Способ получения 1-замещенной 6-фтор-4-оксо-7-(1- пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты

 

Сущность изобретенияпродукт ф-пы :ООН где R - зпчп, цикполропил или гцдроксиэтил Реагент 11 - замещенная 6-фтор-4-Оксо-7-{4-карбоэтоксиб-фтор-4-оксо-7-(4-карбоэтокси-1 -пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота Реагент 2. щелочной реагент - смесь этанола и зодного раствора основания (КОН). Условия реакции: кипячение реакционной смеси Выход 50 - 96%. 2 злф-лы.

(е AJL (и> з (5Ц С97 Р40l 04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН

К ПАТЕНТУ

ООН, где R — этил

Комитет Российской Федерации по натентам и товарным знакам (21) 461 3227/04 (22) 30.128& (31) 87 2447 (32) 31.1287 (33) YU (46) 15.11.93 Бюл Ия 41-42 (71) Крка, Товарна Здравил н.сол.о. (YU) (72) Наташа Зупанчич(Уо); Борис Щкет(УО); Марко

Зупан(УО}; Павел Зупет(УО}; Мариета Глобокар(УО}

{73) Крка, Товарна Здравил, н.сол.о. (YU) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ЗАМЕЩЕННОЙ

6-ФТОР-4-ОКСО-7-(1-ПИПЕРАЗИНИЛ)

-1,4- ДИГИДРОХИНОЛИН -3- КАРБОНОВОй

КИСЛОТЫ

{57) Су1цность изобретения; продукт ф-пы иииоазиааез иаи пщреисизззи Реагеиз з: 1 — замещенная 6-ф тор-4-оксо-7-(4-карбоэтокси6-фтор-.4-оксо-7-(4-карбоэтокси-!-пиперазинил}-1 4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота

Реагент 2: щелочной реагент — смесь этанопа и водного раствора основания (K0H). Условия реакции: кипячение реакционной смеси. Выход 5096%. 2 зл,ф-лы

2002744

15

ЗО

45

Изобретение относится к органическому синтезу и касается способа получения

1-замещенной 6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)- 1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты формулы l

О ооон

Я где R — этил, циклопропил или гидроксиэтил, Соединения формулы1используют в медицине для лечения воспалительных заболеваний. Они обладают широким спектром активностей против как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий.

Известен способ получения соединения общей формулы l, например, как реакция хлорзамещенного в положении 7- с пипера- 20 эином (Патент Японии N. 66686/1979 и

33453/1980, Выложенные заявки ФИГ ОЕ

2840910 и 3308909), а также как реакция гидролиза алкилового сложного, эфира (патент Бельгии М 890223).

Известен синтез (патент Бельгии М

890223), последней стадией которого является гидролизсложно-эфирной группы вположении

3 в молекуле И1-6-фгор4-оксо-7 1.пипераэинил) 1,4-дигидрохинолин-З-карбоновай кислоты (Нов

Н 3 аналогичном 4-хинолине совответственно, где в положении 4 пиперазиновой группы, связанной в положении 7 в молекуле хинолина, находится группа низшего алкила.

Существовала необходимость в новом способе получения соединения формулы l, который был бы прост, соединение легко было бы выделить, с высоким выходом целеаого продукта, и этот способ должен отличаться от известных способов получений указанных соединений.

Способ изобретения осуществляют таким образом, что 1-замещенную-6-фтор-4оксо-7- (4-карбоэтокси-1-пиперазинил)1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту или ее сложный этиловый. эфир общей формулы ° В C, CCOR

R соосн сн> где R имеет указанные ранее значения; и — водород или этил, гидролизуют в щелбчОной среде до получения соединения формулы l.

Гидролиз предпочтительно вести в водном растворе зтанола и КОН и при темпервтуре кипения с обратным холодильником реакционной смеси.

Полученную 1-замещенную-6-фтор-4оксо-7-(1- пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту в форме соли нейтрализуют,. а затем перекристаллизовывают, например, из смеси N,N-диметилформамида и этанола.

Соединение формулы П, где R — этил, является новым соединением. Новый этиловый сложный эфир получают из этилового сложного эфира 1-замещенной 6-фтор-7-галоид4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. Соединение формулы И, где

R — водород, получают также из 1-замещенной 6-фтор-7-галоид-4 -оксо-1;4-ди гидрохинолин-Э-карбоновой - кислоты, по приведенной схеме реакции

1 t ОСНОВАНИЕ ,0

CQ0R

1 . ы

ccoct-t,„сн, где 8 — СН СНз; циклопропил, СН2СН20Н; в — Н, СН2снз;

Х вЂ” галоид как Cl, F.

Реакцию ведут в полярных органических растворителях или их смесях, таких как

N,N-диметилформамид, ацетонитрил, пиридин, 2-метил-5-этилпиридин, 1-метилпирролидон, диметилсульфоксил и .т.д., в присутствии агента, связывающего образу. ющуюся НХ; Для этого можно использовать такой реагант как 1-карбоэтоксипиперазин один или какое-либо другое основание, например карбонат.натрия или калия.

Соединение формулы li является легко доступным и получается с высокой степенью чистоты известным способом.

В этом процессе производное пипераэина, а именно 1-карбоэтоксипиперазин, используется с лишь с избытком 10 и в качестве основания используйт дешевый карбонат калия, что упрощает процесс выделения и решает проблему обработки сточных вод, которые по известному способу содержат непрореагировавший пиперазин, поскольку в этом способе пиперазин используется в большом избытке.

Кроме того по известному уровню техники гидролиз сложного эфира проводится в отдельной стадии, в то время как в пред2002744 лаженнам способе гидролиз сложного эфира.и декарбаксилиравание проводится в одну стадию.

Синтез соединений формулы f является новым, т.к. связан с использованием в качестве исходного соединения 1-алкил-6-фтор(4-карбоэтокси 1-пиперазинил)-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. Соединение подвергают гидролизу и декарбоксилированию в условиях щелочной среды.

В предлагаемом способе используют е качестве исходных веществ очень чистые и обладающие новизной фю исключением одного) соединения, а конечные продукты имеют весьма улучшенную степень чистоты.

Предварительное замещение атома азота в пиперазине карбоэтокси-группой ингибирует различные побочные реакции, которые возможны в ходе синтеза соединениями, Содержание примесей в конечном продукте, полученном в предлагаемом способе, существенно ниже, чем s продукте, полученном известным способом (в продукте, полученном предлагаемым способом, содержание. примесей; измеренное методом тонкослойной хроматографии, составляет ниже 0 5$. а в продукте полученным известным способам около 1®. Такая характеристика,-как улучшенная степень чистоты, является весьма важной для соедикений; используемых в фармакопеи, где наблюдается тенденция понижению нижнего предела содержания загрязняющих примесей.

Предла гаемый способ получения и выделения соединения формулы f.прост и при этом достигают высоких выходов.

П р и и е р 1. 1-этил-6-фтор-4-оксо -7-(1и и и е рази нил)-1,4- дигидрохииалик-3-ка рбанавая кислота.

1-этил-6-фтар-4-оксо-7-(4-карбоэтокси1-пи пе разин ил)-1,4- дигидрохинолик-3-карбоновой кислоты сложный этиловый эфир (0,838 г, 0,002 моль) суспендируют в смеси зтанала (12 мл) и 10 -кого водного раствора КОН (18 мл} и нагревают в течение 10 ч при температуре кипения с обратным холодильникам реакционной смеси(за ходом реакции следят с помощью токкаслойкой хроматографии (Si02) зтаиал: аммиак 72:20);

После завершения реакции растваритель отгоняют в вакууме. 15 -ный HCl (15 мл} добавляют, раствор отфильтровывают. а затем рН раствора устанавливают 7 1Щ КОН.

Полученный осадок фильтруют, промывают водой и сушат. При этом выделяют 1-этил-6фтар-4-оксо-7-(1-пиперазииил}-1,4- дигидрохинолии-3-карбонавую кислоту (0,478 г, 75 ф), т.пл. 216-220 С.

Спектральные данные соответствуют известным данным.

Пример 2. 1-зтил-6-фтар-4-оксо-7-(1пиперазинил} -1,4-дигидрохиналин-З-кар5 боновая кислота.

1-атил-6-фтор-4-оксо-7(4-карбаэтокси

+ пиперазинил)-1,4- дигидрахинолин-3карбоновую кислоту(0,391 г. 0,001 моль) суспендируют в смеси.этанола (6 мл) и

10 10,(-ного водного раствора КОН (8 мл) и нагревают в течение Ы ч при температуре кипения с обратным холодильникам реакционной смеси (зв ходом реакции следят по даннйм тонкослойной хромвтографии (S)Oz)

15 этанол: аммиак 72:20), После завершения реакции растворитель отгоняют в вакууме, добавляют 15 (-ную НСЦ10 мл), мутный раствор фильтруют и нейтрализуют 10 КОН.

Полученный осадок фильтруют с падсосам, 20 промывают водой и сушат, Таким образом выделяют 1-этил-6фтор=4-оксо-7-(1-пипераэинил)- 1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту (0,240 г;

75Щ т.пя. 216-220 С.

25 Спектральные данные находятся в соответствию с известными данными.

О р и и е р 3. 1-циклопропил-б-фтор-4-. оксо-7- (1-пиперазинил}- 1,4-дигидрохинолин-3-карбановая кислота.

30 1-циклопропил-6-фтор-7{4- карбаэтакси-1-пиперазинил)-4-оксо- 1,4-дигидрахикалин-3-кврбоновой кислоты сложный этиловый эфир (0,431 г, 0,001 моль суспендируют в этаноле (6 мл) и 10 -ном водном

35 растворе КОН (9 мл} и нагревают в течение

8 ч при температуре кипения с обратным холодильником реакционной смеси. Затем растваритель отгоняют в вакууме, к сухому остатку добавляют 5 мл воды, и рН устанав40 ливают 1 15 -ным водным раствором HCl, мутный раствор фильтруют и нейтрализуют

10 -ным водным раствором К0Н да рН 7.

Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 1-цикла45 пропил-6-фтар-4-оксо -7-(1-пиперазинил}1,4-дигидрахиналин-3-карбанавую кислоту (0,286 r, 86 ), т. пл. 255-257ОС.

Спектральные даккые соответствуют известным данным.

50 Пример 4. 1-(2-гидраксизтил}-6-фтар

-4-оксо-7-(1-пиперазикил}-1,4- дигидрахинолин-3-карбанавая кислота;

1-(2-гидраксиэтил)-6-фтор-4-оксо -7-(4карбоэтаксн-1-пиперазинил )-1,4-дигидда55 хинолин-3-карбоновую кислоту (0,407 г, 0.001 моль) суспекдируют р зтаколе (6 мл) и

10 (-ком водном растворе К0Н (9 мл) и нагревают в течение 14 ч 45 мин при температуре кипения .с обратным холодильником реакционной смеси. После завершения ре2002744 акции растворитель отгоняют s вакууме, к остатку добавляют 5 мл воды и подкисляют до рН 1 15ф-ным водным раствором Но.

Мутный раствор фильтруют, нейтрализуют до рН 7 10 -ным водным раствором КОН, и полученный осадок отфильтровывают. Таким образом получают 1-(2-гидроксиэтил)-6ф тор-4- оксо-7-(1-пипераэинил)

-1,4-дигидрохинолин-З-ка рбоновую кислоту (0,320 r, 96, т.пл. более 300 С) после перекристаллиэации из смеси этанола и воды.

Спектральные данные находятся в соот-. ветствии с известными данными.

Пример 5. Сложный этиловый эфир

1-атил-6-фтор-4-оксо-7- (4-карбоэтокси-1пипераэинил)-1,4 -дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

1.-атил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты сложный . этиловый эфир (0,562 г, 0,0020 моль), 1-карбоэтоксипиперазин (0,348 г, 0,0022 моль и карбонат калия (0,303 г, 0,0022 моль) суспендируют в N,N-диметилформамиде (6 мл) и нагревают в течение 4 ч при температуре кипения с обратным холодильником реакционной смеси. За реакцией следят с помощью тонкослойной хроматографии (SK4), этанол: аммиак 72:20). После окончания ре. акции растворитель отгоняют в вакууме, добавляют воду (20 мл) и экстрагируют хлороформом. Хлороформоаый слой сушат, растворитель отгоняют в вакууме, сухой остаток еще раз промывают водой и йерекристаллизовывают из этанола. В результате выделяют 1-атил-б-фтор-Фоксо-7-(4.-карбоэтокси-1-пиперазинил)-1,4 -дигидрохийолин3-карбоновой кислоты этиловый сложный эфир (0,448 г, 53 Q, т.пл, 198-,202 С. Спектральные данные: Н ЯМР (СООз), ТМС: д Сйз 1;20-1,33 мд (м, 9Н).; д Н (пиперазинил) 3,25 мд (и, 4H}, 3,67 мд (м, 4Н); д СН2 = 4,00-4,60 мд (м, 6Н), д Нв

6,70 мд, JFH8-7Гц,,1Н д Нь 7,95 мд (д, JFHg = 13 Гц, 1H), д Н2 = 8,32 мд (с. 1Н)

F RMP (СООз, CClgF): д F --123,00 мд(дд, ЛЕНЬ-13 Гц, JЕНв=7Гц).

Элемент. анализ: Ср1Н2вРйзОв

Рассчитано: 419,185635.

Найдено; 419,1853.

Масс-спектр: м/е: 420 (М + 1,47), 419 (М+, 16 Я, 348 (20), 347 (100), 245 (8), 318 (9), 56 (27). 32 (12), Пример 6. 1-этил-6-фтор-4-оксо-7(4-карбоэтокси-1-пиперазинил)-1,4- дигидрохи нолин-3-карбоно вая кислота.

1-атил-6-фтор-7-хлор-4-оксо- 1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту (0,270 г, 0;001 моль) и 1-карбоэтоксипиперазин (0,632 г, 0,004 моль) суспендируют в 2-метил5 5-этилпиридине (4 мл) и 1-метилпирролидоне (2 мл) и нагревают в течение 4 ч при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. После завершения реакции добавляют 10 мл хлороформа, 10 раствор промывают 10 -ным раствором

НО и после этого водой до нейтрализации раствора. Хлороформовый слой сушат, а растворитель отгоняют в вакууме. Сухой рассыпчатый остаток промывают этанолом

15 и сушат. Таким образом получают 1-этил-6фтор-7-(4-карбоэтокси)- (1-пиперазинил)4оксо-1,4-дигидрокинолин -3-карбоновую кислоту (0,195 г, 507ь), т.пл. 270 273 С.

Спектральные данные:.

20 Н RMP (CFaCOOH, ГМС): 6 СНз.= 42 мл(J 6,4Гц,т,ÇH). дСНз-1,78мд(т,J

6,4 Гц,ÇH); д H(пиперазинил) =3,88 мд(м.

8Н); а CH =4,И мд(K8.6,4Гц,2Н); a CHi

=-4,84мд(кв; J = 6,4 Гц,2H); д Hs=7,40мд

25 fp, "JFHa - б.5 Гц,1Н); д Н5-8.27 мд (д, JFHs-13 Гц, 1H); д Hz =9,28мд(с, 1Н); 9F ИМР(CFaCOOH CCbF): М -112,07 м (дд, JРНь 13Гц; JFHs-6;5Гц).

Масс-спектр, и/е: 329 (М+ +1,3®, 391

30 (M, 15 Я 348 (15), 347 (100), 151 (14), 83 (12), 56 (19), 44 (15), 43 (11).

Элементный. анализ для С1эН22Рйз05:

Рассчитано: 391, 154

Найдено: 391.154.

35 Пример 7. Сложный этиловый эфир

1-циклопропил-б-фтор-7-(4- карбоэтокси 1пиперазинил)-4-оксо- 1,4-дигидрохинил-Зкарбоновой кислоты.

Сложный этиловый эфир 1-циклопро40 пил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (0,439 г, 0,0015 моль), 1-карбоэтоксипиперазин (0,261 r, 0,00165 моль) и карбонат калия (0,228 r, 0,00165 моль) суспендируют в N,N-диметил45 формамиде (5 мл) и нагревают в течение 4 часов при температуре кипения с обратным холодильником реакционной смеси, После завершения реакции растворитель отгоняют в вакууме, добавляют 20 мл воды и зкс50 трагируют хлороформом. Хлороформовый слой сушат, и твердую часть отгоняют. Таким образом получают сложный эфир этиловый

1-циклопропил-6-фтор-7 4-карбоэтокси -1пиперазинил)-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-355 карбоновой кислоты (0,529 г, 82 7д).

Полученный продукт перекристаллизовывают из этанола, т.пл. 225-229 С.

Спектральные данные: Н ЯМР (СОС!з.

ТМС): д СНз, СнЗ. Н (циклопропип) = 1,45

2002744 (м, 10H), д Н (пиперазинил), Н (циклопропил) = 3,32 мд (м, 5Н), 3,73 мд (м. 4H); д

СН2СНj 4,32 мд(м . 4H); д На 7,20 мд(д, "JFHg 6,4 Гц, 1H), Нв7,87 мд{д, ЗГН513 Гц,1Н), д Hz-8,43мд(с, fH). 9FRMP 5

)CFaCOOH. CClaF): д F:-112.,57 мд (дд, JFHg 13 Гц.. JFMg 6,5 Гц).

Масс-спектр: м/е; 432 (М +.1,6 $), 431 (M+; 21 ), 386 (8), 360 (21), 359 (100), 329 (6), 257 (6), 230 (6), 229 (5), 56 {26). 10

Пример 8. 1-циклопропил-6-фтор-7(4-карбоэтокси-1- пиперазинил)-4-оксо-1,4дигидрохинолин -3-карбоновая кислота.

1-циклопропил-6,7-дифтор-4-оксо -1,4дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту 15 (0,265 г, 0,001 моль), 1-карбоэтоксипиперазин (0,174 г, 0,0011 моль) и карбонат калия (0,152 г, 0,0011 моль) суспендируют в N,Nдиметилформамиде (10 мл) и нагревают в течение 2,5 ч при температуре кипения с 20 обратным холодильником реакционной смеси. После завершения реакции растворитель отгоняют в-вакууме, к сухому остатку добавляют воду (10 мл), и рН суспензии устанавливают 15 -ный HO до нейтральной. 25

Осадок отфильтровывают и сушат. Полученный продукт перекристаллизовывают из диметилформамида. Таким образом получают

1-циклопропил+фтор-7- (4-карбоэтокси-1пиперазинил)-4-оксо-1,4- дигидрохинолин- 30

3-карбоновую кислоту (0,282 r, 70Я т.пл..

250 С.

Спектральные данные: Н ЯМР

{CFaC0OH, TMC): д СНзН(циклопропил)

1.50 мд (и, 7Н); Н{пиперазинил}; Н(цикло- 35 пропил) - 3,92 мд (м, 9H); д СН2 - 4 41 мд (к в, J = 6;4 Гц, 2Н); д Нв - 7,88 мд {д, J F Ha

-6,5 Гц, 1Н);. ЗН58,27мд(д, ГНИ-13 Гц, 1Н), дН2 - 9,32 мд, (с. 1H); F ЯМР

40 соосн сн а з где R имеет указанные значения;

Й является водарадом или этилом, подвергают воздейСтвию щелочной среды, 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве щелочной среды используют смесь этанола и водного раствора основания, такого как КОН, 3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что реакцию ведут при температуре кипения реакционной смеси.

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ЗАМЕЩЕННОЙ 6-ФТОР-4-ОКСО-7-(1-ПИПЕРАЗИН ИЛ)-1,4-ДИГИДР ОХИ НОЯ ИН-3-КАР БО

НОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы где R - этил, циклопропил или гидроксиэтил, отличающийся тем, что 1-замещенную 6фтор-4-оксо-7-{4-карбоэтокси-1-пиперази и ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую

)CFaCOOH, CFCb): д F -112,40 мд (дд.

JFH5 13 Гц, JFHS = 6,5 Г .

Масс-спектр м/е: 404 (М + 1,4 ), 403 (М+, 21 Q, 360 {28), 359 (100), 347 (14). 289 (1 4), 287 (15), 257 {12), 245 (17), 57 (1 t), 56 (30), 44 (26}.

Элементный анализ для СгоНзаРйзОв:

Рассчитано: 403,154.

Найдено: 403,150. Пример 9. 1-циклопропил-6-фтор-7(4-карбоэтокси-1- пиперазинил)4- оксо-1.4дигщцюхинолин-3-карбоновая кислота.

1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-4-. оксо1,4-дйгидрохинолин-3-карбоновую кислоту (0,281 r. 0,001 моль) и 1-карбоэтоксипи перазин (0.632 г, 0,004 моль) суспендируют в

2-метил-5-этилпиридине (8 мл) и 1-метилпирролидоне (2 мл) и нагревают в течение 4 ч при температуре кипения с обратным холодильником реакционной смеси. После завершения реакции добавляют 20 мл хлороформа K. холодному раствору и полученный.раствор промывают f5 -ным водным раствором НС1, а после этого водой до нейтрализации. Хлороформовый слой сушат и растворительотгоняют. Остаток промывают этанолом и сушат. Таким образом получают

1-циклопроп е-бфтор-7-(4- карбоэтокси)-оксо-1,4- дигищ охинолии-3-карбоновую кислоту(0,222 г, 55 }т.пл, более 250оС полученный продукт перекристаллизовывают из И,й-диметилформамида. (56) Заявка ФРГ М 2840910, кл. С0704О1 04, 1984, Заявка ФРГ И 3308909, кл. С07Î40»f 04, 1984.

Патент Бельгии М 890223. кл. С 07 д, 1985. кислоту или ее сложный эфир общей формулы э