Производные 6-метокси хромонил-3-акриланилида, обладающие антиаллергической активностью

 

Использование: в медицине в качестве антиаллергического средства. Сущность изобретения: продукт 6-метоксихромонил-3-акрил- 4ʹ -карбоэтоксианил и 6-метоксихромонил-3-акрил-2-карбоксиа 1300 мг/кг, проц. ингибирования РПКА-59,1 - 63,8. Антиаллергическая активность в 5 раз больше, чем диазолина. Реагент 1: хлорангидрид 6-метоксихромон-3-акриловой кислоты. Реагент 2: соответствующий замещенный ароматический амин. 1 табл.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к новым биологически активным веществам, на основе которых могут быть созданы препараты, обладающие антиаллергической активностью.

Заявляемые соединения относятся к новым производным хромона, а именно, к 6-метоксихромонил-3-акриланилидам формулы: где I R₁-H; R₂-COOC₂H₅ II R₁-COOH; R₂-H.

Заявляемые соединения, их свойства и биологическая активность в литературе не описаны.

Целью изобретения является получение новых производных хромона, обладающих более выраженной, по сравнению с прототипом инталом, антиаллергической активностью.

Поставленная цель достигнута синтезом соединений формулы: где I R₁-H; R₂-COOC₂H₅ II R₁-COOH; R₂-H. которые получены взаимодействием хлорангидрида 6-метоксихромон-3-акриловой кислоты с соответствующими замещенными ароматическими аминами.

П р и м е р 1. 1,23 г (0,005 М) 6-метоксихромон-3-акриловой кислоты растворяют в 10 мл сухого 1,4 диоксана, добавляют 0,4 мл пиридина и 0,36 мл (0,005 М) хлористого тионила и оставляют на 2 ч при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси прибавляют раствор 0,825 г (0,005 М) этилового эфира n-аминобензойной кислоты в пиридине. Смесь нагревают на водяной бане 15 мин, охлаждают и отфильтровывают выпавший осадок. После перекристаллизации из изопропилового спирта выход составляет 1,3 г (68%).

Т.пл. 255-256^о Найдено, С 68,17; Н 4,83; N 3,55; О 24,42.

Вычислено, С 67,50; Н 4,90; N 3,30; О 24,30.

ИК-спектр (вазелиновое масло): 1710 см^-1 (СООR); 1680 см^-1 (C=C-C=0).

1620 cм^-1 (СONR); 995 см^-1 (С=С).

Второе вещество, 6-метоксихромон-3-акрил-о-карбоксианилид получено по аналогичной методике с общим выходом 59% Т.пл. 208-209^оС.

Найдено, C 65,75; H 4,11; N 3,84; O 26,3.

Вычислено, С 66,2; Н 4,15; N 3,65; O 26,0.

ИК-спектр (вазелиновое масло): 1685 см^-1 (СООН); 1660 см^-1.

1530 см^-1 (CONR); 985 см^-1 (C=C).

Исследования антиаллергического действия веществ проводили на модели реакции пассивной кожной анафилаксии (РПКА), опосредованной антителами класса IgE (2), которая является одним из наиболее часто используемых методов для оценки антиаллергической активности соединений (6,7).

Сыворотку, содержащую специфические гомоцитотропные антитела, получали на третьей неделе после сенсибилизации мышей линии СВА овальбумином (0,5 мкг) с гидроксидом алюминия (2,5 мг/мышь) (8). Полученную сыворотку в разведении 1: 200 вводили внутрикожно в 6 выстриженных участков кожи спины белых крыс-самцов линии Wistar (160-180 г) в количестве 50 мкл. Через 24 ч крысам внутривенно вводили разрешающую дозу овальбумина (1 мг/кг) в 1 мл 0,5%-ного раствора красителя синего Эванса на физиологическом растворе. Спустя 30 мин крыс под эфирным наркозом декапитировали, кожу выворачивали, прокрашенные участки вырезали и экстрагировали краситель формамидом при 37^оС в течение 4 сут. Количество красителя в экстравазате определяли спектрофотометрически при 600 нм по калибровочному графику (9).

Исследуемые вещества вводили в дозе 10 мг/кг за 90 мин до разрешающей дозы антигена. В качестве объекта сравнения использовали антиаллергический препарат кромогликат натрия (интал), являющийся аналогом по структуре (производное хромона) и действию, и диазолин (аналог по действию) (1). Кромогликат натрия вводили в дозе 50 мг/кг, (в 5 раз большей, чем исследуемые вещества, т.к. в дозе 10 мг/кг выраженного антиаллергического действия он не проявил) внутрибрюшинно за 90 мин до введения антигена. Диазолин вводили в дозе 10 мг/кг внутрибрюшинно за 90 мин до разрешающей дозы. Контрольным крысам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор. Процент ингибирования реакции вычисляли по формуле:
A 100 где А процент ингибирования РПКА;
С мкг синего Эванса в участках кожи крыс, получавших препарат;
В мкг синего Эванса в участках кожи контрольных крыс.

Результаты опытов статистически обработаны (3) и приведены в таблице.

Определение острой токсичности и расчеты ЛД₅₀ осуществляли по методу Кербера (4). Белым мышам массой 18-20 г внутрибрюшинно вводили по 0,5 мл суспензии исследуемых веществ, приготовленной с добавлением 1-2 капель Твина-80. На каждую дозу в опыте брали по 6 мышей. Установлено, что ЛД₅₀ исследуемых веществ составляет более 1300 мг/кг, следовательно, данные вещества относятся к классу практически нетоксичных веществ (5).

Результаты проведенных исследований показывают, что заявляемые соединения 1 и 2 обладают выраженным антиаллергическим действием, превышающим активность лекарственных препаратов кромолина натрия и диазолина.

Это свидетельствует о целесообразности дальнейших исследований данных веществ с целью создания эффективных лекарственных препаратов.

Формула изобретения

Производные 6-метоксихромонил-3-акриланилида общей формулы

где R₁ - водород, R₂ - COOC₂H₅ или
R₁ - COOH, R₂ - водород,
обладающие антиаллергической активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1