Производные морфолина

 

Использование: в качестве химических средств защиты растений, в частности гетероциклических веществ с фунгицидной активностью. Сущность изобретения: продукт - соединение ф-лы 1, где R₁ и R₂ - одинаковы - водород или метил; R₃ - C₁-C₃ -алкил; R₄ -водород; Rʹ -водород или C₁-C₃ -алкил; Y - C₃-C₆ -циклоалкил, замещенный C₁-C₃ -алкилом или галогеном; пиридил, моно-или дизамещенный галогеном или галоген C₁-C₃ -алкилом; триметилсилил, диметилфенилсилил; n-О или 1. Структура соединений ф-лы. 10 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к соединениям аминов, обладающим высокой фунгицидной активностью, к способу их получения и к их использованию в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов.

Таким образом, объектом данного изобретения являются соединения общей формулы N (I) где R₁, R₂ одинаковые и представляют собой водород или метил; R₃-C₁-C₃-алкил; R₄ водород, Rʹ водород, С₁-С₃-алкил, n= 0 или 1; Y C₃-C₆-циклоалкил, замещенный С₁-С₃-алкилом и галогеном; пиридил, замещенный однократно или двукратно заместителями, выбранными из галогена или галоген С₁-С₃-алкила; триметилсилил, диметилфенилсилил.

Соединения общей формулы (I) содержат по крайней мере один центр асимметрии: синтез и использование чистых энантиомеров или чистых диастереоизомеров, также как и смесей на их основе, составляет область настоящего изобретения.

В описании настоящего изобретения под атомами галогенов подразумевают F, Cl, Br и I Среди Y-групп, представляющих C₃-C₆-циклоалкильные группы и шестичленные гетероциклы, можно отметить циклогексил, циклопропил, циклопентил, циклобутил, пиридил, также замещенные однократно или двукратно, как упомянуто выше, среди них можно отметить в частности 1-метил-2,2-дихлорциклопропил.

Ниже перечислены следующие объекты настоящего изобретения: соли неорганических кислот соединений общей формулы (I), таких как хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная кислоты, серная кислота, азотная кислота, роданистоводородная кислота и фосфорная кислота, или органических кислот, таких как уксусная кислота, пропановая кислота, этандикарбоновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, сахарин, метансульфокислота, 4-метил-бензол-сульфокислота и т.д. получаемые в соответствии с хорошо известными методиками; металлокомплексные соединения, полученные в результате реакции комплексообразования между производными соединениями формулы (I) и солями металлов неорганических или органических кислот, такими как галогениды, нитраты, сульфаты, фосфаты, например, меди, марганца, цинка или железа в соответствии с хорошо известными методиками.

Соединение, объединенные общей формулой (I), могут быть получены в соответствии с хорошо известными, т. е. стандартными методами, которые могут представлять различные альтернативные варианты.

Предпочтительный вариант синтеза может быть схематически изображен следующим образом: ^I Более детально карбонильное соединение (II) гидрируют в присутствии амина (III) и традиционного катализатора реакции гидрирования (палладий на угле, никель Ренея) и получают производное амина (IV). Давление водорода может варьироваться в пределах от 1 до 10 атм, а температура от 0 до 60^оС (см. I. March Advanced Organic Chemistry 2nd Eolition, Int. St. Edition, c. 819).

В схеме синтеза, приведенной выше, значения, R₁, R₂, R₃, R₄определены ранее.

Из амина (IV) соединение (I) получают при взаимодействии названного амина с соединением (V), в котором символ G может представлять галоген (Cl, Br, I) или активированный эфир (метан-сульфонат, паратолуол-сульфонат), в присутствии органического основания (триэтиламина пиридина) или неорганического основания (карбоната натрия, бикарбоната натрия), в протонном растворителе (вода, этанол) или апротонном биполярном растворителе (N,N-диметилформамиде, N-метилпирролидон) при температуре, варьирующейся в пределах от 25^оС до температуры кипения раствора (cм. I.March Advanced Organic Chemistry, c. 357).

При желании из соединения (I) могут быть получены соответствующие соли металлов и/или комплексные соединения согласно хорошо известным методикам.

Карбонильное соединение (II) является легко доступным препаратом или может быть получено в соответствии с известной методикой.

Соединение (V) является легко доступным и имеющимся на рынке препаратом, в том случае, если Y означает -Si D и по крайней мере один из радикалов C, D, E представляет С₁-С₄- перфторалкил, то тогда соединение (V) может быть получено в соответствии с методиками, хорошо известными в литературе (IACS 73, 3518, /1952, Te, e. 25.2195/ 1984).

Амины (III) являются легко доступными продуктами или их можно с легкостью синтезировать (см. I.March Advanced Organic Chemistry, c. 357).

Соединения общей формулы (I) проявляют высокую ингибирующую активность в отношении роста различных видов патогенных грибков, атакующих выращиваемые полезные растения.

При нанесении на полезное растение или часть полезного растения такую, например, как листья, соединения формулы (I) обнаруживают как предохраняющее действие, так проявляют и целебные свойства, и проявили свою эффективность особенно в отношении предотвращения заболеваний, вызываемых такими патогенными грибками, как, например, те, которые относятся к видам Erysiphe и Helminthosporium genera.

Ниже приведены примеры болезней растений, которые могут излечиваться соединениями, соответствующими настоящему изобретению: Erysiphe graminis на хлебных злаках Sphoceretecafuliginea на тыквенных (например, огурцах) Puceinia на хлебных злаках Sertosia на хлебных злаках Helminthosporium на хлебных злаках Rhynchosporium на хлебных злаках Podosphaera lencotricha на яблоневых деревьях Uncinula necator на виноградных лозах Venturia iraegualis на яблоневых деревьях Pyricularia osyzal на рисе Botrytis cinerea Fusarium на хлебных злаках и целый ряд других заболеваний.

Для практического использования в сельском хозяйстве зачастую полезно иметь фунгицидные композиции, в состав которых входят одно или более соединений формулы (I) в качестве активных ингредиентов.

Такие композиции можно наносить на каждую часть растения, такую, например, как листья, ствол, стебель, ветки и корни, или на семена перед их посадкой или вносить в почву, на которой растет растение. Композиции могут быть использованы в виде сухого порошка, увлажненного порошка, эмульгируемого концентрата, пасты, гранулята, раствора, суспензии и т.п.

Конкретный выбор типа композиции зависит от конкретного применения.

Композиции готовят согласно хорошо известным прописям, например, путем разведения или растворения активного вещества в растворителе и/или твердом разбавителе, возможно в присутствии поверхностно-активных веществ. В качестве твердых разбавителей могут быть использованы диоксид кремния, каолин бентонит, тальк, горная мука, доломит, карбонат кальция, оксид магния, гипс, глина, синтетические силикаты, атапульгит сепиолит.

Жидкими разбавителями, естественно кроме воды, могут быть различные типа растворителей, такие, например, как ароматические растворители (бензол, ксилолы, смеси алкилбензолов), хлорароматические соединения (хлорбензол), парафины (нефтяные погоны) спирты (метанол, пропинол, бутанол), амины, амиды (диметилформамид), кетоны (циклогексанон), ацетофенон, изофорон, этилкетон, эфиры (изобутилацетат).

В качестве поверхностно-активных веществ могут быть использованы соли натрия, кальция или триэтаноламина алкилсульфатов, алкилсульфонатов, алкиларилсульфонатов, полиэтоксилированные алкилфенолы, аддукты этиленоксида с жирными спиртами, полиэтоксилированные жирные кислоты, эфиры полиэтоксилированного сорбитола, полиэтоксилированные жиры, лигносульфонаты.

Композиции могут также содержать специальные добавки для особых целей, такие как связующие средства, например, камедь аравийская, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон.

Если это необходимо, то к композициям, соответствующим настоящему изобретению, могут быть добавлены совместимые активные вещества, такие как фунгициды, регуляторы роста растений, гербициды, инсектициды, удобрения.

Концентрация активного вещества в вышеуказанных композициях может варьироваться в широких пределах и зависит от действия активного соединения, выращиваемой культуры, патогенного агента, условий окружающей среды и типа применяемого состава. Во всех случаях, концентрация активной субстанции может находиться в пределах 0,1-95 мас. предпочтительнее 0,5-90 мас.

П р и м е р 1. Синтез 4-{3-[4-(триметилсилилметокси)фенил]-2-метил-3-оксапропил} -2,6-диметилморфолин. Соединение 1.

2,6 г 4-[3-(4-оксифенил)-2-метил-3-оксапропил]-2,6-диметилморфолина растворяют в 10 мл диметилформамида. К полученному раствору добавляют 5,5 г безводного карбоната натрия, полученную смесь нагревают до 80^оС в атмосфере азота и нагревают при этом температуре в течение 30 мин. Затем добавляют 0,6 г йодида калия и 2,4 г хлорметилтриметилсилана и смесь продолжают нагревать еще 4 ч. Реакционную смесь для остановки реакции выливают в воду и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Затем эфирный экстракт тщательно обезвоживают и отгоняют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают путем хроматографирования на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексан:этилацетат9:1. Получено 2,3 г соединения I.

А н а л и з
ЯМР (60 МГц) в CDCl₃
ν6,7 (4H, M)
4,3 (1Н, М)
3,5 (4Н, М)
0,8-2,8 (15 Н, М)
0,0 (9Н, С)
П р и м е р 2. Действуют аналогичным образом. Используя соответствующие исходные материалы, синтезируют соединения 2-10. Ниже приведены аналитические характеристики таких соединений, полученные методами ЯМР.

Соединение 2
4-{ 3-[3-(3,5-дихлорпиридил-2-окси)фенил]-2-метил-3-оксапропил} -2,6-диметилморфолин
А н а л и з
ЯМР (65 МГц) в CDCl₃
ν9,0 (1Н, g)
7,7 (1H, g)
6,9 (4H, М)
4,3 (1Н, М)
3,6 (2Н, М)
0,8-2,8 (1Н, М)
Соединение 3
4-{ 3-[3-(2,2-дихлор-1-метилциклопропилметокси)фенил] -2- метил-3-оксапропил}-2,6-диметилморфолин.

А н а л и з
ЯМР (60 МГц) в CDCl₃
ν6,8 (4H, М)
4,3 (1Н, М)
4,0 (2Н, С)
3,6 (2Н, М)
0,9-2,8 (20 Н, М)
Соединение 4
4-{ 3-[3-(5-трифторметилпиридил-2-окси) фенил]-2-метил-3- оксапропил]-2,6-диметилморфолин
А н а л и з
ЯМР (6 МГц) в CDCl₃
ν8,4 (1Н, М)
7,8 (1Н, М)
7,4-6,6 (5Н, М)
4,4 (1Н, М)
3,5 (2Н, М)
2,9-0,8 (15Н, М)
Соединение 5
4-{ 3-[3-(3-хлор-5-трифторметилпиридил-2 окси)-фенил]-2-метил-3-оксапропил}-2,6-диметилморфолин
А н а л и з
ЯМР (60 МГц) в CDCl₃
ν8,2 (1Н, М)
7,8 (1Н, М)
7,3-6,5 (4Н, М)
4,4 (1Н, М)
3,5 (2Н, М)
2,9-0,8 (15Н, М)
Соединение 6
4-{ 3-[4-(диметилфенилсилилметокси)фенил] -2-метил-3- оксапропил}-2,6-диметилформолин
А н а л и з
ЯМР (60 МГц) в CDCl₃:
ν 7,8-7,2 (6Н, М)
6,9 (3Н, С)
4,4 (1Н, М)
3,6 (4Н, М+С)
2,8-0,8 (15Н, М)
0,4 (6Н, С)
Соединение 7
4-{ 3-[3-(диметилфенилсилилметокси)фенил] -2-метил-3- оксапропил}-2,6-диметилморфолин
А н а л и з
ЯМР (60 МГц) в CDCl₃:
ν7,7-6,8 (7H, М)
6,4 (2Н, М)
4,4 (1Н, М)
3,6 (4Н, М+С)
2,8-0,8 (15Н, М)
0,3 (6Г, С)
Соединение 8
4-{3-[3-(1-триметилсилилэтокси)фенил]-2-метил-3- оксапропил]-2,6-диметилморфолин
А н а л и з
ЯМР (60 МГц) в CDCl₃:
ν7,1 (1Н, М)
6,5 (3Н, М)
4,5 (1Н, М)
4,0 (1Н, кв)
3,6 (2Н, М)
2,9-0,8 (18Н, М)
0,0 (9Н, С)
Соединение 9
4-{3-[4-(1-триметилсилилэтокси)фенил]-2-метил-3- оксапропил}-2,6-диметилморфолин
А н а л и з
ЯМР (60 МГц) в CDCl₃:
ν6,8 (4Н, М)
4,4 (1Н, М)
3,9 (1Н, кв)
3,6 (2Н, М)
2,9-0,9 (18Н, М)
0,0 (9Н, с)
Соединение 10
4-{3-[4-(триметилсилилметокси) фенил]-2-метил-3-оксапропил]морфолин
А н а л и з
ЯМР (60 МГц) в CDCl₃:
ν7,1 (1Н, М)
6,5 (3Н, М)
4,5 (1Н, М)
4,0 (1Н, кв)
3,6 (2Н, М)
2,9-0,8 (18Н, М)
0,0 (9Н, С)
П р и м е р 3. Определение профилактической фунгицидной активности на Helminthosporium teres.

Обе стороны листа растения ячмень cv. Arka, растущего в горшках в условиях кондиционирования, опрыскают раствором исследованных продуктов (соединения 1 и 2) в водно-ацетоновой смеси, содержащей 20% ацетона (объемн/объем).

После выдержки в течение 2 дней в кондиционированной атмосфере при 20^оС и 70% относительной влажности обе стороны листьев растения опрыскивают водной суспензией Helminthosporium teres (250, 000 конидий на 1 см³). После выдержки в течение 24 ч в атмосфере, насыщенной влагой при 21^оС, растения помещают в кондиционированные условия для инкубирования грибков.

К окончанию указанного срока (12 дней) глубину инфицирования определяют визуально и оценку величины поражения проводят по следующей шкале: 100 здоровое растение, 0 полностью инфицированное растение.

Полученные данные суммированы в табл. 1.

Эффективность заявленных соединений против Helminthosporium Teres показана в табл. 2.

П р и м е р 4. Определение фунгицидной активности на corn oidium (Erysiphe graminis).

Профилактическая активность
Обе стороны листа растения corn cv Irnerio растущего в горшках в условиях кондиционирования, опрыскивают раствором исследованных продуктов (соединения 1 и 2) в водно-ацетоновой смеси, содержащей 20% ацетона (объем/объемн).

После выдерживания в течение одного дня в кондиционированной атмосфере при 20^оС и 70% относительной влажности обе стороны листьев растений опрыскивают водной суспензией Erysiphe graminis (200000 конидий на 1 см³). После выдержки в течение 24 ч в атмосфере, насыщенной влагой при 21^оС, растения помещают в кондиционированную атмосферу для инкубирования грибков. По окончании срока инкубирования (12 дней) глубину инфицирования определяют визуально и оценку величины поражения проводят по следующей шкале: 100 здоровое растение, за О принимается полностью инфицированное растение.

Эффективность заявляемых соединений против Erysiphe Graminus приведены в табл. 3.

Лечебная активность
Обе стороны листа растения corn. cv. Irnerio, растущего в горшках в кондиционированной атмосфере, опрыскивают водной суспензией Erysiphe graminis (200,000 конидий на 1 см³). После выдержки в течение 24 ч в атмосфере, насыщенной влагой при 21^оС, листья опрыскивают раствором исследованных продуктов в водно-ацетоновой смеси, содержащей 20% ацетона (объемн/объем).

По окончании инкубирования грибков (12 дней) глубину инцифирования определяют визуально и оценку величины поражения проводят по следующей шкале: 100 здоровое растение, а за 0 принимается полностью инфицированное растение.

Полученные данные приведены в табл. 4.

Формула изобретения

1. Производные морфолина общей формулы

где R₁ и R₂ одинаковые и представляют собой водород или метил;
R₃ C₁ C₃-алкил;
R₄ водород;
R' водород, C₁ C₃-алкил;
n 0 или 1;
Y C₃ C₆-циклоалкил, замещенный C₁ - C₃-алкилом и галогеном, пиридил, замещенный одно- или двукратно заместителями, выбранными из галогена или галоген-C₁ C₃-алкила, триметилсилил, диметилфенилсилил.

2. Соединение по п.1, представляющее собой 4-{3-[4-(триметилсилилметокси)фенил] -2-метил-3-оксапропил} -2,6-диметилморфолин.

3. Соединение по п.1, представляющее собой 4-{3-[3-(3,5-дихлорпиридил-2-окси)фенил] -2-метил-3-оксапропил} -2,6-диметилморфолин.

4. Соединение по п. 1, представляющее собой 4-{3-[3-(2,2-дихлор-1-метилциклопропилметокси) фенил]-2-метил-3-оксапропил}-2,6-диметилморфолин.

5. Соединение по п.1, представляющее собой 4-{3-[3-(5-трифторметилпиридил-2-окси] фенил] -2-метил-3-оксапропил} -2,6-диметилморфолин.

6. Соединение по п.1, представляющее собой 4-{3-[3-(3-хлор-5-трифторметилпиридил-2-окси) фенил] -2-метил-3-оксапропил}-2,6-диметилморфолин.

7. Соединение по п.1, представляющее собой 4-{3-[4-(диметилфенилсилилметокси)фенил] -2-метил-3-оксапропил} -2,6-диметилморфолин.

8. Соединение по п.1, представляющее собой 4-{3-[3-(диметилфенилсилилметокси)фенил] -2-метил-3-оксапропил} -2,6-диметилморфолин.

9. Соединение по п.1, представляющее собой 4-{3-[3-(1-триметилсилилэтокси)фенил] -2-метил-3-оксапропил} -2,6-диметилморфолин.

10. Соединение по п.1, представляющее собой 4-{3-[4-(1-триметилсилилэтокси)фенил] 2-метил-3-оксапропил} -2,6-диметилморфолин.

11. Соединение по п. 1, представляющее собой 4-{3-[4-триметилсилилметокси)фенил] -2-метил-3-оксапропил} -морфолин.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2