Производные хинуклидина или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция

 

Сущность изобретения: производные хинуклидина формулы 1, в которой P-метоксигруппа, P-группа, выбираемая из изопропила, трет-бутила, метила, этила и втор-бутила, или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция, обладающая антогонистическим действием на вещество P у млекопитающего, на основе соединений формулы 1. Структура соединений формулы 1: 2 с. и 3 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новым производным хинуклидина, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению таких соединений для лечения и предупреждения воспалительных расстройств и расстройств центральной нервной системы, а также некоторых других нарушений. Фармацевтически активные соединения настоящего изобретения являются антагонистами рецепторного вещества P. Это изобретение относится также к новым промежуточным соединениям, используемым для синтеза таких антагонистов вещества P.

Вещество P представляет собой встречающийся в природе ундекапептид, принадлежащий к тахикининной группе пептидов, причем последние названы так вследствие своего быстрого стимулирующего действия на ткань гладкой мышцы. Конкретнее, вещество P представляет собой фармакологически активный нейропептит, который образуется в организме млекопетающих (и первоначально был выделен из кишок) и обладает характерной аминокислотной последовательностью, которая показана в D.F. Veber et al., патент США N 460283. Широкая причастность вещества P и других тахикининов к патофизиологии многих заболеваний достаточно продемонстрирована. Например, недавно показано, что вещество P вовлекается в перенос боли или мигрени (см. В.Е.В. Sandbeog et al., Journal of Medical Chemistry, 25, 1009 (1982)), также, как и расстройств центральной нервной системы, таких как боязнь и шизофрения, в респираторные и воспалительные заболевания, такие как астма и ревматоидный артрит, соответственно, и в ревматические заболевания, такие как фиброзы, и причастен и к желудочно-кишечным нарушениям и заболеваниям ЖК-тракта, таким как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, и т.д. (см. D. Regoli "Treuols in Cluster Headache", edited by F. Sicutery et al., Elsevier Scieutific Publishens, Amsterdam, pp. 85-95 (1987)).

Недавно предприняты попытки предложить антагонисты вещества P и других тахикининных пептидов, для того, чтобы более эффективно лечить различные нарушения и заболевания, перечисленные выше. Существует незначительное число таких до сих пор описанных антагонистов, которые, как правило, представляют собой пептидноподобные вещества по природе и, следовательно, являются слишком лабильными с точки зрения метаболизма, чтобы служить в качестве практических терапевтических средств при лечении заболевания. Непептидные антагонисты настоящего изобретения, с другой стороны, не обладают таким недостатком, будучи значительно стабильнее, с точки зрения метаболизма, чем упомянутые выше агенты.

Производные хинуклидина настоящего изобретения относятся к типу соединений в заявке по договору о патентной кооперации PCT/US 89/05338, поданной 20 ноября 1989, и в заявке на патент США N 557442, поданной 23 июля 1990, обе заявки закрепляются совместно с настоящей заявкой. Другие производные хинуклидина, которые обнаруживают активность в качестве антагонистов рецепторного вещества P, относятся к соединениям в заявке по договору о патентной кооперации PCT/US 91/02853 под заголовком "3-Амино-2-арил-хинуклидины", поданной 25 апреля 1991, и в заявке по договору о патентной кооперации PCT/US 92/03369, озаглавленной "Производные хинуклидина", и поданной 14 мая 1991. Эти заявки также закрепляются совместно с настоящей заявкой.

Производные пиперидина и родственные гетероциклические азотсодержащие соединения, которые применимы в качестве антагонистов вещества P, упоминаются в заявках на патент США N 619361, поданной 28 ноября 1990, и N 590423, поданной 28 сентября 1990, обе заявки закрепляются совместно с настоящей заявкой.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I в которой R¹ представляет собой метоксигруппу, и R² выбирают независимо из группы, состоящей из изопропила, трет-бутила, метила, этила и втор-бутила; и к фармацевтически приемлемым солям таких соединений.

Характерными примерами соединений настоящего изобретения являются следующие соединения: (2S, 3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1- азабицикло[2.2.2]октан-3-амин; (2S, 3S)-N-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1- азабицикло[2.2.2]октан-3-амин; (2S, 3S)-N-(5-метил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1- азабицикло[2.2.2]октан-3-амин; (2S, 3S)-N-(5-этил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1- азабицикло[2.2.2]октан-3-амин; (2S, 3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1- азабицикло[2.2.2]октан-3-амин;
(2S, 3S)-N-(5-втор-бутил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1-азабицикло[2- .2.2]октан-3-амин;
и фармацевтически приемлемые соли таких соединений.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения состояния, выбираемого из группы, состоящей из воспалительных заболеваний (например артрита, псориаза, астмы и воспалительных кишечных заболеваний), боязни, депрессивных или дистемических нарушений, колита, психоза, боли, аллергии, такой как экзема и ринит, хронической обструкции дыхательных путей, аллергозов, таких как отравление плющом (poison ivy), гипертензии, вазоспастических заболеваний, таких как стенокардия, мигрень и болезнь Рейно (Reynaud), фиброзных и коллагеновых заболеваний, таких как склеродермия и эозинофильный фасциолез, рефлекторной симпатической дистрофии, такой как плечевой синдром, наркозаболеваний, таких как алкоголизм, родственных стрессу соматических расстройств, заболеваний периферической нервной системы, невралгии, невропатологических нарушений, таких как болезнь Альцгеймера, вызванной СПИДом деменции, диабетической невропатии и рассеянного склероза, расстройств, связанных с усилением и ослабление иммунитета, таких как системная красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких как фиброзит, у млекопитающих, включая человека, содержащей количество соединений формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для лечения или предупреждения такого состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения состояния, выбираемого из группы, в которую входят воспалительные заболевания (например, артрит, псориаз, астма и воспалительные кишечные заболевания), боязнь, депрессивные или дистемические нарушения, колит, психозы, боли, аллергии, такие как экзема и ринит, хроническая обструкция дыхательных путей, аллергозы, такие как отравления плющом, гипертензии, вазоспастические заболевания, такие как стенокардия, мигрень и болезнь Рейно, фиброзные и коллагеновые заболевания, такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез, рефлекторная симпатическая дистрофия, такая как плечевой синдром, наркозаболевания, такие как алкоголизм, родственные стрессу соматические расстройства, заболевания периферической нервной системы, невралгия, невропатологические нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, вызванная СПИДом деменция, диабетическая невропатия и рассеянный склероз, расстройства, связанные с усилением или ослаблением иммунитета, такие как системная красная волчанка, и ревматические заболевания, такие как фиброз, у млекопитающих, включая человека, заключающемуся во введении упомянутому млекопитающему количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, эффективно для лечения или предупреждения такого состояния.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции с антагонистическим действием на вещество P у млекопитающих, включая человека, содержащей соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, оказывающем антагонистическое действие на вещество P и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение также относится к способу антагонистического действия на вещество P у млекопитающих, включая человека, который заключается во введении упомянутому млекопитающему соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, оказывающем антагонистическое действие на вещество P.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения расстройства у млекопитающего, включая человека, появляющегося в результате избытка вещества P, содержащей соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве, оказывающем антагонистическое действие на вещество P, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства у млекопитающего, включая человека, появляющегося в результате избытка вещества P, заключающемуся во введении упомянутому млекопитающему соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, оказывающем антагонистическое действие на вещество P.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения состояния, выбираемого их группы, в которую входят воспалительные заболевания (например, артрит, псориаз, астма и воспалительное заболевание кишечника), боязнь, депрессивные или дистемические нарушения, колит, психозы, боли, аллергии, такие как экзема и ринит, хроническая обструкция дыхательных путей, аллергозы, такие как отравление плющом, гипертензия, вазоспастические заболевания, такие как стенокардия, мигрень и болезнь Рейно, фиброзные и коллагенные заболевания, такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез, рефлекторная симпатическая дистрофия, такая как плечевой синдром, наркозаболевания, такие как алкоголизм, родственные стрессу соматические расстройства, заболевания периферической нервной системы, невралгия, невропатологические нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, вызванная СПИДом деменция, диабетическая невропатия и рассеянный склероз, расстройства, связанные с усилением или ослаблением иммунитета, такие как системная красная волчанка, и ревматические заболевания, такие как фиброзит, у млекопитающего, включая человека, содержащей количество соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для оказания антагонистического действия на вещество P в местоположении его рецептора, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения состояния, выбираемого из группы, к которой относятся воспалительные заболевания (например, артрит, псориаз, астма и воспалительное заболевание кишечника), боязнь, депрессивные или дистемические нарушения, колит, психозы, боли, аллергии, такие как экзема и ринит, хроническая обструкция дыхательных путей, аллергозы, такие как отравление плющом, гипертензия, вазоспастические заболевания, такие как стенокардия, мигрень и болезнь Рейно, фиброзные и коллагенные заболевания, такие как склеродермия и эозинфильный фасциолез, рефлекторная симпатическая дистрофия, такая как плечевой синдром, наркозаболевания, такие как алкоголизм, родственные стрессу соматические расстройства, заболевания периферийной нервной системы, невралгия, невропатологические нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, вызванная СПИДом деменция, диабетическая невропатия и рассеянный склероз, расстройства, связанные с усилением или ослаблением иммунитета, такие как системная красная волчанка, и ревматические заболевания, такие как фиброзит, у млекопитающего, включая человека, заключающемуся во введении упомянутому млекопитающему количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для оказания антагонистического действия на вещество P в местоположении его рецептора.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения расстройства у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого осуществляется или облегчается путем снижения промежуточной нейротрансмиссии вещества P, содержащей соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве, эффективном для оказания антагонистического действия на вещество P в местоположении его рецептора, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства у млекопитающего, включая человека, лечение и предупреждение которого осуществляется или облегчается путем снижения промежуточной трансмиссии вещества P, заключающемуся во введении упомянутому млекопитающему количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для оказания антагонистического действия на вещество P в местоположении его рецептора.

Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения расстройства у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого осуществляется или облегчается путем снижения промежуточной трансмиссии вещества P, содержащей количество соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для лечения или предупреждения такого расстройства, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства у млекопитающих, включая человека, лечение или предупреждение которого осуществляется или облегчается путем снижения промежуточной трансмиссии вещества P, заключающемуся во введении упомянутому млекопитающему количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для лечения или предупреждения такого расстройства.

Соединения изобретения имеют хиральные центры и, следовательно, существуют в различных энантиомерных формах. Изобретение относится ко всем оптическим изомерам и ко всем стереоизомерам соединений формулы I, и к их смесям.

Соединения изобретения включают соединения, идентичные соединениям, описанным выше, но и соединения, в которых один или большее число атомов водорода, азота или углерода замещают их изотопами (например изотопы трития или углерода-14). Такие соединения являются полезными в качестве исследовательского и диагностического инструмента при изучении фармокинетики метаболизма и оценки связей. Конкретные исследовательские применения включают метод меченых атомов с использованием радиоактивного лиганда для определения связей, применение при ауторадиографических исследованиях и исследовательских связей in vivo, в то время как характерные применения в диагностической области включают исследования вещества P рецептора в головном мозге в in vivo - связи с воспалением в ткани, например клеток иммунного типа или клеток, которые непосредственно вовлечены в воспалительные нарушения в кишечнике и т.п.

Соединения изобретения могут быть получены, когда соединение формулы II

имеющие абсолютно такую же стереохимию, какая желательна для соединения формулы I, подвергают гидролитическому удалению метоксибензильной группы, чтобы получить соответствующее соединение формулы III

имеющие такую же стереохимию, и затем вводят в реакцию соединение формулы III, которое получено таким образом, с альдегидом формулы IV

в присутствии восстановителя.

Гидролитическое отщепление (удаление) метоксибензильной группы осуществляют, как правило, используя сильную минеральную кислоту, такую как соляная, бромистоводородная или иодистоводородная кислота, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения кислоты с обратным холодильником. Предпочтительно проводить реакцию в бромистоводородной кислоте при температуре кипячения с обратным холодильником. Эту реакцию обычно выполняют в течение 23 ч.

С другой стороны, гидролитическое отщепление метоксибензильной группы по вышеприведенной методике может быть заменено на гидрогенолитическое отщепление такой группы. Гидрогенолитическое отщепление обычно выполняют, используя водород, в присутствии металлсодержащего катализатора, такого как платина или палладий. Эту реакцию обычно проводят в инертном относительно реакции растворителе, таком как уксусная кислота или низший спирт, при температуре от 0^oC до 50^oC. Метоксибензильная группа также может быть отщеплена, по другому варианту, путем обработки соединения формулы II растворенным металлом, таким как литий или натрий, в аммиаке при температуре от -30^oC до 78^oC, или с солью муравьиной кислоты в присутствии палладия, или с циклогексаном в присутствии палладия.

Предпочтительно отщеплять метоксибензильную группу путем обработки соединения формулы II водородом в присутствии гидроксида палладия-на-угле в метаноле, содержащем соляную кислоту, при 25^oC.

Образующееся в результате соединение формулы III может быть превращено в желаемое соединение формулы IV в присутствии восстановителя. Реакцию обычно выполняют, используя такой восстановитель, как цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия, борогидрид натрия, водород и металлический катализатор, цинк и соляная кислота, диметилсульфид борана или муравьиная кислота, при температуре от -60^oC до 50^oC. Подходящие инертные растворители для этой реакции включают низшие спирты (например метанол, этанол и изопропанол), уксусную кислоту, метиленхлорид и тетрагидрофуран (ТГФ). Предпочтительны метиленхлорид, температура 25^oC и триацетоксиборогидрид натрия в качестве восстановителя.

С другой стороны, реакция соединения формулы III с соединением формулы IV может быть выполнена в присутствии осушителя или при использовании аппаратуры, позволяющей азеотропно удалять образующуюся воду, чтобы получить имин формулы V

который затем вводят в реакцию с восстановителем, как описано выше, предпочтительно - с триацетоксиборогидридом натрия, при комнатной температуре. Получение имина, как правило, осуществляют в инертном растворителе, таком как бензол, ксилол или толуол, предпочтительно - в толуоле, при температуре от 25^oC до 110^oC, предпочтительно - при температуре кипячения растворителя с обратным холодильником. Подходящие системы "осушитель-растворитель" включают "тетрахлорид титана - дихлорметан", "изопропоксид титана - дихлорметан" и "молекулярные сита - ТГФ". Предпочтительна система "тетрахлорид титана - дихлорметан".

Соединения формулы III могут быть также превращены в соединения формулы I, имеющие ту же стереохимию, посредством взаимодействия с соответствующим соединением формулы VI

в которой L представляет собой отщепляемую группу (например хлор-, бром-, йод или мезилат). Эту реакцию обычно выполняют в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, предпочтительно в дихлорметане, при температуре от 0^oC до 60^oC, предпочтительно - при 25^oC.

Соединения формулы III также могут быть превращены в соединения формулы I, имеющие ту же стереохимию, путем взаимодействия этих соединений с соответствующим соединением формулы VII

в которой L имеет установленные выше значения, или представляет собой имидазол, и последующим восстановлением полученного в результате амида. Эту реакцию обычно выполняют в инертном растворителе, таком как ТГФ или дихлорметан, при температуре от -20^oC до 60^oC, предпочтительно - в дихлорметане при 0^oC. Восстановление полученного в результате амида выполняют путем обработки восстановлением, таким как комплекс дисульфида с бораном, алюмогидрид лития или гидрид диизобутилалюминия, в инертном растворителе, таком как этиловый эфир или ТГФ. Температура реакции может находиться в области от 0^oC до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Предпочтительно, восстановление выполняют, используя комплекс диметилсульфида с дибораном в ТГФ при 60^oC.

Новые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются пригодными как антагонисты вещества P, т.е. они обладают способностью оказывать антагонистическое действие на вещество P в местоположениях его рецепторов у млекопитающих, и, следовательно, способны действовать как терапевтические средства для лечения вышеупомянутых расстройств и болезней у болеющего млекопитающего.

Соединения изобретения, которые являются по природе основаниями, способны к образованию широкого ряда различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли для введения животным должны быть фармацевтически приемлемыми, на практике часто бывает желательно сначала выделить соединения формулы I из реакционной смеси как фармацевтически неприемлемую соль, и затем просто превратить последнюю в свободное основание путем обработки щелочным реагентом, и потом превратить последнее свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты основных соединений изобретения легко получают путем обработки основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После тщательного выпаривания растворителя легко получают нужную соль.

Те соединения формулы I, которые по природе являются кислыми, способны к образованию солей основания с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, в частности соли натрия и калия. Химические основания, которые используются в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей настоящего изобретения, являются основаниями, которые образуют нетоксичные соли основания с кислотными соединениями формул I, II и III. Такие нетоксичные основные соли включают соли, образованные такими фармакологически приемлемыми катионами, как катионы натрия, калия, кальция и магния, и т.п. Такие соли могут быть легко получены обработкой соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим нужные фармакологически приемлемые катионы, и последующим упариванием досуха полученного в результате раствора, предпочтительно - при пониженном давлении. С другой стороны, они могут быть получены также путем смешения растворов кислотных соединений в низших спиртах и нужного алкоксида щелочного металла, и последующим упариванием досуха полученного в результате раствора таким же способом, как в предыдущем случае. В любом случае предпочтительно использовать стехиометрические количества реагентов для того, чтобы обеспечить полноту реакции и максимальный выход нужного конечного продукта.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли обнаруживают активность связывания рецепторного вещества P, и, следовательно, представляют ценность для лечения и предупреждения широкого ряда болезненных состояний, лечение и предупреждение которых осуществляется или облегчается путем снижения промежуточной трансмиссии вещества P. Такие состояния включают воспалительные заболевания (например артрит, псориаз, астма и воспалительное заболевание кишечника), боязнь, депрессивные или дистемические нарушения, колит, психозы, боли, аллергии, такие как экзема и ринит, хроническая обструкция дыхательных путей, аллергозы, такие как отравление плющом, гипертензия, вазоспастические заболевания, такие как стенокардия, мигрень и болезнь Рейно, фиброзные и коллагенные заболевания, такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез, рефлекторная симпатическая дистрофия, такая как плечевой синдром, наркозаболевания, такие как алкоголизм, родственные стрессу соматические расстройства, заболевания периферической нервной системы, невралгия, невропатологические нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, вызванная СПИДом деменция, диабетическая невропатия и рассеянный склероз, расстройства, связанные с усилением или ослаблением иммунитета, такие как системная красная волчанка, и ревматические заболевания, такие как фиброзит. Следовательно, эти соединения легко приспособить к терапевтическому применению в качестве антагонистов вещества P для регуляции и/или лечения любого из вышеупомянутых клинических состояний у млекопитающих, включая человека.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут вводиться оральным, парентеральным или локальным способом. Как правило, эти соединения наиболее желательно вводить в дозах, составляющих от 0,5 мг до 500 мг в день, хотя при необходимости возможны изменения, в зависимости от веса и состояния субъекта, подлежащего лечению, и конкретного выбранного способа введения. Изменения могут иметь место в зависимости от вида животного, которое лечат, и его индивидуальной реакции на упомянутый медикамент, а также от типа выбранной фармацевтической формулировки, времени и интервала, с которыми такое введение выполняют. В некоторых случаях более, чем адекватными могут оказаться дозы ниже нижнего предела вышеупомянутой области, хотя в других случаях значительно большие дозы могут использоваться без появления каких-либо вредных побочных эффектов, при условии, что такие большие дозы сначала назначают для введения в виде нескольких небольших доз на протяжении дня.

Соединения изобретения могут вводиться одни или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любым из трех указанных выше способов, и такое введение может быть выполнено в виде единичной дозы или в виде множественных доз. Конкретнее, новые терапевтические средства настоящего изобретения могут вводиться в виде самых разных форм дозировки, т.е., они могут быть соединены с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в виде таблеток, капсул, лепешек, пастилок, твердых леденцов, порошков, аэрозолей, кремов, мазей, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и т. д. Такие носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильную водную среду и различные нетоксичные органические растворители и т. д. Более того, оральные фармацевтические композиции могут быть соответствующим образом подслащены и/или отдушены. Вообще, терапевтически эффективные соединения настоящего изобретения присутствуют в таких формах дозировки при уровне концентрации, лежащем в области от 5,0 до 70 мас.%.

При оральном введении таблетки, содержащие различные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальцийфосфат и глицин, могут быть использованы вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал (и предпочтительны кукурузный, картофельный или тапиоковый крахмалы), альгиновая кислота и некоторые комплексы силикатов, вместе со связующими гранул, подобными поливинилпирролидону, сахарозе, желатину и аравийской камеди. Кроме того, смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк очень часто пригодны для целей таблетирования. Твердые композиции такого типа также могут использоваться в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительными материалами в такой связи являются также лактоза или молочный сахар, так же как и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для орального введения требуются водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент может сочетаться с различными подслащивающими агентами или отдушками, красящими веществами или красителями, и, если желательно, с эмульгаторами и/или суспендирующими агентами, а также с такими разбавителями как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их различными сочетаниями.

Для парентерального введения могут быть использованы растворы терапевтического соединения настоящего изобретения либо в кунжутовом, либо в арахисовом масле, или в водном пропиленгликоле. В водные растворы должен быть введен буфер (предпочтительно, чтобы pH превышал 8), если необходимо, а жидкий разбавитель сначала делают изотоническим. Эти водные растворы подходят для внутренних инъекций. Масляные растворы пригодны для интраартикулярных, внутримышечных и подкожных инъекций. Приготовление таких растворов в стерильных условиях легко осуществить приемами стандартной фармацевтической техники, и эти приемы хорошо известны специалистам.

Кроме того, также возможно вводить соединения настоящего изобретения локально, при лечении воспалительных состояний кожи, и это предпочтительно осуществлять с помощью кремов, желе, гелей, паст, мазей и т.п., в соответствии с обычной фармацевтической практикой.

Активность соединений изобретения как антагонистов вещества P определяют по их способности ингибировать связывание вещества P в местоположениях его рецепторов в тканях хвоста коровы, используя радиоактивные лиганды для визуализации тахикининных рецепторов посредством ауторадиографии. Активность описанных здесь соединений как антагонистов вещества P может быть оценена с использованием стандартной процедуры оценки (M.A. Cascieri et al., как сообщается в Journal of Biological Chemistry, vol. 258, p. 5158, 1983). Этот способ, по существу, заключается в определении концентрации отдельного соединения, которая требуется для снижения на 50% количества помеченного радиоактивными лигандами вещества P в местоположениях его рецепторов в упомянутых изолированных тканях коровы, посредством чего даются характеристические величины IC₅₀ для каждого испытуемого соединения.

По этой методике, ткани коровьего хвоста извлекают из морозильной камеры, температура в которой -70^oC, и гомогенизируют в 50 объемах (вес/об) охлажденного льдом 50 мМ трис-гидрохлоридного буфера, имеющего pH 7,7 (трис-триметиламин, который представляет собой 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол). Гомогенат центрифугируют при 30000 х G в течение 20 мин. Осадок после центрифугирования вновь суспендируют в 50 объемах трис-буфера, снова гомогенизируют, и снова центрифугируют при 30000 х G в течение 20 мин. Осадок затем снова суспендируют в 40 объемах охлажденного льдом 50 мМ трис-буфера (pH 7,7), содержащего 2 мМ хлорида кальция, 2 мМ хлорида магния, 40 г/мл бацитрацина (bacitracin), 4 мкг/мл лейпептина (leupeptin), 2 мкг химостатина и 20 г/мл коровьего сывороточного альбумина. Эта стадия завершает приготовление тканевых препаратов.

Процедуру связывания радиолиганда затем выполняют следующим далее способом, а именно, путем инициирования реакции при добавлении 100 мкл испытуемого соединения, доведенного до концентрации 1 мкМ, добавлением вслед за этим 100 мкл радиоактивного лиганда, доведенного до концентрации 0,5 мМ, и затем, наконец, добавлением 800 мкл препарата ткани, полученного так, как описано выше. Окончательный объем составляет, таким образом, 1,0 мл, реакционную смесь затем перемешивают круговыми движениями и инкубируют при комнатной температуре (приблизительно 20^oC) в течение 20 мин. Содержимое пробирок затем фильтруют, используя собиратель клеток (cell harvester), и фильтры из стекловолокна (Whatman GF/B), промывают четыре раза 50 мМ трис-буфера (pH 7,7), причем фильтры предварительно замачивают в течение двух часов перед процедурой фильтрования. Радиоактивность затем определяют бета-счетчиком при 53% эффективности подсчета, и значения IC₅₀ вычисляют, пользуясь стандартными статистическими методами.

Антипсихотическую активность соединений настоящего изобретения в качестве нейролептических средств для регуляции различных психотических расстройств определяют, главным образом, изучая их способность подавлять индуцированную веществом P или индуцированную агонистом вещества P, гипермотильность у морских свинок. Это исследование осуществляют, вводя сначала морским свинкам контрольное соединение или соответствующее испытуемое соединение, а затем впрыскивая морским свинкам вещество P или агонист вещества P интрацеребральным введением через канюлю, и измеряя их индивидуальную двигательную реакцию на упомянутые раздражители.

Пример 1. Соль (2S, 3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил-2- дифенилметил-1-азабицикло [2.2.2]октан-3-амина и метансульфоновой кислоты.

А. (2S, 3S)-2-(2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амин.

Гидрируют (2S, 3S)-N-(2-метоксифенил)метил-1-азабицикло[2.2.2] октан-3-амин (4,12 г, 10 ммоль) при комнатной температуре в смеси метанола (MeOH) (40 мл) с 6N соляной кислотой HCl (10 мл), используя 20%-ный гидроксид палладия-на-угле (0,2 г) при давлении водорода 2,5 кг/см² в течение 60 ч. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют, получают сырой продукт, который кристаллизуют из этанола.

B. Соль (2S, 3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил-2- дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амина и метансульфоновой кислоты.

К раствору 5-изопропил-2-метоксибензальдегида (748 мг, 4,2 ммоль) и (2S, 3S)-2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2] октан-3-амина (4 ммоль) в метиленхлориде CH₂Cl₂ (40 мл) добавляют частями триацетоксиборогидрид (933 мг, 4,4 ммоль). Смесь перемешивают до тех пор, пока не исчезнет амин. Раствор осторожно нейтрализуют охлажденным льдом, насыщенным раствором бикарбоната натрия (NaHCO₃). Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния (MgSO₄), и концентрируют, чтобы получить продукт (1,82 г). К раствору продукта в ацетоне добавляют эквивалентное количество метансульфоновой кислоты. Затем осажденную мезилатную соль собирают и сушат в вакууме.

Соединения, названные в заголовках примеров 2-15, получают процедурой, подобной процедуре в примере 1.

Пример 2. Соль (2S, 3S)-N-(5-метил-2-метоксифенил)метил-2- дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амина и метансульфоновой кислоты.

Т. пл. 240^oC.

ИКС (KBr) см^-1: 3410, 2980, 1640, 1500, 1455, 1200, 1060, 710.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 7,5 - 7,2 (10H, м.), 7,10 (1Н, м.), 8,40 (1Н, ш.с.), 6,63 (1Н, д. , J = 8 Гц), 6,30 (1Н, ш.с.), 4,55 (1Н, м.), 4,12 (1Н, м.), 3,80-3,30 (5Н, м.), 3,53 (3Н, с.), 3,25 (1Н, м.), 2,47 (3Н, с.), 2,42 (1Н, м.), 2,21 (3Н, с.), 2,30-2,16 (4Н, м.).

Пример 3. Соль (2S, 3S)-N-(5-этил-2-метоксифенил)метил-2- дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амина и метансульфоновой кислоты.

Т. пл. 151^oC.

ИКС (KBr) см^-1 : 3420, 2970, 1640, 1510, 1460, 1195, 1060, 785.

¹Н ЯМР (CDCl₃)δ: 10,9 (1Н, ш.), 8,18 (1Н, ш.), 7,85 - 7,15 (11Н, м.), 6,86 (1Н, м.), 6,68 (1Н, д., J = 8,8 Гц), 5,57 (1Н, ш.), 5,45 (1Н, м.), 5,05 (1Н, д., J = 13,2 Гц), 4,24-3,65 (5Н, м.), 3,48 (3Н, с.), 3,50-3,35 (3Н, м. ), 2,92 (1Н, м.), 2,61 (6Н, с.), 2,8-2,2 (6Н, м.), 2,54 (2Н, м.), 2,30-1,80 (2Н, м.), 1,21 (3Н, м.).

Пример 4. Соль (2S, 3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил-2- дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амина и метансульфоновой кислоты.

Т. пл. 221^oC.

ИКС (KBr) см^-1: 3430, 2960, 1600, 1500, 1455, 1245, 1160, 1040, 710.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 8,40 (1Н, ш.), 7,5-7,2 (10Н, м.), 7,06 (1Н, м.), 6,67 (1Н, д., J = 8,4 Гц), 6,56 (1Н, ш.с.), 4,58 (1Н, м.), 4,24 (1Н, м.), 3,6-3,3 (5Н, м.), 3,53 (3Н, с.), 3,24 (1Н, м.), 3,22 (1Н, м.), 2,78 (1Н, разд., J = 7 Гц), 2,48 (4Н, с.), 2,42 (1Н, м.), 2,27 (1Н, м.), 1,99 (2Н, м.), 1,76 (1Н, м.), 1,20 (6Н, д.д., J = 2,9 Гц, 7 Гц).

Пример 5. Соль (2S, 3S)-N-(5-фтор-бутил-2-метоксифенил)метил2-дифенилметил-1-азабицикло[2- .2.2]октан-3-амина и метансульфоновой кислоты.

Т. пл. 224^oC.

ИКС (KBr) см^-1: 3440, 2960, 1610, 1500, 1455, 1220, 1160, 1035, 755, 710, 560.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 8,41 (1Н, ш.), 7,5 - 7,2 (10H, м.), 7,00 (1Н, м.), 6,67 (1Н, д., J = 8,4 Гц), 6,52 (1Н, ш.с.), 4,58 (1Н, д., J = 11,7 Гц), 4,25 (1Н, м. ), 3,70-3,35 (5Н, м.), 3,53 (3Н, с.), 3,21 (2Н, м.), 2,46 (3Н, с.), 2,43 (1Н, м.), 2,26 (1Н, м.), 2,04 (1Н, м.), 2,00-1,60 (3Н, м.), 1,52 (2Н, м.), 1,18 (2Н, м.), 0,82 (3Н, м.).

Формула изобретения

1. Производные хинуклидина общей формулы I

где R¹ метоксигруппа;
R² группа, выбранная из изопропила, трет.бутила, метила, этила и втор. бутила,
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей (2S, 3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил -2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амин, (2S, 3S)-N-(5 -этил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан -3-амин, (2S, 3S)-N-(5-метил-2-метоксифенил)метил -2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2] октан-3-амин, (2S, 3S)-N-(5 -трет.бутил-2-метоксифенил)метил -2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2] октан-3-амин, (2S, 3S)-N-(5 -втор. бутил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2] октан-3-амин и фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.

3. Метансульфонат (2S, 3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил-2-дифениламетил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амина по п. 1.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием на вещество Р у млекопитающего, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество производного хинуклидина и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производного хинуклидина содержит соединение общей формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

5. Дигидрохлорид (2S, 3S)-N-(5 -изопропил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амина по п. 1.