Оротат n,n'-диаминодифенилсульфона, проявляющий антилепрозную и иммунотропную активность

 

Изобретение относится к новым биологическим активным химическим соединениям, производным диаминодифенилсульфона общей формулы; которое получают взаимодействием эквимолекулярных количеств диаминодифенилсульфона и оротовой кислоты в воде. Малотоксично (ЛД₅₀ в остром опыте 950 мг/кг). Активно в эксперименте по отношению к микобактериям лепры, обладает ярко выраженным иммуномоделирующим действием и может быть использовано в качестве средства для лечения лепры.

Изобретение относится к новому биологически активному химическому соединению производному диаминодифенилсульфона общей формулы I: проявляющему противолепрозную и иммунотропную активность, которое может найти применение в медицине.

В настоящее время основными противолепрозными препаратами являются диаминодифенилсульфон (п,п'-диаминодифенилсульфон, ДДС), димоцифон и диуцифон (п, п'-(2,4-диоксо-6-пиримидинил-5-сульфонамино)-дифенилсульфон, однако они обладают недостаточной активностью, кроме того ДДС имеет ряд существенных недостатков: иммунодепрессивное действие, быстро развивающаяся у больных резистентность к препарату и целый ряд побочных явлений, таких как гипохромная анемия, гемолиз, токсический гепатит [1-4] Целью изобретения является синтез новых производных диаминодифенилсульфона менее токсичных и проявляющих более высокую противолепрозную и иммунотропную активность и не обладающих иммунодепрессивным действием.

Поставленная цель достигается изобретением оротата п,п'-диаминодифенилсульфона общей формулы I, проявляющим противолепрозную и иммунотропную активность.

Указанное соединение получают кипячением эквимолекулярных количеств диаминодифенилсульфона и оротовой кислоты в водном растворе.

Токсичность данного вещества была определена в остром опыте на белых беспородных мышах обоего пола (вес 18-20 г) по методу Литчфильда и Уилкоксона и составила 950 мг/кг.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами: Пример 1. Оротат п,п'-диаминодифенилсульфона.

Смесь 3,12 г (0,02 моль) оротовой кислоты и 2,48 г (0,01 моль) диаминодифенилсульфона в 250 мл воды кипятят 3 часа. Фильтруют горячий раствор, охлаждают. Получают 4,4 г (78%) белых игл с т.пл. 293-294^oC (из воды). Найдено, С 46,8; Н 3,9; S 5,6. C₁₂H₁₄N₂O₂S ·C₁₀H₆N₄O₈. Вычислено С 47,3; Н 3,6; S 5,7. ИК-спектр (вазелин) 1105 см^-1, 1140 см^-1, 3150-3340 см^-1, ν_CO 1700 см^-1, ν_COO- 1590 см^-1. УФ-спектр (вода) λ_max 284 нм; lgE 4,21.

Пример 2. Определение противолепрозной активности.

Противолепрозная активность соединения была изучена по методу Шепарда на мышах (самках) линии СВА, зараженных микобактериями штамма К-1 в количестве 4000 микробных тел (оп. 1), и на мышах линии F₁ (CBA · C₅₇BI), зараженных микобактериями лепры, взятыми от больной лепроматозным типом лепры в количестве 5000 микробных тел (оп.2). Микобактерии были введены интраплантарно в подушечку лапки мыши. Животных лечили 5-8 месяцев со дня заражения. Препараты вводили 5 раз в неделю в виде крахмальной суспензии (0,5 мл) внутрь через зонд. Противолепрозную активность оротата определяли в сравнении с диаминодифенилсульфоном, диуцифоном и димоцифоном. Контрольные группы мышей тех же линий, зараженных одновременно тем же количеством возбудителя, содержались в одинаковых условиях с опытными и получали внутрь через зонд только крахмальную суспензию.

После окончания опыта все животные были забиты и проведены бактериоскопические исследования по подсчету микобактерий лепры в каждой лапке мыши у всех групп животных.

Полученные результаты представлены в табл. 1.

В таблице представлены результаты действия минимальных эффективных доз препаратов и соединения 1.

У животных, получавших соединение 1, количество возбудителя как в 1, так и во 2 опытах было достоверно ниже, чем у животных, получавших препараты сравнения. Таким образом, заявляемое соединение проявляет выраженный антилепрозный эффект уже в дозе 25 мкг/мышь в отличие от остальных препаратов, которые начинают действовать в дозе 50 мкг/м. Терапевтический индекс соединения 1 при лечении лепры выше, чем у применяющихся противолепрозных препаратов.

Пример 3. Влияние оротата п,п'-диаминодифенилсульфона на иммунный ответ мышей.

Иммунотропная активность определялась в сравнении с диуфицоном на мышах ♀ линии F_.1 (CBA · C₅₇BI). Все мыши по 7 голов в группе были иммунизированы внутрибрюшинно 5 · 10⁶ эритроцитов барана. Указанное выше соединение 1 ввели однократно в дозах 25, 50, 100, 500 мкг/мышь в 0,5 мл крахмальной суспензии. Контрольная группа мышей в это время получала 0,5 мл крахмальной суспензии. На пятые сутки после иммунизации определяли количество антителобразующих клеток (АОК) в селезенках методом локального гемолиза в геле.

Результаты эксперимента представлены в табл.2.

Как видно из табл. 2, соединение 1 во всех изученных случаях обладает иммунотропной активностью, которая возрастает с уменьшением дозы. В дозе 25 мкг/мышь соединение 1 эффективнее равной дозы диуцифона.

Димоцифон же в этой дозе практически не отличается от контроля, о чем свидетельствует низкий (600) в сравнении с описываемым соединением (1100) терапевтический индекс.

Проведенные испытания показали, что описываемое соединение обладает более высокой антилепрозной активностью и иммунотропной, при этом оно может быть отнесено к категории малотоксичных соединений.

Формула изобретения

Оротат N,N'-диаминодифенилсульфона общей формулы проявляющий антилепрозную и иммунотропную активность.

РИСУНКИ

Рисунок 1