Состав для проведения фотодинамической терапии

 

Изобретение относится к лазерной медицине и может быть использовано в препаратах внутреннего и внешнего действия при лечении онкологических заболеваний методом фотодинамической терапии при возбуждении препаратов лазерным излучением. Состав содержит раствор дифталоцианинов с донорными и акцепторными заместителями в органическом растворителе при концентрации 5 · 10^-5 - 10^-2 моль/л. Предлагаемое изобретение может обеспечить широкое внедрение метода фотодинамической терапии в медицинскую практику и расширение области применения этого метода для более поздних стадий заболевания и глубокорасположенных опухолей за счет использования для возбуждения препаратов ближнего инфракрасного излучения неодимовых и более длинноволновых лазеров.

Изобретение относится к лазерной медицине, в частности к препаратам внешнего и внутреннего действия для лечения онкологических заболеваний методом фотодинамической терапии (ФДТ) при возбуждении препаратов лазерным излучением.

Цель обеспечение широкого внедрения в медицинскую практику одного из самых многообещающих и гуманных методов лечения онкологических заболеваний ФДТ и расширения области применения этого метода для более поздних стадий заболеваний и глубокорасположенных опухолей за счет использования для возбуждения препаратов ближнего инфракрасного излучения неодимовых и т.п. длинноволновых лазеров.

Известно успешное и распространенное применение лазерного излучения для лечения разнообразных заболеваний. Известно также использование сенсибилизаторов в составе препаратов, из которых наиболее распространены производные гематопорфинов, для проведения ФДТ. Фталоцианиновые и нафталоцианиновые соединения, поглощающие как и производные гематопорфинов в видимой, а также в самой ближней инфракрасной области спектра (короче 1 мкм), также известны в качестве сенсибилизаторов при подавлении функционирования микроорганизмов.

Недостатком лазерного воздействия на биологические ткани в отсутствие сенсибилизаторов является низкая эффективность и неселективность воздействия, что может иметь следствием побочные эффекты, а также разрушение здоровых тканей. В случае проведения ФДТ с производными гематопорфинов приходится использовать сложные в эксплуатации модели лазеров на растворах красителей с дорогостоящими системами лазерной накачки. Применение фталоцианиновых и нафталоцианиновых соединений для проведения ФДТ также затрудняется в связи с необходимостью привлечения импульсных твердотельных титановых лазеров с увеличенной длиной волны генерации (по сравнению со случаем использования гематопорфинов), у которых недостаточна средняя мощность (при приемлемых временных характеристиках лазерных импульсов)), или газовых криптоновых лазеров также с недостаточной мощностью излучения.

Наиболее близким по своим характеристикам к предлагаемому изобретению является состав для проведения ФДТ на основе нафталоцианиновых соединений с использованием инфракрасных (с длиной волны генерации 0,8-0,9 мкм) диодных полупроводниковых лазеров. Недостатком такого состава является необходимость применения полупроводниковых лазеров, характерной особенностью которых служит растянутая диаграмма направленности, что имеет следствием значительные потери излучения при его передаче через световоды к месту локального воздействия на внутренние органы и ткани.

Указанные недостатки могут быть устранены при использовании состава, содержащего раствор дифталоцианинов с донорными и акцепторными заместителями в органическом растворителе при концентрации 5 ˙ 10^-5 10^-2 моль/л. Получаемые препараты могут быть возбуждены ближним инфракрасным излучением неодимовых (1,06 мкм) и т.п. длинноволновых лазеров.

На сегодняшний день неодимовые лазеры одни из самых распространенных в медицинской практике ввиду дешевизны, удобства эксплуатации и наличия промышленного выпуска. Эти лазеры могут обходиться, в отличие от других систем аналогичной мощности без жидкостного охлаждения; они обладают узкой диаграммой направленности генерируемого излучения, удобной для сочетания со световодами. Интенсивность излучения неодимовых лазеров вполне достаточна для практического применения для ФДТ. Важно также, что в области генерации неодимовых и т. п. более длинноволновых лазеров особенно велико светопропускание кровенаполненных тканей, позволяющее при лечении обходиться без болезненного и труднозаживаемого вскрытия наружных слоев тканей. В связи с этим поглощающие в такой области длин волн препараты удобны для использования на более поздних стадиях онкологических заболеваний и глубокорасположенных опухолей. Высокая стабильность растворов дифталоцианинов в органических растворителях обеспечивает хорошие эксплуатационные качества препаратов.

П р и м е р 1. Состав для проведения ФДТ на основе раствора окта-4-перфтортретбутилдифталоцианина неодима в перфторпропиламине при концентрации 5 ˙ 10^-4 моль/л. После испытаний на термостабильность при температуре 90^оС в течение 500 ч спектральные характеристики состава практически не изменились. Аналогичные результаты были получены после испытаний на фотостабильность при освечивании состава, находящегося в кювете со стеклянными окошками, излучением неодимового лазера с плотностью энергии генерации 2 Дж/см², длительностью 500 мкс и частотой повторения импульсов 5 Гц в течение 10 импульсов.

П р и м е р 2. Состав для проведения ФДТ на основе раствора окта-4-перфтортретбутилдифталоцианина неодима в перфторбутиламине при концентрации 5 ˙ 10^-4 моль/л. После испытаний на термостабильность при температуре 80^оС в течение 300 ч и на фотостабильность в условиях примера 1 спектральные характеристики состава практически не изменились.

П р и м е р 3. Состав для проведения ФДТ на основе раствора окта-4-третбутилдифталоцианина неодима в диметилформамиде при концентрации 5 ˙ 10^-4 моль/л. После испытаний на термостабильность и фотостабильность в условиях примера 2 спектральные характеристики состава практически не изменились.

П р и м е р 4. Состав для проведения ФДТ на основе раствора окта-4-метилдифталоцианина неодима в диметилсульфоксиде при концентрации 5 ˙ 10^-4 моль/л. Спектр поглощения состава аналогичен показанному на рис.1а. После испытаний на термостабильность и фотостабильность в условиях примера 1 спектральные характеристики состава практически не изменились.

П р и м е р 5. Состав для проведения ФДТ на основе раствора окта-4-метилдифталоцианина неодима в диметилсульфоксиде при концентрации 5 ˙ 10^-5 моль/л. После испытаний на термостабильность и фотостабильность в условиях примера 1 спектральные характеристики состава практически не изменились.

П р и м е р 6. Состав для проведения ФДТ на основе раствора окта-4-метилдифталоцианина неодима в диметилсульфоксиде при концентрации 10^-2 моль/л. После испытаний на термостабильность и фотостабильность в условиях примера 1 спектральные характеристики состава практически не изменились.

П р и м е р 7. Состав для проведения ФДТ на основе раствора окта-4-метилдифталоцианина празеодима в диметилсульфоксиде при концентрации 5 ˙ 10^-4 моль/л. После испытаний на термостабильность и фотостабильность в условиях примера 1 спектральные характеристики состава практически не изменились.

П р и м е р 8. Состав для проведения ФДТ на основе раствора окта-4-метилдифталоцианина самария в диметилсульфоксиде при концентрации 5 ˙ 10^-4 моль/л. После испытаний термостабильность и фотостабильность в условиях примера 1 спектральные характеристики состава практически не изменились.

П р и м е р 9. Фотодинамическая терапия проводилась с группой беспородных белых мышей, которым в области бедра прививалась карцинома Эрлиха, причем объем опухоли достигал 1-1,5 см³. К поверхности опухоли на 1 сутки прикладывался тампон, смоченный раствором окта-4-метилдифталоцианина празеодима при концентрации раствора 5 ˙ 10^-4 моль/л. Тампон изолировался лейкопластырем от внешней среды. После диффузии препарата в ткань опухоли проводилось облучение ее поверхности с помощью непрерывного лазера на неодимовом гранате (1,06 мкм) с плотностью мощности излучения 0,8 Вт/см² в течение 15 мин.

На вторые сутки после облучения некроз опухоли в этой группе животных достигал 90% В контрольной группе животных, подвергнутых такому же облучению, некроз опухоли не превышал 20% П р и м е р 10. Состав для проведения ФДТ на основе раствора сульфофталоцианина алюминия в метаноле при концентрации 10^-3 моль/л. После испытаний на термостабильность и фотостабильность в условиях примера 2 спектральные характеристики состава изменились мало.

Таким образом, предлагаемый состав для проведения ФДТ превосходит по своим спектральным характеристикам прототип, имея сильное поглощение излучения в ближней инфракрасной области спектра (1-1,4 мкм), и обладает аналогичной с прототипом стойкостью к действию нагрева и лазерного излучения. Предлагаемые составы проявляют тропность (сродство) с опухолевыми тканями, что обеспечивает эффективность применения метода ФДТ.

Формула изобретения

СОСТАВ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ онкологических заболеваний, содержащий раствор фталоцианинового соединения, отличающийся тем, что в качестве такого раствора используют раствор дифталоцианинов с донорными и акцепторными заместителями в органическом растворителе при концентрации 5 · 10^-5 - 10^-2 моль/л.