Замещенные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталины или 3- аминохроманы

 

Использование: в качестве избирательных агонистов по отношению к 5-НТ 1А-рецептору. Сущность: продукт-замещенные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталины или 3-аминохроманы ф-лы 1, где R и R₂-(C₁-C₄)алкил, (C₃-C₄)алкенил; X-CH₂, O; A-C(O), CH(OH; R₂-(C₁-C₆) алкил или фенил, необязательно замещенные галоидом или алкокси; цикло(C₃-C₇) алкил. Реагент 1: соединение ф-лы 1, где R₂ A=Br. Реагент 2: R₂COZ, где Z-Hal, H, OH и др. Условия реакции: в присутствии н-бутиллития с последующим окислением.

2 с. п. ф-лы, 1 табл.

С нейтротрансмиттером-серотонином (5-гидрокситриптамин-5-НТ)связан непосредственно или косвенно ряд физиологических феноменов, включая аппетит, память, терморегуляцию, сон, сексуальное поведение, депрессию, беспокойство и галлюцинации (Glennon, R.A. J.Med. Chem. , 1 (1987)).

Известно множество типов 5-НТ-рецепторов, которые делятся на 5-НТ₁-, 5-НТ₂- и 5-НТ₃-рецепторы, причем первый тип далее делится на подклассы 5-НТ_1А, 5-НТ_1В; 5-НТ_1С и 5-НТ_1D.

Некоторые 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталины (2-аминотетралины) и 3-аминохроманы обладают сродством к 5-НТ_1А рецепторам.

Известны некоторые 2-аминотетралины, замещенные в 8-положении на формил, цианогруппу, галоген, гидроксиметил, карбоксамидо-группу, карбоксил или алкоксикарбонил. Указанные соединения описаны как обладающие высокой аффинностью к 5-НТ_1А-рецептору, 2-аминотетралины, несущие в положении 8 заместитель-формил (среди прочих заместителей). Кроме того, известны другие 2-аминотетралины, замещенные в 8-положении, и 3-аминохроманы, замещенные в 5-положении, где заместителями являются сульфиды, сульфоксиды и сульфоны. Эти соединения, как описывается, также обладают сродством к 5-НТ_1А-рецептору.

Известен другой класс 2-аминотетралинов. Описанные соединения несут в 2-положении остаток пиперазинила или гомопиперазинила, отличаются от упомянутых тетралинов, не проявляют сродства к серотониновым рецепторам, но, напротив, склонны к повторному захвату серотонина. Открыли дополнительный класс соединений, которые вследствие их агонистической активности по отношению к 5-НТ_1А-рецепторам, полезны при лечении, например, половой дисфункции, беспокойства, депрессии, расстройств сознания, рвоты, злоупотреблении лекарствами, повышенного давления, избыточной секреции кислоты, расстройств питания, таких как анорексия, и принудительно-навязчивого поведения.

Изобретение обеспечивает новые замещенные по кольцу 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталины и 3-аминохроманы, являющиеся избирательными агонистами по отношению к 5-НТ_1А-рецептору.

Целью изобретения является соединение формулы (I) где R С₁-С₄-алкил или алкенил С₃-₄; R₁ алкил С_1-4 или алкенил С_3-4; Х -СН₂- или -0-; R₂ алкил С₁-С₆, алкил С₁-С₆, замещенный галоидом или алкокси С₁-С₄ фенил, фенил, замещенный галоидом или алкокси С₁-С₄ фенил (С₁-С₄) алкил, или циклоалкил С₃-С₇; и фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами.

В приведенных формулах термин алкил С₁-С₄ обозначает прямую или разветвленную алкильную цепь, включающую от одного до четырех атомов углерода. Такие алкильные группы С₁-С₄ представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Термин алкокси-группа С₁-С₄ обозначает любую из групп: метокси-, н-пропокси; изопропокси; н-бутокси; изобутокси-, трет-бутокси- и втор-бутокси.

Термин циклоалкил С₃-С₇ обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Термин фенил (С₁-С₄-алкил) обозначает ароматическую карбоциклическую структуру, присоединенную к алкильной группе С₁-С₄. Примерами таких групп являются бензил, фенилэтил, α -метилбензил, 3-фенилпропил, α -нафтилметил, β -нафтилметил, 4-фенилбутил и т.п.

Термин алкенил С₂-С₄ обозначает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от двух до четырех атомов углерода и включающую одну двойную связь. В это определение входят группы: винил, 1-метилвинил, 2-метилвинил, аллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-бутенил, 1-метилаллил, 2-метилаллил и т.п.

Для целей изобретения специально определяется, что понятие алкенил С₃-С₄ обозначает аллил, 2-бутенил, 3-бутенил и 2-метилаллил.

Хотя все соединения согласно данному изобретению полезны для лечения разнообразных расстройств за счет их способности активировать 5-НТ_1А-рецепторы, некоторые из них являются предпочтительными.

Другим соединением изобретения является соединение формулы (II) которое само по себе активно, и в данном случае оно в основном используется как промежуточный продукт в синтезе соединений общей формулы (I). В указанной формуле (II) X, R и R₁ имеют значения, определенные выше, R₂-(С₁-С₆) алкил, фенил, фенил, замещенный галогеном или (С₁-С₄) алкокси группой, фенил (С₁-С₄) алкил или С₃-С₇-циклоалкил.

В структуре соединений по изобретению имеется асимметричный атом углерода, помеченный звездочкой в следующей формуле:

Каждое из этих соединений существует в виде индивидуальных d и l-стереоизомеров, а также в виде рацемических смесей таких изомеров. Соответственно, соединения по изобретению включают не только dl-рацематы, но также их оптически активные d- и l-изомеры.

Изобретение включает фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами соединений, определяемых формулой (I).

Соединения по изобpетению, поскольку они являются аминами, обладают основным характером и в соответствии с этим взаимодействуют с рядом минеральных органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей присоединения. В связи с тем, что свободные амины соединений по изобретению при комнатной температуре представляют собой, как правило, масла, предпочтительным представляется превращать свободные амины в их соответствующие фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами, что облегчает обращение с ними и употребление, поскольку последние при комнатной температуре обычно являются твердыми веществами.

Для получения таких солей обычно применяют минеральные кислоты, такие как хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная кислоты, серная кислота, фосфорная кислота и т.п. и органические кислоты, такие как малеиновая, фумаровая, паратолуолсульфоновая, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, пара-бромфенил-сульфоновая, угольная кислота, янтарная, лимонная кислоты, бензойная кислота, уксусная кислота, и т.п. Таким образом, примерами фармацевтически приемлемых солей являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропинат, даканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, соль себациновой кислоты, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфанат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, γ -гидроксибутират, гликолят, тартрат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, соль миндальной кислоты и т.п. Предпочтительными солями присоединения с кислотами являются соли с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная и бромистоводородная кислоты, а также соли органических кислот, таких как малеиновая.

Кроме того, некоторые из этих солей могут образовывать сольваты с водой или с органическими растворителями, такими как этанол. Подобные сольваты также включаются в изобретение.

Следующие соединения дополнительно иллюстрируют соединения, входящие в изобретение:
2-(Ди-п-пропиламино)-8-ацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
2-(Ди-п-пропиламино)-8-(α α-диметилбутирил)-1,2,2,4-тетрагидронафталин;
2-этиламино-8-бензоил-1,2,3,4-тетра- гидронафталин;
2-(N-метил-N-бензиламино)-8-изобути-рил-1,2,3,4- тетрагидронафталин;
2-диаллиламино-8-фенилацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
2-диэтиламино-8-(р-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
2-(Ди-п-пропиламино)-8-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
2-бензиламино-8-гептаноил-1,2,3,4-те-трагидронафталин;
2-(Ди-п-пропиламино)-8-(α -метилпропионил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
2-диметиламино-8-циклогексилкарбо-нил-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
2-(дициклопропилметиламино)-8-( β-хлорпентаноил)-1,2,3,4- тетрагидронафталин;
2-(Ди-п-пропиламино)-8-(р-хлорфенил-ацетил)-тио-1,2,3,4- тетрагидронафталин;
2-этиламино-8-пропионил-1,2,3,4-тет-рагидронафталин;
2-п-бутиламино-8-( α, α-диметилпропионил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
2-(Ди-п-пропиламино)-8-[β-(4'-метокси- фенил)-пропионил]-1,2,3,3- тетрагидронафталин;
3-(Ди-п-пропиламино)-5-ацетил-хроман и т.п.

Соединения согласно изобретению предпочтительно получают через синтез 8-бром-2-тетралона, который затем подвергают восстановительному аминированию желаемым амином, получая в результате желаемый промежуточный продукт 2-амино-8-бромтетралон. Полученное 8-бром-промежуточное затем подвергают обработке с целью получения желаемого соединения, непосредственно или через соответствующее соединение, в котором группа в положении 8 представляет собой R₂CH(OH)-.

Эти реакции протекают по следующим схемам:
А синтез 8-бром-2-тетралона;
В восстановительное аминирование;
С замена бром-заменителя через обработку литием;
D трансформация карбонил-производного в соединение по изобретению.

Замена бром-заместителя через обработку литием

Трансформация карбонил-производного

8-Бром-2-тетралоны представляют собой промежуточные, которые после восстановительного аминирования и обработки соответствующим реагентом в присутствии литийорганического соединения дают соединения согласно изобретению. Например, в том случае, когда реакция включает использование альдегида, получаемый продукт, хотя и сам по себе активный, представляет собой промежуточное формулы (II) для получения конечного продукта. В тех случаях, когда реакция включает использование сложного эфира, ее продуктом является сам конечный продукт.

Тетралоны могут быть получены по любому из известных способов. Например, их можно получать по реакции Фриделя-Крафтса между замещенными соответствующим образом по кольцу фенилацетилхлоридом и этиленом в присутствии хлорида алюминия.

Образовавшиеся тетралоны можно путем простого восстановительного аминирования с использованием выбранного амина, превратить в 2-амино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталит, который может служить как промежуточный продукт синтеза соединения по данному соединению. Сначала тетралон вводится в реакцию с амином с образованием соответствующего енамино, который затем восстанавливается борогидридом натрия, в результате чего получается тетрагидронафталин.

2-амино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронаф-талин можно использовать для получения соединений согласно изобретению через получение литийсодержащего промежуточного по реакции с алкиллитием, предпочтительно n-бутиллитием.

Активное литийсодержащее промежуточное затем обрабатывают соответствующим карбонильным соединением с получением либо непосредственно кетона, либо его исходного. Так, обработка 8-литий-тетралина соединением R₂COZ, где Z галоген, алкокси, гидрокси, арилокси, -S-(С₁-С₃-алкил), -ОСО₂R,
NN -O-N -N
и т.п. приводит к образованию желаемого кетона.

Напротив, обработка 8-литийтетралина двуокисью углерода и обработка затем полученного карбоксилата литийорганическим соединением, например метиллитием, дает соответствующий кетон. Далее альтернативный путь синтеза включает взаимодействие 8-литийтетралина с соответствующим альдегидом с получением спирта формулы (II), который затем окисляют до кетона.

Упомянутый спирт можно также получить, добавляя подходящий металлоорганический реагент (R₂M, где М Li, MgW, ZnW и т.п. а W соответствующий галогенид) к 8-формил-2-аминотетралину. Последний получают добавляя 8-литий-2-аминотетралин к диметилформамиду и обрабатывая полученный продукт водой.

По другому варианту, можно сначала заблокировать 8-бром-2-тетралон и превратить бромозаместитель в соответствующий кетон. Полученный 8-ацил-2-тетралон можно после депротекции подвеpгнуть восстановительному аминированию, получив соединение по изобретению.

При проведении описанных реакций можно заменить 8-литийтетралин на соответствующий реактив Гриньяра, что обеспечивает получение желаемого продукта.

Соединения по данному изобретению, в которых Х представляет собой кислород, можно получить восстановительным аминированием и заменой бромо-заместителя, но с использованием 5-бром-3-хроманона. Последний можно получить исходя из m-бромфенола через ряд реакций. Коротко говоря, обрабатывают m-бромфенол аллилбромидом в присутствии карбоната калия, в результате чего получают аллиловый эфир 3-бром-фенила. Эфир превращают в 2-аллил-3-бромфенол, нагревая его в присутствии N,N-диметиланилина.

Фенол, после реакции с этилхлорацетатом, превращают в этиловый эфир 2-аллил-3-(карбоксиметокси) бромбензола. После окисления озоном с последующей восстановительной обработкой, аллильную группу превращают в формилметильный заместитель, который далее окисляют с помощью реактива Джонса до карбоксиметила, так что конечным продуктом является этиловый эфир (2-карбоксиметил-3-бром)феноксиуксусной кислоты. Неполный эфир превращают в диэтиловый эфир с помощью этанола и газообразного хлористого водорода. В присутствии трет-бутоксида калия диэтиловый эфир циклизуют, получая смесь 4-этоксикарбонил-5-бром-3-хроманона и 2-этоксикарбонил-5-бром-3-хроманона. После нагревания в присутствии кислоты последний превращается в 5-бром-3-хроманон.

Альтернативный, усовершенствованный синтез 5-бром-3-хроманона включает последовательность реакций, в качестве исходного вещества для которых используют этиловый эфир (2-аллил-3-карбоксиметокси)бромбензола, бромбензол окисляют озоном, получая после обработки диметилтиоэфиром этиловый эфир (2-формилметил-3-карбоксиметокси)бромбензо-ла. Формилметильный заместитель окисляют далее в карбоксиметил с помощью реактива Джонса, причем конечным продуктом является (2-бром-6-этоксикарбонилметокси) фенилуксусная кислота. Кислоту этерифицируют до третбутилового эфира, используя трет-бутилацетат и серную кислоту, после чего полученный дибутиловый эфир циклизуют в присутствии трет-бутоксида калия, получая 4-t-бутоксикарбонил-5-бром-3-хроманон. Затем отщепляют трет-бутоксикарбонильную группу, используя трифторуксусную кислоту, в результате чего получают желаемый 5-бром-3-хроманон. Оптически активные изомеры рацемических смесей по изобретению также рассматриваются как часть данного изобретения. Такие оптически активные изомеры можно получить из их соответствующих оптически активных предшественников по описанным методикам или путем разделения рацемических смесей. Разделение может быть осуществлено в присутствии разделительных агентов, с помощью хроматографии или многократной кристаллизации. Полезными разделительными агентами являются, в частности, d- и l-винные кислоты, d- и l-дитолуолвинные кислоты и т.п.

Один из особенно полезных способов получения оптически активных изомеров соединений по изобретению осуществляется через синтез 8-замещенных-2-тетралонов, 5-замещенных-3-хроманонов или 5-замещенных-3-тиохроманонов. Любое из этих промежуточных можно подвергнуть восстановительному алкилированию оптически активным α -фенетиламином, после чего разделить полученную смесь диастереомеров с помощью известных методов, таких как хроматография. Отщепление остатка α -фенетила дает соответствующим образом замещенный оптически активный 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин, 3-аминохроман или 3-аминотиохроман.

Для удаления остатка фенетила требуются относительно жесткие условия, что может вызвать нарушение целостности ядра молекулы тетралина, хромана или тиохромана. Было обнаружено, что отщепление можно осуществить гораздо более легким и эффективным способом, требующим для отщепления только мягких условий, с использованием конкретно р-нитро- α-фенетиламина.

Отщепление остатка р-нитро-α -фенетила обеспечивается восстановлением р-нитро-группы с последующим сольволизом в присутствии кислоты полученного р-амино- α -фенетилового остатка. Для восстановления нитро-группы можно использовать разнообразные восстановительные агенты, включая, например, трихлорид титана, литийалюминийгидрид или смесь цинк/уксусная кислота, либо каталитическое гидрирование. Сольволитическое отщепление имеет место при обработке моногидрохлорида (или другой соли одноосновной кислоты) продукта восстановления водой или спиртом при комнатной температуре или, в некоторых случаях, при повышенной. Особенно удобным способом удаления остатка р-нитро-α -фенетила является гидрирование моногидрохлорида амина в метаноле над платиновым катализатором.

Соответствующие бром-замещенные соединения в высшей степени полезны как промежуточные продукты синтеза соединений согласно изобретению. Было обнаружено, что 8-бромзамещенные соединения в оптически активной форме нельзя получить обычными методами, тогда как вышеописанный способ с применением р-нитро-α -фенетиламина позволяет это.

Соединения, используемые в качестве исходного материала для синтеза соединений по изобретению, известны и легко могут быть получены стандартными способами. Более того, каждая из приведенных последовательностей реакций, применяемых для получения соединений по изобретению, включает известные реакции.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами обычно получают по реакции взаимодействия 1,2,3,4-тетрагидронафталина, хромана, сульфоксида тиохромана по изобретению с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Обычно реагенты соединяют в общем растворителе, таком как диэтиловый эфир или бензол, и из раствора обычным путем осаждают соль в течение приблизительно периода времени от одного часа до 10 дней, после чего ее можно отделить фильтрацией.

Соединения по изобретению и способы их синтеза иллюстрируют следующие примеры.

П р и м е р 1. Получение 2-ди-п-пропиламино-8-пентаноил-1,2,3,4- тетрагидронафталина в виде оксалата.

К раствору 8-бром-2-ди-п-пропиламино-1,2,3,4-тетрагидронафталина (1,0 г, 3,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78^оС добавили н-бутиллитий (3,5 ммоль, 3,0 мл, 1,2 М раствор в гексане). Реакционную смесь перемешивали при -78^оС в течение 45 мин, а затем добавили н-пентанол (0,41 мл, 3,9 мл). После перемешивания в течение 5 мин при -78^оС реакционную смесь подогрели до комнатной температуры и вылили в разбавленный раствор HCl. Полученный раствор промыли один раз эфиром и отделили эфирный слой. Водный слой подщелачивали раствором NH₄OH и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт высушили (Na₂SO₄) и сконцентрировали, получив 0,95 г сырого продукта.

Очистка экспресс-хроматографией на силикагеле с использованием смеси эфир:гексан 1:1 со следами NH₄OH дала 0,68 г продукта MS(FD):m/e 317.

К раствору 2-ди-н-пропиламино-8-(1'-гидрокси-1-пентил)-1,2,3,4- тетрагидронафталина (0,63 г 2,0 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) добавили хлорхромат пиридиния (0,9 г, 4,0 ммоль) и молекулярные сита 4А (30 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, после чего реакцию заморозили добавлением метанола (50 мл). Добавляли эфир до тех пор, пока реакционная смесь не помутнела, после чего ввели ее в укороченную колонку с силикагелем и элюировали эфиром. Элюент сконцентрировали. Элюирование колонки продолжали 10%-ным раствором метанола в метиленхлориде и сконцентрировали элюент, получив остаток, который растерли с метанолом и отфильтровывали через целит. Фильтрат соединили с сырым продуктом, полученным после элюирования эфиром, и сконцентрировали. Очистка этого материала на колонке с силикагелем для экспрессхроматографии со смесью 1:3 эфир:гексан, содержащей следы NH₄OH, дала 240 мг указанного соединения. MS(FD):m/e 315. Получили оксалат и выкристаллизовали из смеси этилацетат/гексан, что дало 165 г белых кристаллов, т.пл. 107-108,5^оС.

Элементный анализ.

Вычислено, С 68,12; Н 8,70; N 3,45.

Найдено, С 67,85; Н 8,67; N 3,41.

П р и м е р 2. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагид-ронафталина в виде гидробромида.

Растворили 2-ди-п-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 3,2 ммоль) в 10 мл ТГФ, и охладили смесь до -78^оС, после чего добавили 2,2 мл н-бутиллития (1,6 М раствор в гексане). Перемешивали реакционную смесь при -78^оС в течение 40 мин. Добавили этилтрифторацетат (0,42 мл, 3,5 ммоль) и смесь оставили нагреваться до комнатной темпеpатуры, после чего вылили ее в воду, довели рН до 12 и экстрагировали смесь метиленхлоридом. Экстракт высушили над сульфатом натрия и выпарили до остатка 1,1 г.

Остаток подвергли очистке на колонке с силикагелем, которую элюировали смесью гексана и эфира 3:1, содержащей следы гидроксида аммония. Объединили фракции, содержащие грязный продукт, получив 240 мг смеси, которую далее подвергли очистке с помощью обработки на колонке с силикагелем. Соответствующие фракции, полученные после второй хроматографической очистки, соединили с чистыми фракциями от первой хроматографической очистки, получив 240 мг продукта. Продукт превратили в гидробромид и рекристаллизовали соль из смеси этилацетата и гексана, в результате чего получили 150 мг названного соединения в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета с т.пл. 142-144^оС.

Элементный анализ.

Вычислено, С 52,95; Н 6,17; N 3,43.

Найдено, С 53,19; Н 6,08; N 3,35.

П р и м е р 3. Получение 2-ди-п-пропиламино-8-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрона-фталина в виде оксалата.

Растворили 2-ди-п-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (8,5 г, 27,4 ммоль) в 80 мл ТГФ и охладили раствор до -78^оС, после чего добавили 25,7 мл н-бутиллития (1,6 М раствор в гексане). Перемешивали смесь при -78^оС в течение одного часа, после чего добавили 2,4 мл (32,9 ммоль) пропионового альдегида. Смесь подогрели до комнатной температуры, затем вылили в воду и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт высушили над сульфатом натрия и выпарили, что дало 9,1 г желтого масла.

Масло поместили в колонку с силикагелем и элюировали смесью из 3%-ного метанола в метиленхлориде, содержащей следы гидроксида аммония. Соединили соответствующие фракции, получив 6,5 г (82,0%) 2-ди-н-пропиламино-8-(1'-гидроксипропил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина в виде прозрачного масла.

Полученный продукт растворили в 250 мл метиленхлорида и к раствору добавили 17,0 г (78,6 ммоль) хлорхромата пиридиния (XXII), а также 30 г молекулярных сит 4. Перемешивали смесь в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего добавили 250 мл эфира и целит. Смесь вылили в короткую колонку с силикагелем и элюировали эфиром. Добавили метанол для растворения коричневого осадка, выпавшего после добавления в реакционную смесь эфира. Материал ввели в колонку и элюировали 10%-ным метанолом в метиленхлориде. Элюент сконцентрировали, получив коричневое масло, которое далее подвергли очистке с помощью колоночной хроматографии, используя смесь гексан:эфир состава 2: 1, а затем чистый эфир в качестве растворителя. Соединили фракции, содержащие целевой продукт, и сконцентрировали их, что дало 4,7 г продукта. Получили оксалат, для чего взяли 2,5 г этого материла, трижды рекристаллизовали его из смеси этанол/эфир, и получили продукт в виде белого твердого вещества (1,5 г, т.пл. 114,5-115^оС).

Элементный анализ.

Вычислено, С 66,82; Н 8,29; N 3,71.

Найдено, С 67,07; Н 8,20; N 4,00.

П р и м е р 4. Получение 2-ди-п-пропиламино-8-бутанол-1,2,3,4- тетрагидронафталина в виде гидробромида.

Растворили 2-ди-п-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (5,0 г, 16,1 ммоль) в 50 мл ТГФ и охладили смесь до -78^оС, после чего добавили 21,0 мл н-бутиллития (0,92 М раствор в гексане). Перемешивали смесь в течение 30 мин и добавили 1,85 мл (21,0 ммоль) бутиральдегида. Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, после чего вылили ее в воду и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт высушили над сульфатом натрия и выпарили, получив 6,4 г остатка. Остаток поместили в колонку с силикагелем и элюировали смесью 2%-ного метанола в метиленхлориде, содержащей сpеды гидроксида аммония. Соединили соответствующие фракции, что дало 4,8 г 2-ди-п-пропиламино-8-(1'-гидроксибутил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина в виде густого масла.

Масло (4,0 г, 13,2 ммоль) растворили в 200 мл метиленхлорида и добавили молекулярные сита 4 (30 г). Перемешали смесь и добавили 10,0 г (46,2 ммоль) XXII. Продолжали перемешивать смесь в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего ее вылили на подушку из силикагеля и элюировали последовательно эфиром и 3% -ным раствором метанола в метиленхлориде, содержащем следы гидроксида аммония, выделив продукт в виде коричневого масла.

Масло поместили в колонку с силикагелем и элюировали смесью 3%-ного метанола и метиленхлорида, содержащей следы гидроксида аммония. Соединили соответствующие фракции, получив масло, которое при растворении в эфире дало коричневый осадок. Осадок отделили фильтрацией и выпарили фильтрат, получив 3,0 г светло-коричневого масла, представляющего собой свободное основание указанного в названии соединения.

Превратили один грамм полученного масла в гидробромид, который рекристаллизовали из смеси и этилацетата, что дало 0,9 г указанного в названии соединения в виде рыже-коричневых кристаллов с т.пл. 122-123^оС. После повторной рекристаллизации выделили 750 мг продукта с т.пл. 125-126,5^оС.

Элементный анализ.

Вычислено, С 62,82; Н 8,43; N 3,66.

Найдено, С 63,09; Н 8,22; N 3,66.

П р и м е р 5. Получение 2-ди-п-пропиламино-8-(α-метилпропионил)- 1,2,3,4-тетрагидронафталина в виде гидробромида.

Растворили 2-ди-п-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 3,2 ммоль) в 10 мл ТГФ и охладили раствор до -78^оС, после чего добавили 3,5 мл (1,0 М раствор в гексане) н-бутиллития. Через 30 мин к полученной смеси добавили 0,41 мл (3,5 ммоль) метилизобутирата, смесь перемешивали при -10^оС в течение 30 мин, а затем вылили в 10%-ный водный раствор хлористоводородной кислоты, промыли эфиром и подняли рН до 10. Затем смесь экстрагировали метиленхлоридом, экстракт высушили над сульфатом натрия и выпарили, получив в результате 0,72 г остатка.

Остаток поместили в колонку с силикагелем и элюировали последовательно смесью 4: 1 гексана и эфира, содержащей следы гидроксида аммония, а затем смесью 3: 1 гексана и эфира, содержащей следы гидроксида аммония. Соединили соответствующие фракции, что дало 190 мг свободного основания названного в заглавии соединения.

Соединение превратили в соль бромистоводородной кислоты, и после рекристаллизации из этилацетата получили 80 мг указанного соединения в виде рыже-коричневых кристаллов с т.пл. 175-176,5^оС.

Элементный анализ.

Вычислено, C 62,82; Н 8,43; N 3,66.

Найдено, С 62,54; Н 8,53; N 3,44.

П р и м е р 6. Получение 2-ди-п-пропиламино-8-(β -метилбутирил)- 1,2,3,4-тетрагидронафталина в виде гидробромида.

Растворили 2-ди-п-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина (1,0 г, 3,2 ммоль) в 10 мл ТГФ и охладили смесь до -78^оС, после чего добавили 3,5 мл н-бутиллития (1,0 М раствор в гексане). Через 30 мин добавили 0,53 мл (3,5 ммоль) этилизовалерата, затем смесь нагревали до -10^оС и выдерживали при этой температуре в течение 30 мин. Затем смесь вылили в разбавленную кислоту, промыли эфиром и довели рН до 10. Смесь экстрагировали метиленхлоридом, высушили экстракт над сульфатом натрия и выпарили, получив 0,83 г остатка.

Остаток поместили в колонку с силикагелем и элюировали последовательно смесью 4: 1 гексана и эфира, содержащей следы гидроксида аммония, а затем смесью 3: 1 гексана и эфира, содержащей следы гидроксида аммония. Соединили соответствующие фракции, что дало 50 мг свободного основания указанного в названии соединения.

Превратили свободное основание в гидробромид, который перекристаллизовали из смеси этилацетата и гексана, получив 30 мг указанного в названии соединения в виде рыже-коричневого порошка с т.пл. 131-132^оС.

Элементный анализ.

Вычислено, С 63,63; Н 8,64; N 3,53.

Найдено, С 63,35; Н 8,42; N 3,83.

П р и м е р 7. Получение 2-ди-п-пропиламино-8-диметилпропионил- 1,2,3,4-тетрагидронафталина в виде гидробромида.

Растворили 2-ди-п-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 32 ммоль) в 20 мл ТГФ и охладили раствор до -78^оС, после чего добавили 4,7 мл н-бутиллития (0,82 М раствор в гексане). Перемешивали смесь в течение 30 мин при -78^оС, после чего добавили 0,56 мл (4,2 ммоль) метилтриметилацетата. Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры, затем вылили в воду и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт высушили над сульфатом натрия и выпарили, получив 1,6 г остатка.

Остаток поместили в колонку с силикагелем и элюировали смесью 3:1 гексана и эфира, содержащей следы гидроксида аммония. Соединили соответствующие фракции, что дало 140 мг свободного основания указанного в названии соединения.

Превратили свободное основание в гидробромид, который затем рекристаллизовали из смеси метанол/этилацетат и получили в результате 80 мг целевого соединения с т.пл. 157-158^оС.

Элементный анализ.

Вычислено, С 63,63; Н 8,65; N 3,53.

Найдено, С 63,39. Н 8,46; N 3,43.

П р и м е р 8. Получение 2-ди-п-пропиламино-8-циклогексанкарбонил-1,2,3,4-те-трагидронафталина в виде оксалата.

Способ А.

Растворили 2-ди-п-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 3,2 ммоль) в 10 мл ТГФ и охладили раствор до -78^оС, после чего добавили 2,8 мл н-бутиллития (1,27 М раствор в гексане). Перемешивали смесь при -78^оС в течение 45 мин, после чего добавили 0,59 мл (3,5 ммоль) этилциклогексанкарбоксилата. Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры, а затем вылили в 10%-ный раствор хлористоводородной кислоты, промыли эфиром, довели рН до 10, добавляя гидроксид аммония, и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт высушили над сульфатом натрия и выпарили, что дало 0,8 г остатка.

Остаток поместили в колонку с силикагелем и элюировали смесью 3:1 гексана и эфира, содержащей следы гидроксида аммония. Соединили соответствующие фракции, что дало 0,36 г целевого соединения.

Способ Б.

Бутиллитий (1,2 М раствор в гексане, 3,0 мл, 3,5 ммоль) добавили к раствору 8-бром-2-ди-п-пропиламино-1,2,3,4-тетрагидрона-фталина (1,0 г, 3,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78^оС, и перемешивали раствор в течение 45 мин. Добавили циклогексанкарбоксальдегид (0,47 мл, 3,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78^оС в течение 5 мин, нагревали до комнатной температуры, вылили в разбавленный раствор HCl и промыли эфиром. Подщелочили водный слой NH₄OH и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт высушили (Na₂SO₄) и сконцентрировали, что дало 1,1 г сырого продукта. Растворили сырой продукт в метиленхлориде (50 мл) и добавили молекулярные сита и хлорхромат пиридиния (1,4 г, 6,4 ммоль), перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавили метанол (50 мл) и сконцентрировали реакционную смесь до пастообразного состояния. Пасту растворили в метиленхлориде (50 мл) и добавили достаточное количество эфира до получения мутного раствора. Полученный материал добавили к силикагелевой подушке и элюировали эфиром.

Силикагелевую подушку элюировали 10%-ным раствором метанола в метиленхлориде и сконцентрировали элюент, получив маслянистый остаток. Этот материал растерли с метанолом и отфильтровали через целит. Фильтрат соединили с эфирным раствором, полученным как описывалось выше, и сконцентрировали. Материал растворили в метиленхлориде. Добавляли раствор до тех пор, пока раствор не стал мутным, а затем отфильтровали через флоризиль. Сконцентрировали фильтрат, получив 560 мг масла, которое подвергли очистке экспресс-хроматографией на силикагеле с использованием смеси 3:1 гексана и эфира, содержащей следы NH₄OH, в качестве растворителя. Соединили соответствующие фракции и сконцентрировали, что дало 350 мг желаемого соединения. Получили оксалат, который кристаллизовали из смеси этилацетат/гексан, что дало 370 мг белого твердого вещества с т.пл. 98,5-100^оС.

Элементный анализ.

Вычислено, С 69,58; Н 8,64; N 3,25.

Найдено, С 69,28; Н 8,87; N 3,00.

П р и м е р 9. Получение 2-ди-п-пропиламино-8-бензоил-1,2,3,4- тетрагидронафталина в виде тозилата.

Растворили 2-ди-п-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 3,2 ммоль) в 20 мл ТГФ и охладили раствор до -78^оС, после чего добавили 3,0 мл н-бутиллития (1,6 М раствор в гексане). Перемешивали смесь при -78^оС в течение одного часа, после чего добавили 0,5 мл (4,8 ммоль) бензальдегида. Продолжали перемешивание в течение 15 мин, оставили смесь нагреваться до комнатной температуры, а затем вылили в воду и экстрагировали метиленхлоридом. Высушили экстракт над сульфатом натрия, что дало 1,4 г желтого масла.

Поместили масло в колонку с силикагелем и элюировали смесью 1:1 гексана и эфира, содержащей следы гидроксида аммония. Соединили соответствующие фракции, получив 0,9 г 2-ди-н-пропиламино-8-(α -гидроксибензил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

Растворили описанный продукт (0,83 г, 2,5 ммоль) в 50 мл метиленхлорида и добавили к раствору около 1 г молекулярных сит, а затем 1,9 г (8,6 ммоль) XXII. Перемешивали смесь в течение 2 ч, после чего разбавили ее эфиром и вылили в колонку с силикагелем. Колонку элюировали эфиром, а затем смесью 10% -ного метанола и метиленхлорида. Соединили фракции и растворили остаток в метаноле; раствор отфильтровали через насадку целита. Фильтрат выпарили и поместили остаток в колонку с флорисилем, которую элюировали смесью 2:1 гексана и эфира. Соединили соответствующие фракции, что дало 0,5 г свободного основания целевого соединения.

Превратили свободное основание в тозилат, который рекристаллизовали из смеси ацетона и эфира, получив 125 мг целевого соединения в виде белого порошка с т.пл. 148,5-149^оС.

Элементный анализ.

Вычислено, C 70,97; Н 7,35; N 2,76.

Найдено, С 71,18; Н 7,27; N 2,74.

П р и м е р 10. Получение 2-ди-п-пропиламино-8-(n-хлорбензол)- 1,2,3,4-тетрагидронафталина.

Растворили 2-ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 3,2 ммоль) в 10 мл ТГФ и охладили раствор до -78^оС, после чего добавили 3,5 мл н-бутиллития (1,0 М раствор в гексане). Перемешивали смесь в течение одного часа при -78^оС, после чего добавили 680 мг (1,5 эквивалента) 4-хлор-бензальдегида в ТГФ. Перемешивали смесь в течение 15 мин при -78^оС, затем оставили нагреваться до комнатной температуры. Вылили смесь в 10%-ный водный раствор хлористоводородной кислоты, промыли эфиром, довели рН до 10, добавляя гидроксид аммония, и экстрагировали метиленхлоридом. Высушили экстракт над сульфатом натрия и выпарили, получив 1,5 г остатка.

Поместили остаток в колонку с силикагелем и элюировали смесью 1:1 гексана и этилацетата, содержащей следы гидроксида аммония. Соединили соответствующие фракции, что дало 1,3 г в основном чистого 2-ди-п-пропиламино-8-(α-гидрокси-4'-хлор- бензил)-1,2,3,4- тетрагидронафталина.

Растворили описанный продукт (3,2 ммоль) в 50 мл метиленхлорида и добавили 30 г молекулярных сит 4, а затем 1,4 г (6,4 ммоль) XXII. Перемешивали смесь в течение одного часа, затем разбавили эфиром и вылили на силикагеновую подушку, которую затем промыли эфиром, фильтрат выпарили. Промыли силикагель смесью 10%-ного метанола и метиленхлорида, полученный фильтрат выпарили и растворили остаток в метаноле и дважды его отфильтровали. Этот фильтрат соединили с эфирным фильтратом, смесь поместили в колонку с силикагелем и элюировали смесью 2:1 гексана и эфира, содержащей следы гидроксида аммония. Соединили соответствующие фракции, что дало 0,3 г целевого соединения.

MS(FD):m/e 369.

П р и м е р 11. Получение 2-ди-п-пропиламино-8-(О-фторбензоил)- 1,2,3,4-тетрагидронафталина в виде соли пара-толуолсульфоновой кислоты.

Растворили 2-ди-п-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 3,22 ммоль) в ТГФ (25 мл), раствор охладили до -78^оС и добавили 2,5 мл н-бутиллития (1,27 М раствор в гексане). После выдержки в течение одного часа добавили ортофторбензоилхлорид (0,38 мл, 3,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин при -78^оС, после чего реакцию заморозили, добавив воду при -78^оС. Реакционную смесь вылили в разбавленный раствор HCl и экстрагировали метиленхлоридом, подщелочили водный слой NaOH и экстрагировали метиленхлоридом. Высушили основной экстракт (Na₂SO₄) и сконцентрировали, получив 200 мг остатка, который по данным ЯМР не содержал целевого продукта. Экстракт подкисленного материала высушили (Na₂SO₄) и сконцентрировали, получив 2,0 г остатка. Очистка полученного материала с помощью колоночной экспресс-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве растворителя смеси 1:1 эфира и гексана, содержащей следы гидроксида аммония, дала свободное основание целевого соединения (340 мг). Приготовили соль 130 мг полученного соединения и пара-толуолсульфоновой кислоты, и после перекристаллизации из смеси этилацетат/эфир получили 118 мг целевого соединения с т.пл. 107-109^оС.

Элементный анализ.

Вычислено, С 68,55; Н 6,90; N 2,66.

Найдено, С 68,41; Н 7,02; N 2,65.

П р и м е р 12. Получение оксалата 2-ди-п-пропиламино-8-(метоксиацетил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

Способ А:
Растворили 2-ди-п-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (5,0 г, 16,1 ммоль) в 25 мл ТГФ и охладили раствор до -78^оС, после чего добавили 3,22 мл н-бутиллития (1М раствор в гексане). Смесь выдерживали при -78^оС в течение 1,5 ч. Раствор перенесли с помощью канюли в раствор метилметоксиацетата (7,05 мл, 160 ммоль) в ТГФ при -78^оС. Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи, вылили в раствор NaHCO₃ и экстрагировали CH₂Cl₂. Экстракт высушили (Na₂SO₄) и сконцентрировали, получив 6,8 г сырого продукта.

Затем полученный материал поместили в хроматографическую колонку и элюировали продукт, используя 4% -ный раствор метанола, в метиленхлориде, содержащей следы гидроксида аммония. Соединили соответствующие фракции, что дало 1,4 г целевого соединения.

Получили оксалат, трижды перекристаллизовали его из этилацетата, получив в результате соль в виде белого порошка с т.пл. 118^оС.

Способ Б:
а) 2-Ди-п-пропиламино-8-триметилстаннил-1,2,3,4-тетрагидронафталин. Добавили бутиллитий (1,2 М раствор в гексане, 2,8 мл, 3,4 ммоль) к раствору 8-бром-2-ди-п-пропиламино-1,2,3,4-тетрагидронафта- лина (1 г, 3,22 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78^оС. Через 1,5 ч добавили раствор хлорида триметилолова (1,3 г, 2,0 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, вылили в воду и экстрагировали метиленхлоридом. Высушили экстракт (Na₂SO₄) и сконцентрировали, получив сырой продукт. Очистка хроматографией с использованием смеси метанол:метиленхлорид 1:10 дала 1,2 г желаемого продукта, который далее непосредственно использовали на следующей стадии.

б) 2-Ди-п-пропиламино-8-метоксиацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталин.

Добавили бис-трифенилфосфинпалладия дихлорид (120 мг) к раствору 2-дипропиламино-8-триметилстаннил-1,2,3,4-тетра- гидронафталина (500 мг, 1,27 ммоль) в бензоле (20 мл). Добавили метоксиацетилхлорид (1,5 мл, 1,77 г, 16,5 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи и нагревали затем в течение 5 ч с обратным холодильником. Вылили реакционную смесь в воду и экстрагировали метиленхлоридом. Высушили экстракт (MgSO₄) и сконцентрировали, получив 800 мг сырого продукта. Очистка хроматографией с использованием в качестве растворителя смеси метанол:метиленхлорид 1: 10 дала 380 мг 2-ди-п-пропиламино-8-метоксиацетил-1,2,3,4-тетрагидронафта- лина.

П р и м е р 13. Получение 2-Ди-п-пропиламино-8-ацетил-1,2,3,4- тетрагидронафталина.

Способ А:
Добавили раствор н-бутиллития (1,6 М в гексане, 15,1 мл, 24,2 ммоль) к раствору 8-бром-2-ди-п-пропиламино-1,2,3,4-тетрагид-ронафталина (5,0 г, 16,1 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78^оС и перемешивали реакционную смесь в течение одного часа при -78^оС. Через реакционную смесь при -78^оС барботировали газообразный диоксид углерода до исчезновения появившейся темно-фиолетовой окраски. Добавили метиллитий (1,4 М раствор в эфире, 23 мл). Перемешивали реакционную смесь при -78^оС в течение 30 мин, а затем нагрели до комнатной температуры. Перемешивали еще в течение 10 мин при комнатной температуре, после чего исчезла розовая окраска. Добавили еще 10 мл раствора метиллития, и реакционная смесь снова приобрела розовую окраску. Через 15 мин розовая окраска пропала, и добавили еще 10 мл раствора метиллития. Реакционную смесь вылили на лед, подкислили хлористоводородной кислотой и экстрагировали эфиром. Подщелочили водный слой и экстрагировали метиленхлоридом. Высушили основной экстракт (Na₂SO₄) и сконцентрировали получив, 3,8 г сырого продукта. Очистка экспресс-хроматографией на силикагеле с использованием смеси 2:1 гексана с эфиром, содержащей следы гидроксида аммония, дала свободное основание целевого соединения в виде желтого масла (2,7 г, 61%).

Приготовили соль малеиновой кислоты и перекристаллизовали из смеси метанол/этилацетат/гексан, что дало малеат с т.пл. 115-116^оС.

Элементный анализ.

Вычислено, С 67,84; Н 8,04; N 3,60.

Найдено, С 68,07; Н 8,02; N 3,55.

Можно приготовить, напротив, соль хлористоводородной кислоты. Кристаллизация из смеси этанол/эфир дала гидрохлорид в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 124-125^оС.

Элементный анализ:
Вычислено, С 69,77; Н 9,11; N 4,52.

Найдено, С 69,91; Н 9,20; N 4,53.

Способ Б.

Добавили н-бутиллитий (1,6 М раствор в гексане, 60,5 мл, 96,8 ммоль) к раствору 8-бром-2-ди-п-пропиламино-1,2,3,4-тетрагид-ронафталина (20,0 г, 64,5 ммоль) в ТГФ (200 мл) при -78^оС и перемешивали реакционную смесь при -78^оС в течение одного часа. Добавили ацетальдегид (4,3 мл, 77,4 ммоль) и оставили смесь нагреваться до комнатной температуры. Вылили реакционную смесь в воду, подщелочили гидроксидом аммония и экстрагировали метиленхлоридом. Высушили экстракт (Na₂SO₄) и сконцентрировали, получив 21,4 г желтого масла.

К раствору полученного желтого масла в метиленхлориде (800 мл) добавили молекулярные сита с размером пор 4 (30 г) и хлорхромат пиридиния (27,8 г, 129 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавили метанол и отфильтровали реакционную смесь через насадку целита. Фильтрат сконцентрировали и подвергли хроматографической очистке на флорсиле, используя в качестве растворителя смесь гексан:эфир 2:1. Соединили соответствующие фракции, что дало 6,8 г желаемого продукта. Из полученного после фильтрации через целит твердого вещества приготовили суспензию в 10% -ном растворе метанола в метиленхлориде, которую подвергли очистке с помощью колоночной хроматографии на флорисиле, используя в качестве растворителя 10% -ный раствор метанола в метиленхлориде. Соединили фракции, в которых содержался продукт, и сконцентрировали их, получив остаток, содержащий небольшое количество метиленхлорида. К этому остатку добавляли эфир до тех пор, пока раствор не стал несколько мутным. Раствор вылили на подушку из силикагеля и элюировали эфиром. Полученный материал соединили с продуктом от первоначального фильтрата и сконцентрировали, получив метилкетон в виде светло-коричневого масла (9,9 г).

П р и м е р 14. Приготовление 2-ди-н-пропиламино-8-(3-фенилпропионил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина гидрохлорида.

К раствору 8-бромо-2-дипропиламинотетралина (2,0 г, 6,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (300 мл) при -78^оС был добавлен раствор н-бутиллития в гексане (1,2 М, 8,0 мл, 9,7 ммоль). Полученный раствор был подвергнут перемешиванию в течение 15 мин, затем медленно ввели 3-фенилпропиональдегид (1,73 г, 12,89 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл). Полученный раствор перемешивали при -78^оС в течение 5 мин и затем нагревали до комнатной температуры. Раствор выливали в воду и экстрагировали добавлением раствора 1:3 изопропанол/метилен хлорид. Экстракт был обезвожен и выпарен в вакууме с по- лучением 3,2 г желтого масла. Это масло было растворено в растворе ацетона (100 мл) и 2МН₂SO₄ (40 мл). Медленно при комнатной температуре был введен реактив Джонса (4,5 мл) при перемешивании. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, охлаждали с изопропанолом, повышали основность IN раствором NaOH, а затем экстрагировали добавлением раствора 1: 3 изопропанол/метилен хлорид. Экстракт был обезвожен (Na₂SO₄) и выпарен в вакууме с получением 2,9 г коричневого масла. Очистка методом флэшхроматографии [25% Et O Aс в гексане (NH₄OH)] дает 632 мг масляного продукта. Соль гидрохлорида была получена и перекристаллизована из Et O Ac/гексан с выходом 119 мг названного продукта в виде белого кристаллического твердого вещества с точкой плавления 87-88^оС.

MS(ED):m/е 363.

IH ЯМР (CDCl₃) свободное основание: δ= 7,83 (м, 1Н), 7,25 (м, 7Н), 3,60-2,80 (м, 11Н), 2,20-1,80 (м, 5Н), 1,60 (уш.с.3Н), 1,25 (т, 2Н), 1,00 (т, 6Н).

Элементный анализ, выполненный для C₂₅H₃₃NO ˙HCl:
Вычислено, С 75,06; Н 8,57; N 3,50.

Найдено, С 74,79; Н 8,57; N 3,55.

П р и м е р 15. Приготовление 2-Ди-п-пропиламино-8-(4-фенилбутанол)-1,2,3,4- тетрагидронафталина.

К раствору 8-бромо-2-дипропиламинотетралина (2,1 г, 6,7 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (300 мл) при -78^оС был добавлен раствор н-бутиллития в гексане (1,12 М, 9,04 мл, 10,12 ммоль). Полученный раствор перемешивали 15 мин, затем был медленно введен 4-фенилбутирилальдегид (2,0 г, 13,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл). Раствор был вылит в воду и экстрагирован раствором 1: 3 изопропанол/метиленхлорид. Экстракт был обезвожен (Na₂SO₄) и выпарен в вакууме с получением 3,46 г желтого масла. Очистка методом флэш-хроматографии [5-10% -ном MeOH в CH₂Cl₂ (NH₄OH)] дает 2,14 г масляного продукта. Это масло было растворено в растворе ацетона (100 мл) и 2МН₂SO₄ (21 мл). Реактив Джонсона (2,4 мл) был медленно введен при комнатной температуре при перемешивании. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, охлаждали с изопропанолом, повышали основность IN раствором NaOH и затем экстрагировали с раствором 1:3 изопропанол/метилен хлорид. Экстракт был обезвожен (Na₂SO₄) и выпарен в вакууме с получением 2,71 г желтого масла. Очистка методом флэш-хроматографии [25% Et O Ac в гексане (NH₄OH)] дает 1,65 г названного вещества в виде масляного продукта.

MS (FD): м/е 377.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,30 (м, 3Н), 7,10 (м, 5Н), 3,0-2,4 (м, 12Н), 2,0 (м, 2Н), 1,5 (м, 6Н), 1,25 (с, 1Н), 0,6 (т, 6Н).

Элементный анализ, выполненный для C₂₆H₃₅NO
Вычислено, С 82,71; Н 9,34; N 3,71.

Найдено, С 82,45; Н 9,40; N 3,82.

П р и м е р 16. Приготовление 2-ди-н-пропиламино-8-(5-фенилпентанол)-1,2,3,4-тетрагидронафталина гидробромида.К раствору 8-бромо-2-дипропиламинотетралина (1,0 г, 3,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (90 мл) при -78^оС был добавлен раствор п-бутиллития в гексане (1,2 М, 5,4 мл, 6,4 ммоль). Полученный раствор был подвергнут перемешиванию в течение 15 мин, затем был медленно введен 5-фенилпентаналь (0,74 г, 4,57 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл). Полученный раствор был подвергнут перемешиванию при -78^оС в течение 50 мин, а затем нагрет до комнатной температуры. Раствор вылили в воду и экстрагировали с раствором 1:3 изопропанол/метилен хлорид. Экстракт был высушен и выпарен с получением 1,37 г желтого масла. Очистка методом флэш-хроматографии [5% MeOH в CH₂Cl₂ (NH₄OH)] дает 252 мг масляного продукта. Это масло было растворено в растворе ацетона (75 мл) и 2М H₂SO₄ (2,5 мл). При перемешивании был медленно введен реактив Джонса (0,32 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор был подвергнут перемешиванию в течение 45 мин при комнатной температуре, охлажден с изопропанолом, основность повышена IN раствором NaOH, и затем экстрагирован раствором 3:1 изопропанол/метиленхлорид. Экстракт был высушен (Na₂SO₄) и обезвожен вакуумированием с получением 193 мг масла. Соль гидробромида была получена и перекристаллизована из Et O Ac/гексан с выходом 60 мг названного продукта в виде белого кристаллического твердого вещества.

Точка плавления 100-102^оС.

MS(FD): м/е 391.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,20 (м, 8Н), 2,9 (м, 6Н), 2,65 (т, 2Н), 2,45 (м, 4Н), 2,10-1,6 (м, 6Н), 1,50 (м, 4Н), 1,25 (м, 1Н), 0,90 (т, 6Н).

Элементный анализ, выполненный для C₂₇H₃₇NO˙HBr
Вычислено, С 68,63; Н 8,11; N 2,96.

Найдено, С 68,37; Н 8,25; N 3,02.

П р и м е р 17. Приготовление 5-ацетил-3-ди-п-пропиламинохромана
а. Этил (2-амил-3-бромофенокси)ацетат.

К раствору 2-аллил-3-бромфенола (15,2 г, 71,4 ммоль) в ацетонитриле (350 мл) был добавлен этил хлорацетат (9,6 г, 78,5 ммоль), карбонат калия (19,7 г, 143 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60^оС в течение 66 ч. Реакционная смесь была отфильтрована и выпарена в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светлого желтого масла. Очистка методом флэш-хроматографии (1:1) гексан/диэтиловый эфир) дает соединение в виде бесцветного масла (16,6 г).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,22 (д, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,00 (м, 1Н), 5,02 (м, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 4,27 (к, 2Н), 3,67 (д, 2Н), 1,30 (т, 3Н).

b. Этил (3-бромо-2-формилметилфенокси)ацетат
Раствор 16,6 г (55,5 ммоль) промежуточного соединения, полученного выше, был охлажден в чистом этаноле (500 мл) при -78^оС, а затем реакционную смесь барботировали озоном, По истечении 20 мин раствор становился светло-голубым, и все исходные вещества были израсходованы (ТХС 1:1 гексан/эфир). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры. В этот момент бесцветное твердое вещество выпало в осадок и опять было охлаждено до -78^оС. Был добавлен по каплям диметил сульфид (7,3 мл, 100 ммоль) и реакционная смесь была нагрета постепенно до комнатной температуры. Летучие компоненты были удалены вакуумированием с получением 18,3 г вышеназванного соединения в виде светло-желтого масла.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ= 9,70 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,22 (к, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 1,26 (т, 3Н).

с. Этил (3-бромо-2-(карбо-т-бутоксиметил)фенокси)ацетат.

К раствору продукта, полученного в примере b (приблизительно 55 ммоль), в ацетоне, было добавлен реактив Джонса до постоянного ярко-оранжевого цвета. Было получено темно-зеленое твердое вещество при постепенном нагревании с обратным холодильником. Был добавлен изопропанол для уничтожения излишков оксиданта. Реакционная смесь была разбавлена водой и затем экстрагирована эфиром. Эфирный экстракт был промыт водой и экстрагирован насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Кислотность водного экстракта повышали хлористоводородной кислотой и экстрагировали с раствором 3:1 хлороформ/изопропанол. Смешанные органические экстракты были промыты соляным раствором, обезвожены (Na₂SO₄) и затем выпарены в вакууме с получением 12,3 г соответствующей карбоксильной кислоты в виде желтого вязкого масла.

ИК (пленка): 1739, 1755 см^-1.

MS (FD): м/е 318(100), 316(90).

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,26 (д, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 4,25 (к, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 1,29 (т, 3Н).

К раствору 10,7 г (33,8 ммоль) приготовленной выше карбоксильной кислоты в т-бутилацетате (160 мл) при 10^оС была добавлена по каплям концентрированная серная кислота (9,7 мл) со скоростью, достаточной для поддержания температуры ниже 10^оС. Реакционную смесь перемешивали при 10^оС в течение 2 ч, выливали в суспензию ледяной воды и NaHCO₃, а затем экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт был высушен и выпарен с получением 9,0 г названного соединения в виде вязкого светло-желтого масла.

d. 5-бромо-4-т-бутоксикарбонил-3-хроманон.

Раствор 9,0 г продукта, полученного выше в примере с в тетрагидрофуране (70 мл) был добавлен по каплям к раствору т-бутоксида калия (5,4 г, 48,2 ммоль) в тетрагидрофуране (275 мл) при комнатной температуре. Темно-красный раствор был вылит на лед и добавлен разбавленный раствор HCl для установления рН реакционного раствора до значения рН, равного 6. Слабокислый раствор был затем экстрагирован эфиром. Органический экстракт был промыт насыщенным соляным раствором, высушен (Na₂SO₄) и выпарен в вакууме с получением 6,2 г названного соединения в виде вязкого оранжевого масла.

е. 5-бромо-3-хроманон.

Раствор 5 г продукта, полученного выше в примере d в трифторуксусной кислоте (75 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие из реакционного раствора были удалены вакуумированием. Осадок был растворен в эфире, промыт раствором NaHCO₃, высушен (Na₂SO₄) и выпарен с образованием 2,54 г оранжевого стекла. Очистка методом флэш-хроматографии (1:1 гексан/эфир) дает 1,76 г названного соединения в эфире оранжевого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ= 7,32 (д, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 3,69 (с, 1Н).

f. 5-бромо-3-дипропиламинохроман.

К раствору 620 мг соединения, приготовленного в примере е, в толуоле (20 мл) был добавлен дипропиламин (0,7 мл, 6 ммоль) и р-толуолсульфокислоты моногидрат (100 мг, 0,52 ммоль) был нагрет с обратным холодильником, вода удалена ловушкой Дина-Старка. После 3 ч реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и выпарена в вакууме с получением темного красно-оранжевого осадка. Этот осадок был растворен в тетрагидрофуране (40 мл), к которому был затем добавлен цианоборгидрид натрия (400 мг, 6,4 ммоль). Полученный раствор был насыщен HCl. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, а затем вливали в 15%-ный раствор гидроксида натрия (100 мл). Этот раствор энергично перемешивали в течение 2 ч, а затем экстрагировали эфиром. Органический экстракт был высушен (Na₂SO₄) и выпарен в вакууме до осадка. Этот осадок был суспензирован в 10%-ном растворе хлористоводородной кислоты, а затем промыт эфиром. Была повышена основность водного слоя раствором концентрированного гидроксида аммония и затем произведена экстракция дихлорметаном. Органический слой был промыт насыщенным соляным раствором, обезвожен (Na₂SO₄) и затем выпарен в вакууме с получением светло-желтого масла. Очистка методом флэш-хроматографии [4:1 гексан/диэтил эфир (NH₄OH)] дает 420 мг вышеназванного соединения в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,16 (д, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 3,78 (т, 1Н), 3,17 (м,1Н), 2,93 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2,53 (т, 4Н), 1,49 (секстет, 4Н), 0,91 (т, 6Н).

g. 5-(1-гидроксиэтил)-3-дипропиламинохроман.

К раствору 4,95 г соединения, приготовленного в пункте f,в тетрагидрофуране (200 мл) при -78^оС был добавлен раствор н-бутиллитя в гексане (1,35 М, 15,3 мл, 20,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -78^оС в течение 20 мин и добавляли ацетальдегид (1,8 мл, 1,4 г, 31,8 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78^оС в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь была вылита в воду и экстрагирована с 1: 3 изопропанол/метилен хлорид раствором. Экстракт был обезвожен (Na₂SO₄) и выпарен в вакууме с получением желтого масла. Очистка методом флэш-хроматографии [1: 1 эфир/гексан (NH₄OH)] дает 4,1 г названного продукта в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ7,20-7,10 (м, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 5,17-5,03 (м, 1Н), 4,33-4,26 (м,1Н), 3,78 (т, 1Н), 3,25-3,12 (м,1Н), 3,05-2,45 (м, 6Н), 1,77-1,43 (м, 8Н), 0,95 (т, 6Н).

h. 5-ацетил-дипропиламинохроман.

Реактив Джона (5 мл) был добавлен к раствору 4,1 г соединения, приготовленного в пункте g, в ацетоне (200 мл), 2N серная кислота была введена достаточно медленно, чтобы температура реагирующего раствора не превысила 30^оС. Вводя постепенно серную кислоту, реагирующий раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, охлаждали добавлением изопропанола (2 мл), повышали основность раствором NaOH и затем экстрагировали раствором 1:3 изопропанол/метиленхлорид. Экстракт обезвоживали и выпаривали в вакууме с получением 7,32 г желтого масла. Очистка методом флэш-хроматографии дает 3,48 г названного соединения в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,32 (д,1Н), 7,18 (т, 1Н), 6,98 (д,1Н), 4,29 (д, 1Н), 3,88-3,79 (м, 1Н), 3,16-2,98 (м, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 2,60-2,43 (м, 4Н), 1,55-1,40 (м, 4Н), 0,89 (т, 6Н).

П р и м е р 18. Приготовление 2-ди-циклопропилметиламино-8- ацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

а. 2-Ди-циклопропилметиламино-8-бромо-1,2,3,4-тетрагидронафталин.

Раствор 8-бромо-тетралон (9,0 г, 40 ммоль), дициклопропилметиламин (10 г, 80 ммоль) и р-толуолсульфокислота (0,1 эк. 4 ммоль, 760 мг) в толуоле (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч, вода собиралась в ловушку Дина-Старка. Реакционный раствор был затем выпарен в вакууме и полученный осадок был добавлен к тетрагидрофурану (200 мл) и NaCNBH₃ (50 ммоль, 3 г) был введен. Добавляли газообразный HCl до насыщения реакционного раствора. Затем раствор перемешивали при комнатной температуре всю ночь, вливали в ледяную воду и повышали основность раствором NaOH. Полученный раствор был экстрагирован CH₂Cl₂, экстракт был обезвожен (Na₂SO₄) и затем выпарен в вакууме с получением коричневого масла. Это масло было растворено в тетрагидрофуране (200 мл) и был добавлен триэтиламин (25 мл). Полученный раствор был нагрет с обратным холодильником и отфильтрован через прокладку из основного оксида алюминия. Оксид алюминия был промыт CH₂Cl₂. Смешанные фильтраты были выпарены с получением 11,8 г неочищенного названного соединения в виде масла. Очистка этого вещества методом флэш-хроматографии [2:1 эфир/гексан (NH₄OH)] дает 8,6 г названного продукта в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ= 7,4 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 3,42-3,29 (м, 1Н), 3,16-3,00 (м, 1Н), 3,00-2,78 (м, 2Н), 2,78-2,44 (м, 5Н), 2,15-1,97 (м, 1Н), 1,67-1,45 (м, 1Н), 1,04-0,87 (м, 2Н), 0,64-0,48 (м, 4Н), 0,28-0,10 (м, 4Н).

MS(FD): м/е 333 (100 М⁺, 335 (97, М⁺)
Элементный анализ, выполненный для C₁₈H₂₄NBr
Вычислено, С 64,67; Н 7,24; N 4,19.

Найдено, С 64,47; Н 7,32; N 4,28.

b. 2-Дициклопропилметиламино-8-(1-гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин.

Раствор н-бутиллития в гексане (1,37 М, 5,65 мл, 7,7 ммоль) был добавлен к раствору 2,0 г (6,45 ммоль) соединения, приготовленного в пункте а, в тетрагидрофуране при -78^оС. Затем полученный раствор перемешали при -78^оС в течение 20 мин и ввели ацетальдегид (12 ммоль, 530 мг). После перемешивания при -78^оС в течение 10 мин реакционный раствор был нагрет до комнатной температуры, вылит в воду и затем экстрагирован CH₂Cl₂. Экстракт был обезвожен (Na₂SO₄) и выпарен в вакууме с получением 2,3 г оранжевого масла. Очистка этого масла методом флэш-хроматографии [2:1 эфир/гексан (NH₄OH)] дала 1,53 г названного продукта.

с. 2-Дициклопропилметиламино-8-ацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталин
Реактив Джонса (1,9 мл) был введен в раствор 1,5 г (4,36 ммоль) соединения, приготовленного в пункте b, в смесь ацетона (50 мл) и 2М серной кислоты (16 мл) достаточно медленно, чтобы температура реакционного раствора поддерживалась ниже 30^оС. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем охлаждали добавлением изопропанола (0,5 мл). Образовавшийся зеленый осадок отфильтровали, и фильтрат ввели в воду. Водный раствор был экстрагирован раствором 1:3 изопропанол/хлороформ, основность повышена раствором NaOH, затем экстракция CH₂Cl₂. Смешанные органические слои были отфильтрованы через броунмиллерит, промыты водой, высушены (Na₂SO₄) и выпарены с получением 1,5 г серого масла. Это масло было очищено методом флэш-хроматографии [5% -ный метанол в CH₂Cl₂ (NH₄OH)] с получением 1,2 г желтого масла. Дальнейшая очистка методом флэш-хроматографии [4:1 эфир/гексан (NH₄OH)] дает 1,0 г названного продукта.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ= 7,48 (д, 1Н), 7,24-7,16 (м, 1Н), 3,35-3,18 (м, 1Н), 3,16-3,03 (м, 1Н), 3,03-2,84 (м, 3Н), 2,64-2,46 (м, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 2,16-1,95 (м, 1Н), 1,75-1,55 (м, 2Н), 1,02-0,88 (м, 2Н), 0,57-0,47 (м, 4Н), 0,22-0,08 (м, 4Н).

П р и м е р 19. Получение хлоргидрата 2-диаллиламино-8-ацетил- 1,2,3,4-тетрагидронафталина.

а. 2-Диаллиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин.

Раствор 8-бром-2-тетралона (15,0 г, 66,6 ммоль) диаллиламина (13,0 г, 133,2 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфокислоты (0,1 экв. 1,4 г) в толуоле нагревают при кипячении 5 ч, причем воду собирают в ловушку Дина-Старка. Реакционный раствор концентрируют в тетрагидрофуране (200 мл) и добавляют Na(CN)BH₃ (79,92 ммоль, 5,022 г). В реакционный раствор пропускают газообразный хлористый водород до насыщения раствора. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, выливают в ледяную воду и добавляют NaOH до щелочной реакции. Образующийся раствор экстрагируют CH₂Cl₂, экстракт сушат Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме до получения коричневого масла. Масло растворяют в тетрагидрофуране (150 мл) и добавляют триэтиламин (50 мл). Образующийся раствор нагревают до кипения, охлаждают и фильтруют через слой основного оксида алюминия. Оксид алюминия промывают несколько раз диэтиловым эфиром. Объединенные фильтраты концентрируют с получением 16,083 г неочищенного продукта в виде черного, вязкого вещества. Очистка неочищенного продукта флэш-хроматографией (10% этилацетата в гексане (NH₄OH) дает 14,118 г 2-диаллиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

b. 2-Диаллиламино-8-(1-гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин.

Раствор н-бутиллития в гексане (1,515 М, 22,82 мл, 34,57 ммоль) добавляют к раствору 7,059 г (23,05 ммоль) соединения, полученного на стадии (а), в тетрагидрофуране (200 мл) при -78^оС. Образующийся раствор перемешивают при -78^оС в течение 10 мин и добавляют ацетальдегид (46,1 ммоль, 2,03 г). После перемешивания при -78^оС в течение 105 мин реакционный раствор нагревают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют смесью хлороформ/изопропанол 3:1. Экстракт сушат и концентрируют в вакууме с получением 7,615 г коричневато-желтого масла. Очистка масла флэш-хроматографией (5% метанола в CH₂Cl₂) дает 6,024 г 2-диаллиламино-8-(1-гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталина.

с. 2-Диаллиламино-8-ацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталина хлоргидрат.

Реактив Джонса (8,31 мл) добавляют к раствору 6,024 г (22,28 ммоль) соединения, полученного на стадии b, в смеси ацетона (200 мл) и 2 М серной кислоты (68 мл) с достаточно медленной скоростью, чтобы поддержать температуру реакционного раствора ниже 30^оС. Образующуюся смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока тонкослойная хроматография не покажет, что реакция близка к завершению, и разлагают добавлением изопропанола (2 мл). Образующийся раствор приводят к щелочному рН добавлением раствора NaOH и экстрагируют раствором изопропанол/хлороформ 1:3. Экстракт сушат Na₂SO₄ и концентрируют с получением 7,196 г желтого масла. Это масло очищают флэш-хроматографией (30% этилацетата в гексане (NH₄OH) с получением 4,717 г масла. Часть этого масла (1,034 г) растворяют в метаноле и добавляют 3,8 г 1 Н раствора хлористоводородной кислоты при перемешивании. Образующийся раствор концентрируют в вакууме с образованием белой пены, которую растворяют в метаноле при нагревании. Как только полностью пена растворится, добавляют этилацетат, приводящий к медленному осаждению белого гранулированного твердого вещества. Осадок отделяют фильтрованием и получают 981 мг 2-диаллиламино-8-ацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталина хлоргидрата.

Т.пл. 131-133^оС.

Анализ рассчитан для C₁₈H₂₃NO ˙HCl.

Вычислено, С 70,69; Н 7,91; N 4,58.

Найдено, С 70,49; Н 7,89; N 4,50.

П р и м е р 20. Получение 2-диметиламино-8-(о-метоксибензоил)-1,2,3,4- тетрагидронафталина хлоргидрата.

а. 2-Диметиламино-8-(α-гидрокси-2-метоксибензоил)-1,2,3,4- тетрагидронафталин.

Раствор н-бутиллития в гексане (1,42 М, 14,54 мл, 20,65 ммоль) добавляют к раствору 3,5 г (13,77 ммоль) 2-диметиламино-8-бром-1, 2,3,4-тетрагидронафталина в тетрагидрофуране (300 мл) при -78^оС. Раствор перемешивают при -78^оС в течение 10 мин и добавляют о-анизальдегид (27,54 ммоль, 3,75 г). После перемешивания при -78^оС в течение 60 мин реакционный раствор нагревают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют смесью хлороформ/изопропанол 3:1. Экстракт сушат Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме с получением 7,83 г желтовато-белого твердого вещества. Очистка твердого вещества флэш-хроматографией (10% метанола в CH₂Cl₂(N₄OH) дает 2,54 г 2-диметиламино-8-(α-гидрокси-2-метоксибензил)-1,2,3,4-тет- рагидронафталина в виде белого твердого соединения.

b. 2-Диметиламино-8-(о-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина хлоргидрат.

Реактив Джонса (3,0 мл) добавляют к раствору 2,54 г соединения, полученного на стадии а, в смеси ацетона (100 мл) и 2 М мерной кислоты (24,48 мл) со скоростью, достаточно медленной, чтобы поддержать температуру реакционного раствора ниже 30^оС. Образующийся раствор перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока тонкослойная хроматография не покажет, что реакция близка к завершению, и разлагают добавлением изопропанола (2 мл). Образующийся раствор выливают в воду и приводят к щелочной реакции добавлением раствора NaOH. Щелочной раствор экстрагируют смесью изопропанол/хлороформ 1:3, сушат Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме с получением 2,599 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (5% метанола в HCH₂Cl₂(NH₄OH) с получением 1,781 г желтого масла. Масло растворяют в метаноле и добавляют 5,8 мл 1Н хлористоводородной кислоты при перемешивании. Образующийся раствор концентрируют в вакууме с образованием белой пены, которую растворяют в гексане. Как только пена полностью растворится, медленно добавляют этилацетат, приводящий к осаждению (после обработки ультразвуком) белого осадка. Осадок выделяют фильтрованием и получают 1,48 г 2-диметиламино-8-(о-метоксибензоил)1,2,3,4- тетрагидронафталина хлоргидрата. Т. пл. 170-172^оС.

Анализ рассчитан для С₂₀H₂₃NO₂ ˙HCl.

Вычислено, C 69,45; Н 6,99; N 4,05.

Найдено, С 69,20; Н 7,08; N 4,07.

Как уже отмечалось выше, соединения формулы I по данному изобретению обладают сродством к рецептору 5-НТ. Следовательно, еще одним воплощением изобретения является способ обеспечения агонистического эффекта по отношению к рецепторам 5-НТ_1А, заключающийся во введении нуждающимся в этом млекопитающим фармацевтически эффективного количества соединения по изобретению.

Понятие фармацевтически эффективное количество представляет собой количество соединения по данному изобретению, способное связываться 1А-рецепторами серотонина. Конкретная доза соединения, употребляемого согласно изобретению, должна определяться конкретными обстоятельствами, включая, например, вводимое соединение, способ употребления и состояние пациента. Типичная дневная доза, как правило, содержит около 0,01 20 мг/кг активного соединения. Предпочтительные дневные дозы составляют приблизительно 0,05-10 мг/кг, а в идеале от 0,1 до приблизительно 5 мг/кг.

Соединения могут вводиться разнообразными путями, включая пероральный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, ректальный, а также в нос или через кожу. Особым свойством соединений по данному изобретению является их предельно высокая избирательность в смысле агонистического действия на 1А-рецепторах серотонина по отношению к другим рецепторам серотонина.

Показано, что ряд физиологических функций подвергаются воздействию серотонергических нейтральных систем головного мозга. Предполагается, что соединения по изобретению обладают способностью излечивать у млекопитающих ряд состояний и расстройств, медиаторами которых являются 5-НТ-рецепторы, таких как половые расстройства, расстройства питания, депрессия, алкоголизм, боли, беспокойство, курение и старческое слабоумие. Следовательно, изобретение обеспечивает также способы лечения перечисленных расстройств, эффективность которого определяется агонистическим действием на 5-НТ-рецепторы млекопитающих.

Далее приводится описание экспериментов, целью которых была демонстрация способности соединений по изобретению действовать агонистически на 1А-рецепторы серотонина. Общая методика описана Wong et. al. J. Neutral Transm. 71:207-218 (1988).

Самцам крыс Sprague-Dawley (вес 110-150 г) от Harlan Industries (Cumberland, IN) давали Purina Chow в течение по крайней мере 3 дней ad libitum, после чего их использовали для исследований. Крыс умертвили путем декапитации. Быстро удалили мозги и отсекли кортикальный слой при 4^оС.

Гомогенизировали ткани мозга в 0,32 М сахарозе. После центрифугирования при 1000 х g в течение 10 мин, а затем при 17000 х g в течение 20 мин была отделена фракция сырой синаптосоматической ткани. Приготовили суспензию полученной массы в 100 объемах 50 мМ трис-HCl, рН 7,4, термостатировали ее при 37^оС в течение 10 мин, и подвергли центрифугированию при 50000 g в течение 10 мин. Процесс повторили, и из полученной в результате центрифугирования массы приготовили суспензию в охлажденной льдом трис-HCl, 50 мМ, рН 7,4, С помощью метода фиксации радио-лигандов идентифицировали сайты, специфично отмеченные содержащим тритий 8-гидрокси-2-дипропиламино-1,2,3,4-тетрагидро-нафталином (³Н-8-ОН-DPAT), как 5-НТ_1А-рецепторы.

Фиксацию (³Н-8-ОН-DPAT) осуществляли согласно ранее описанному методу (Wond et. al. J. Neutral Transm, 64:251-269 (1985). Синаптические мембраны, отделенные от кортекального слоя, термостатировали при 37^оС в течение 10 мин, в смеси 2 мл 50 мМ трис-HCl, рН 7,4:10 μ М паргилина; 0,6 мМ аскорбиновой кислоты 0,4 нМ ³Н-8-СН-DPAT; и от 1 до 1000 нМ испытываемого соединения. Фиксацию оканчивали фильтрованием проб через фильтры из стекловолокна (GFB), фильтры дважды промывали 5 мл охлажденного льдом буфера и поместили в сцинтилляционные ампулы с 10 мл сцинтилляционной жидкости PCS (Amersham/Searle). Радиоактивность измеряли с помощью спектрометра для сцинтилляционных жидкостей. В отдельные пробы включили также немеченный 8-ОН-DPAT (10 μМ) с целью установления неспецифичной фиксации. Специфичную фиксацию ³Н-8-ОН-DPAT определяли по разности радиоактивности в отсутствии и в присутствии 10 μМ намеченного 8-ОН-DPAT.

Результаты оценки различных соединений по данному изобретению приведены в таблице: первый столбец указывает номер примера оцениваемого соединения; следующие шесть структуру испытываемого соединения, следующий столбец форму соли испытываемого соединения, в последнем столбце количество испытуемого соединения, выраженное через наномолярную концентрацию, необходимую для подавления на 50% -ной фиксации ³Н-8-ОН-DPAT (в таблице оно обозначает как IC₅₀).

Формула изобретения

1. Замещенные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталины или 3-аминохроманы общей формулы

где R C₁-C₄-алкил, C₃-C₄-алкенил;
R₁ C₁-C₄-алкил, C₃-C₄-алкенил;
X CH₂, O;
R₂ C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный галоидом или C₁-C₄-алкокси, фенил, фенил, замещенный галоидом или C₁-C₄-алкокси, фенил-C₁-C₄-алкил, цикло-C₃-C₇-алкил,
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

2. Замещенные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталины или 3-аминохроманы общей формулы

где R C₁-C₄-алкил, C₃-C₄-алкенил;
R₁ C₁-C₄-алкил, C₃-C₄-алкенил;
X CH₂, O;
R₂ C₁-C₆-алкил, фенил, фенил, замещенный галоидом или C₁-C₄-алкоксигруппой, фенил-C₁-C₄-алкил; цикло-C₃-C₇-алкил.

РИСУНКИ

Рисунок 1