Способ получения вета-каротина

 

Использование: в качестве противоопухолевого лекарственного средства в медицине, в парфюмерии, в качестве пищевых и кормовых добавок. Сущность изобретения: способ получения бета-каротина основан на восстановительной димеризации ретиналя под действием активных форм низковалентного титана, содержащихся в реакционной массе, предварительно полученной электрохимическим растворением титана в уксусной кислоте с содержанием воды не более 0,5 мас.%, причем ретиналь используют в виде комплекса ретиналя с гидрохиноном. Очистку целевого продукта осуществляют перекристаллизацией из смеси растворителей бензол-этанол или хлороформ-метанол. 1 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к способу получения симметричных олефинов, конкретно β-каротина, биологически активного вещества, что делает перспективным его использование в качестве противоопухолевого лекарственного средства в медицине, в парфюмерии, а также в качестве пищевых и кормовых добавок.

Перспективным направлением, связанным с получением b-каротина высокой степени чистоты, являются методы, основанные на реакции восстановительной димеризации ретиналя ионами низковалентного титана. Главные достоинства этого направления состоят в возможности использовать в качестве исходного сырья один компонент ретиналь, в экологичности метода, доступности и нетоксичности титана.

Известен способ получения b-каротина действует на ретиналь активной формы нуль-валентного титана в среде диметоксиэтана, свободного от следов влаги. Активная форма нуль-валентного титана была получена действием металлического лития на TiCl₃ [1] Недостатком способа являются необходимость использования металлического лития для получения активной формы титана, высокая коррозионная активность TiCl₃, а также жесткие требования к содержанию влаги в исходном растворителе.

Известен способ получения b-каротина [2] согласно которому b-каротин получают восстановительной димеризацией третиналя под действием нуль или двухвалентного титана. Для синтеза этих активных форм титана к TiCl₃ или TiCl₄ в инертной атмосфере в среде тщательно осушенного тетрагидрофурана добавляют один из следующих восстанавливающих реагентов: LiAlH₄, LiBH₄, CaH₂, Zn или Mg. В зависимости от типа применяемого восстановителя последующий процесс димеризации ретиналя ведут при комнатной или повышенных температурах в течение 2 12 ч. После выделения из реакционной смеси b-каротин очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле. Выход b-каротина составляет 60 85% Недостатками способа являются сложности процесса получения активных форм низковалентного титана, необходимость дополнительной очистки целевого продукта методом колоночной хроматографии и, наконец, жесткие требования к содержанию влаги в исходном растворителе.

Общим недостатком описанных известных способов получения b-каротина является необходимость использования в качестве исходного сырья ретиналя, который способен легко окисляться, а также подвергаться изомеризации под влиянием света. В этой связи ретиналь как товарный продукт для увеличения его устойчивости производится в виде кристаллического продукта с гидрохиноном-резиненгидрохинонового комплекса, содержащего 70-75% основного вещества.

Выделение ретиналя из его гидрохинонового комплекса перед применением осуществляется по методике, которая включает обработку раствоpа суспензии ретиненгидрох инонового комплекса в серном эфире (на 2 г комплекса необходимо 10 мл серного эфира) равным объемом 0,5 а раствора КОН, отделение эфирного слоя, его промывку дистиллированной водой до нейтральной реакции по рН и сушку над MgSO₄. Затем растворитель отгоняют, остаток растворяют в небольшом количестве гексана, охлаждают и выпавшие кристаллы ретиналя отделяют фильтрованием.

Цель изобретения упрощение процесса и улучшение его технологичности. Поставленная цель достигается тем, что на стадии восстановительной димеризации вместо ретиналя используют комплекс ретиналя с гидрохиноном, являющийся полупродуктом промышленного синтеза витамина А. В результате отпадает операция, связанная с выделением ретиналя из его ретиненгидрохинонового комплекса.

В литературе нет данных, указывающих на возможность непосредственного применения ретиненгидрохинонового комплекса в реакции восстановительной димеризации под действием ионов низковалентного титана. Более того, в литературе отмечалось, что соединения типа R-OH (в том числе и фенол, который по своей антиоксидантной активности близок к гидрохинону) под действием ионов низковалентно титана подвергаются димеризации по реакции [4] 2ROH _→ [(RO)₂Ti] _→ R-R+TiO₂ Однако в результате проведенных исследований найдена новая неожиданная возможность, позволяющая непосредственно использовать ретиненгидрохиноновый комплекс, содержащий гидроксильные группы гидрохинона, в реакции восстановительной димеризации ретиналя. При этом выход целевого продукта находится на уровне прототипа, снижается в 1,4 раза расход ретиналя за счет отсутствия потерь, связанных с его выделением из ретиненгидрохинонового комплекса, улучшается качество β-каротина и упрощается процесс его получения.

По предлагаемому способу на стадии восстановительной димеризации ретиналя реакционную массу, полученную электрохимическим растворением титана в уксусной кислоте, добавляют к ретиненгидрохиноновому комплексу при перемешивании. Полученную реакционную массу выдерживают в течение 2 ч при температуре 20 45^oC и при периодическом перемешивании. Процесс образования b-каротина и исчезновения ретиналя контролируют методом тонкослойной хроматографии (пластинки "Silufol", элюент-гексан:серный эфир 4:1).

Образующийся b-каротин выделяют непосредственно из реакционной смеси экстракцией, растворителями (гексан, пентан, бензол, толуол, хлороформ, хлористый метилиден или их смеси).

Предпочтительнее использование углеводородных растворителей или их смеси с бензолом или толуолом.

Экстракт отмывают от уксусной кислоты, соединений титана, LiCl и гидрохинона бидистиллированной водой и сушат над MgSO₄. После отгонки растворителя при температуре 35 40^oC остаток перекристаллизовывают из смеси бензол-этанол или хлороформ-метанол. Выход целевого продукта 85% с содержанием 97 99% основного вещества.

Таким образом, предлагаемый способ получения b-каротина позволяет использовать в качестве исходного сырья ретиненгидрохиноновый комплекс, выпускаемый промышленностью, и получать целевой продукт, соответствующий требованиям фармокопейной статьи [5] Следующие примеры характеризуют сущность предлагаемого способа получения b-каротина.

Пример 1. В термостатируемую электрохимическую ячейку, содержащую титановые электроды, снабженную обратным холодильником, термометром, устройством для подачи инертного газа, помещают 200 мл уксусной кислоты, содержащей в качестве электропроводящей добавки 3,0% LiCl. Влажность исходного электролита, найденная по методу Фишера, составляет 0,17% Процесс электрохимического растворения титана ведут при плотности тока 1 А/дм² и температуре 25^oC. В ходе реакции за 6 ч растворитель 2,23 г (0,0465 моль) титана. Количество растворенного титана определяют по потере массы анода. В реактор, снабженный мешалкой и устройством для подачи инертного газа, помещают 2,4 г ретиненгидрохинонового комплекса, содержащего 1,71 г (0,006 моль) ретиналя. В инертной атмосфере при перемешивании к ретиненгидрохиноновому комплексу периодически в течение 20 30 мин добавляют реакционную массу, полученную в результате электрохимического растворения титана в уксусной кислоте. При добавлении реакционной смеси к ретиненгидрохиноновому комплексу наблюдается незначительный разогрев реакционной смеси. После добавления электролита, содержащего низковалентные формы титана, перемешивание продолжают еще в течение 2 ч и температуре 25 - 30^oC. Полученный b-каротин извлекают из реакционной смеси экстракцией гексаном, содержащим 20 об. бензола (4x150 мл). Экстракт промывают насыщенным водным раствором NaCl (2x150 мл), бидистиллированной водой (3·150 мл) и сушат над MgSO₄. Затем растворитель удаляют на роторно-пленочном испарителе, а к маслоподобному остатку для его полного растворения добавляют 17 мл кипящего бензола. К полученному раствору при перемешивании прибавляют 34 мл этанола, нагретого до ≈ 70^oC, и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 4 ч в месте, защищенном от прямых лучей света. Выпавшие кристаллы b-каротина отфильтровывают на воронке Бюхнера со стеклянным пористым фильтром и сушат ≈ 3 ч в вакууме при температуре 20^oC и остаточном давлении ≈ 5 мм рт. ст. В результате получено 1,6 г b-каротина-сырца, содержащего 85% основного вещества.

После перекристаллизации b-каротина-сырца из бензол-этанольного раствора получают 1,37 г (0,0025 моль) транс-бета-каротина, содержащего 99,99 мас. основного вещества, соотношение оптических плотностей при 450 и 478 нм составляет 1,15, что соответствует требованиям фармокопейной статьи. Выход целевого продукта составляет 85% Пример 2. То же, что и в примере 1, но вместо бензола используют хлороформ, а вместо этанола метанол. Качество b-каротина как в примере 1.

Пример 3 (сравнительный). То же, что и в примере 1, но в качестве исходного сырья используют ретиналь, выделенный из ретиненгидрохинонового комплекса по методике, описанной выше. Для выделения 1,71 г ретиналя было израсходовано 3,3 г ретиненгидрохинонового комплекса, содержащего ≈ 71% основного вещества, т.е. потери ретиналя превысили 25% Из 1,71 г (0,006 моль) ретиналя было получено 1,36 г b-каротина, содержащего 95,0% основного вещества.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет упростить технологию получения b-каротина путем восстановительной димеризации ретиналя за счет использования в качестве исходного сырья ретиненгидрохинонового комплекса - полупродукта промышленного синтеза витамина А соединения относительно стабильного при хранении на воздухе, что приводит к улучшению экономических показателей процесса, исключается стадия выделения ретиналя из комплекса, а образующийся в реакционной среде гидрохинон защищает лабильные полиеновые соединения от окисления, улучшая качество образующегося b-каротина, в результате отпадает трудоемкая стадия очистки целевого продукта методом колоночной хроматографии на силикагеле (или на адсорбенте Al₂O₃, Mg(OH)₂ и т. д. Упрощение технологии приводит к сокращению всего производственного цикла при высоком качестве образующегося b-каротина. Выход каротина 80% в расчете на загруженный ретиналь.

Формула изобретения

1. Способ получения β-каротина путем восстановительной димеризации ретиналя под действием активной формы низковалентного титана, содержащейся в реакционной массе, с последующим выделением и очисткой целевого продукта, отличающийся тем, что ретиналь используют в виде комплекса ретиналя с гидрохиноном и в качестве активной формы низковалентного титана используют реакционную массу, полученную электрохимическим растворением металлического титана в уксусной кислоте с содержанием воды не более 0,5 мас.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что очистку целевого продукта осуществляют перекристаллизацией из смеси растворителей бензол этанол или хлороформ метанол.