или таблеток, можно легко лечить водными суспензиями предлагаемых композиций. В самом деле, недавно опубликованные результаты клинических сравнительных исследований при лечении педиатрических фарингитов пенициллином

V и цефуроксимаксетиловыми суспензиями показывают, что эти последние позволяют достичь более значительной клинической бактериологической реакции.

Формула изобретения

1. Способ нанесения покрытия на антибиотик путем диспергирования частиц антибиотика в расплавленном воске, охлаждения с последующим их выделением, отличающийся тем, что, с цел>ю повышения его абсорбции в желудочно-кишечном тракте, в качестве антибиотика используют цефуроксим аксетил в количестве от 5-20% от общей массы дисперсии, а в качестве воска используют одну или смесь карбоновых кислот общей формулы RCOOH, их глицериновых эфиров и спиртов формулы ROH, где указанные группы выбираютизалкильныхгрупп С вЂ” Сщс прямыми цепями, с температурой плавления 3080 С, диспергирование осуществляют в атоматизаторе с пневматической форсункой . при температуре на 10 — 20 С выше температуры плавления воска, в результате чего получают частицы с диаметром 20-100 мкм.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что цефуроксим аксетил представляет собой аморфный цефуроксимаксетил.

3. Способпо п1,отличающийся тем, что антибиотик представляет собой высушенный распылением цефуроксимаксетил в форме полых микросфер.

4. Способпоп.1,отличающийся тем, что антибиотик представляет собой цефуроксимаксетил, средний диаметр частиц которого составляет 5 — 50 мкм, 5. Способ по пп,1 — 4, отличающийся тем, что воск представляет собой смесь стеариновой и пальмитиновой кислот в массовом соотношении приблизительно 1:1.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что диспергирование осуществляют в атоматизаторе внутреннего смешения с двумя форсунками для текучей среды, Приоритет по пунктам;

14.0547 по пп.1-3 и 5;

09.02.88 по пп.4 и 6.

1837876

Таблица1

Таблица3

Смесь мас о масса г

Порошок стеариновой кислоты ВРС, покрытый мальтодекстрином цефуроксим аксетил б) Порошок стеариновой кислоты ВРС

Цефуроксим аксетил в) Ревел А

Цефуроксим аксетил

r) Цетостеэриловый спирт

Цефуроксим аксетил д) Цетостеариловый спирт окрытый мальтодекстрином

Цефуроксим аксетил а Хай ек

500

400

60

600

g V MD п= число измеренных проб.

;Ф» » а Порошок стеариновой кислоты BPC 85 мас 850 г цефуроксим аксетил 15 мас% 150 г редний диаметр частиц по числу 7,18 мкм (95% общего числа полученных частиц имели диаметр меньше 22 мкм )

Средний диаметр частиц по обьему 41,9 мкм б) Хайфек 85мас 850 г . цефуроксим аксетил 15 мас% 150 г редний диаметр частиц по числу 7,93 мкм (95% общего числа полученных частиц имели диаметр меньше 25 мкм )

Средний диаметр частиц по обьему 47,5 мкм в Порошок стеариновой кислоты ВРС 42,5 мас, % 212,5 г

Динасан 112 42,5 мас. 212,5 r

15 мас% 75,0 r редний диаметр частиц по числу 8;38 мкм (95% общего числа полученных частиц имели диаметр меньше 32 мкм )

Средний диаметр частиц по обьему 51,0 мкм

Динасан 112 85 мас % 426 r цефуроксим аксетил 15 мас% 75 r

1837876

Продолжение табл.3

Покрытый мальтодекстрином

Цефуроксим аксетил ж) Порошок стеариновой кислоты

Цефуроксим аксетил з) Порошок стеариновой кислоты

Динасан 112

Цефуроксим аксетил и) Порошок стеариновой кислоты BPC

Динасан 114

Цефуроксим аксетил й) Стеариновая кислота

Пальминитовая кислота

Цефуроксим аксетил к) Стеариновая кислота

Пальмитиновая кислота

Цефуроксим аксетил

400

100

100

42,5, 42,5

14

42,5

42,5

212,5

212,5

212,5

212,5

100

Таблица4

Составитель С.Мельникова

Техред М. Морге нтал Корректор M.Êåðåöìàí

Редактор М,Букреева

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 2879 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5