Замещенные (пиридиниламино)-бензизоксазолы или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и способ их получения

 

Замещенные (пиридиниламино) - бензизоксазолы и - бензо[p]тиофены, способ их получения и их использование в качестве лекарственных средств. Описываются различные соединения, имеющие формулу, представленную ниже: где R₁, W, X, Y и Z имеют значения, определенные в описании; которые являются используемыми в качестве антидепрессантов. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где R₁ представляет водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил низший алкил, циклоалкил низший алкил, низший алкокси низший алкил, гидрокси низший алкил, амино низший алкил, моно- или ди-низший алкил, амино низший алкил, формил, низший алкилкарбонил, амино низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, моно- или ди-арил-замещенный низший алкил, арилкарбонил низший алкил, арилокси низший алкил, или низший алкилен X представляет O или S; W представляет водород, галоген, гидрокси, низший алкокси, арил низший алкокси, нитро, трифторметил или где R₃ представляет водород, низший алкил или арил низший алкил, а R₄ представляет низший алкил или арил низший алкил; или альтернативно группа как целое представляет

R₅ является водородом, низшим алкилом, арилом или арил низшим алкилом; и
Z представляет водород, галоген, низший алкил, нитро или амино,
которые являются используемыми в качестве антидепрессантов.

Общая формула I, представленная выше, охватывает менее общие формулы (Iа) и (Iв), представленные ниже, в которых R₆ представляет водород или низший алкил, а R₇ представляет водород или низший алкил:

Следующие определения будут применяться в описании и прилагаемой формуле изобретения, если не оговорено или указано иначе.

Термин низший алкил будет означать прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода. Примеры такого низшего алкила включают метил, этил, n-пропил, изо-пропил, n-бутил, изо-бутил, сек-бутил, t-бутил и пентил и гексил с прямой или разветвленной цепью.

Термин галоген будет означать фтор, хлор, бром или йод.

Термин арил будет означать фенильную группу, замещенную 0,1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо представляет низший алкил, низший алкокси, низший алкилкарбонил, галоген или трифторметил.

Термин циклоалкил будет означать циклоалкильную группу из 3-8 атомов углерода.

Всюду в описании и в прилагаемой формуле изобретения данная химическая формула или название будет охватывать все стерео, оптические и таутомерные изомеры, если такие изомеры существуют.

Соединения данного изобретения получают, применяя одну или более стадий синтеза, описанных ниже.

Везде в описании стадий синтеза обозначения R₁, R₃-R₇, W, X, Y и Z будут иметь соответствующие значения, приведенные выше, если не оговорено или указано иначе, и другие обозначения будут иметь свои соответствующие значения, определенные при их первом появлении.

Исходные 3-амино-1,2-бензизоксазолы формулы II можно получить с помощью различных способов, известных в технике. Так, например, можно получить соединения I с помощью процедуры, обрисованной ниже, описанной в работе Shutske, Kapples, J. Heterocyclic Chem. 26, 1293 (1989)

3-Амино-1,2-бензизотиазол формулы IIIа известен в технике. Это соединение можно синтезировать различными способами, известными в технике (Бесхаген, патент США 3, 682, 795; Флейг и др. патент США 4, 140, 692; и патент Великобритании 1, 249, 459). Можно ввести различные заместители W, определенные ранее, в бензольное кольцо 3-амино-1,2-бензизотиазола с помощью различных способов синтеза, известных в технике для получения различных соединений формулы IIIв, которые используются в качестве исходных соединений данного изобретения.

Стадия А. Соединение формулы II, IIIа или IIIв, которое получают с помощью одного из путей синтеза, описанных выше, подвергают взаимодействию с хлорпиридин гидрохлоридом для получения соединения формулы IV.

Указанную реакцию обычно проводят в эфирном растворителе, таком как бис(2-метоксиэтил) эфир, диэтиловый эфир диметоксиэтан, доиксан или тетрагидрофуран, или полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, гексаметилфосфорамид или диметилсульфоксид, или протонном растворителе, таком как этанол или изопропанол, при температуре примерно 20-150^oC.

Стадия B. Соединение IV подвергают взаимодействию с низший алкил хлориформиатом формулы Cl-CO-OR₈, где R₈ представляет низший алкил, для получения соединения формулы V.

Указанную реакцию обычно проводит в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии подходящего основания, такого как бикарбонат натрия или триэтиламин, при температуре примерно 20-60^oC.

Стадия C. Соединение IV подвергают взаимодействию с галогенидным соединением формулы R₉-Гал, где R₉ представляет низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, или арил низший алкил, при температуре примерно 10-80^oC, предпочтительно 0-25^oC, для получения соединения формулы XV.

Указанную реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид, эфирных растворителях или ароматическом углеводороде, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия или калия, или калий-t-бутоксид.

Соединение IV подвергают взаимодействию с соединением формулы

где Алк представляет низшую алкиленовую группу, а Гал представляет Cl или Br, обычным способом, известным в технике, для получения соединения формулы VI. После этого соединение VI обрабатывают гидразином или метиламином обычным способом, известным в технике, для получения соединения формулы VII.

Соединение IV подвергают взаимодействию с дигало низшим алканом формулы Гал-Алк-Гал обычным способом, известным в технике, для получения соединения формулы VIII, и после этого последнее подвергают взаимодействию с соединением формулы R'NH₂, где R' представляет водород или низший алкил, обычным известным способом, для получения соединения формулы IX.

Стадия D. Соединение IV подвергают взаимодействию с галогенангидридом формулы где R₁₀ представляет низший алкил, обычным известным способом для получения соединения формулы X.

Альтернативно вышеизложенному, где R₁₀ представляет водород или низший алкил, можно использовать галогенангидрид формулы R₁₀-CO-O-CO-R₁₀ обычным известным способом для достижения той же цели.

Соединение IV подвергают взаимодействию с соединением формулы где R" представляет t-бутил или бензил, обычным известным способом для получения соединения формулы XI, и после этого последнее гидролизуют или подвергают каталитическому гидролизу обычным известным способом, для получения соединения формулы XII.

Альтернативно вышеизложенному соединение IV подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой формулы XIII в присутствии дициклогексилкарбодиимида для получения соединения XI, которое превращают в соединение XII, как описано выше,

Стадия E. Соединение Xa, полученное на стадии D, восстанавливают LiAlH₄ или другими подходящими восстанавливающими реагентами обычным известным способом для получения соединения формулы XIV.

Что касается предшествующего описания стадий синтеза, то, если желательно соединение, в котором группа -Z представляет собой -NH₂, его можно получить путем восстановления соответствующего соединения, в котором группа -Z представляет -NO₂, подходящим восстановителем, таким как цинк и соляная кислота, или каталитически водородом и подходящим катализатором на основе благородного металла, такого как палладий или платина, обычным известным способом.

Соединения формулы I настоящего изобретения являются используемыми в качестве антидепрессантов.

Использование демонстрируется способностью этих соединений ингибировать активность моноамин оксидазы (фермента) и посредством этого повышать концентрации в мозгу биогенного амина(ов). Это способность демонстрирует использование в качестве антидепрессанта.

Ингибирование активности моноамин оксидазы типа A и типа B в синаптозомах мозга крысы.

Цель. Определить селективное ингибирование двух форм моноаминоксидазы (МАО).

Введение. Метаболическое деаминирование аминов известно свыше ста лет, но не так давно Джонстон [1] описал две формы моноаминоксидазы, которые называются "тип A" и "тип B". Существование двух форм основано на различных субстрате и специфичностях ингибитора. Серотонин (5HT) и норэпинефрин (NE) являются субстратами для MAO типа A, β фенэтиламин (PEA) и бензиламин являются субстратами для МАО типа B, в то время как допамин (DA) и тирамин являются субстратами для обоих типов. Клоргилин является селективным ингибитором фермента типа A, депренил и паргилин являются селективными ингибиторами фермента типа B, а транилципромин и прониазид являются неселективными ингибиторами [2] Считается, что ингибиторы MAO обладают свойствами антидепрессанта.

Хотя для измерения активности MAO известны различные методы, описываемый метод включает экстракцию меченных радиоактивным изотопом деаминированных метаболитов [³H] 5HT или [¹⁴C]-b-фенэтиламина. Эта процедура позволяет измерять активности MAO-A и MAO-B либо одновременно, либо отдельно [3]
Процедура. А. Реагенты.

1. Фосфатный буфер (0,5 M) pH 7,4: 134,4 г NaH₂PO₄· 7 H₂O, доведенных до 1 л в дистиллированной H₂O (A); 17,3 г Na₂HPO₄, доведенных до 250 мл в дистиллированной H₂O(B). Подгонка pH A до 7,4 путем медленного добавления B (объемы по мере надобности). Разбавление 1:10 в дистиллированной H₂O (0,05 M PO₄ буфер, pH 7,4).

2. 0,25 M сахароза (буферированная PO₄): 21,4 г сахарозы, доведенные до 250 мл 0,05 M PO₄ буфером.

3. Субстрат для MAO-A:
а. Серотонин креатинин SO₄ (5HT) получали от Сигма Кемикал Компании. 5 мM основной раствор делали в 0,01 NHCl. Его использовали для разбавления специфической активности [³H]-5HT.

б. [³H] -5-гидрокситриптамин креатинин SO₄ (20-30 Ci/ммоль) получали от Нью Инглэнд Ньюклиэ.

в. Добавление 12 мкл [³H]-5HT к 2 мл 5 мМ раствора 5HT (конечная концентрация амина в испытании составляла 200 мкМ: см. ниже).

4. Субстрат для MAO-B.

а. b фенэтиламин (PEA) получали от Сигма Кемикал Компани. 5 мМ основной раствор готовили в 0,01 NHCl. Его использовали для разбавления специфической активности [¹⁴C]-PEA.

б. b-[этил-1-¹⁴C]-фенэтиламин гидрохлорид (40-50 мCi/ммоль) получали от Нью Инглэнд Ньюклиэ.

в. Добавление 12 мкл [¹⁴C]-PEA к 2 мл 5 мМ раствора PEA (конечная концентрация амина в испытании составляла 200 мкМ: см. ниже).

5. Равные количества субстратов MAO-A (5HT) и MAO-B (PEA) соединяли для одновременного испытания обоих типов MAO, т.е. смешивали основные растворы 2,5 мМ 5HT и 2,5 мМ PEA, 40 мкл этого смешанного раствора дает 200 мкМ конечную концентрацию каждого амина в испытании. Когда испытывают только один тип MAO, то необходимо отдельные основные 5 мМ растворы разбавить 1:1 дистиллированной водой до добавления 40 мкл к инкубационной смеси, т.е. та же 200 мкМ конечная концентрация амина.

В. Приготовление тканей.

Крыс Вистара мужского пола, весивших 150-250 г, умерщвляли и быстро удаляли мозг. Целый мозг за вычетом мозжечка гомогенизировали в 30 объемах ледяной, буферированной фосфатом 0,25 М сахарозы, используя гомогенизатор Поттера-Элвейхема. Гомогента центрифугировали при 1000 г в течение 10 мин, а отстоявшуюся жидкость (S₁) декантировали и рецентрифугировали при 18,000 г в течение 20 мин. Полученный после центрифугирования осадок (P₂) ресуспендировали в свежей 0,25 М сахарозе и использовали в качестве источника ткани для митохондриальной MAO.

С. Испытание.

10 мкл 0,5 M PO₄ буфер. pH 7,4
50 мкл H₂O или соответствующая концентрация лекарства
400 мкл Суспензия ткани
Пробирки предварительно инкубировали в течение 15 мин при 37^oC, и испытание начинали путем добавления 40 мкл объединенного субстрата ([³H]-5HT и [¹⁴C] -PEA) с 15 секундными интервалами. Пробирки инкубировали в течение 30 мин при 37^oC, и реакцию останавливали посредством добавления 0,3 мл 2 NHCl. Контрольные показатели ткани определяли путем добавления кислоты перед радиоактивным субстратом. Окислительные продукты реакции экстрагировали этилацетатом/толуолом (1: 1), 5 мл этой смеси добавляли в пробирки. Полученную смесь подвергали вихревому перемещению в течение 15 с для экстрагирования деаминированных метаболитов в органическую фазу, и последнюю отделяли от водной фазы. Пробирки помещали в баню со смесью сухого льда с ацетоном для замерзания водного слоя. Когда этот слой замерзал, верхний органический слой вливали в сцинтилляционную ампулу. Добавляли 10 мл Ликвисцинта (Liquiscint), и считали образцы, используя оконные установки для ¹⁴C в одном канале и ³H во втором канале. Значения I C₅₀ определяли путем логарифмического вероятностного анализа.

Результаты испытания на ингибирование моноаминоксидазы для примеров соединений данного изобретения представлены в табл. 1.

Кроме того, активности андидепрессантов оценивали в данном изобретении на основе предотвращения птоза у мышей, индуцированного тетрабеназином. Способ теста и результаты описываются ниже.

Предотвращение птоза у мышей, индуцированного тетрабеназином.

Тетрабеназин (TBZ) индуцирует бихевиоральную депрессию с сопутствующим птозом у мышей, подобно резерпину. Известно, что соединения-антидепрессанты, как ингибиторы моноаминоксидазы, так и трициклики, предотвращают или антагонизируют эти эффекты, а степень антагонизма коррелирует с клинической эффективностью. Предотвращение птоза у мышей, индуцированного TBZ, использовали как предварительный скрининс для возможной антидепрессантной активности. Способ, использованный в данном изобретении, представлял собой следующее.

В тестовых группах из пяти субъектов использовали мышей мужского пола, весивших 20-30 г. Все соединения растворяли или суспендировали подходящим поверхностно-активным веществом в дистиллированной воде и вводили в объемах 10 мл/кг массы тела. Раствор TBZ готовили из метансульфонатной соли и вводили при концентрации 60 мг/кг основания путем внутрибрюшинной инъекции (i.p. ).

Время предварительной обработки измеряли от времени дозирования до наблюдения. Следовательно, когда использовали 30-минутную предварительную обработку, то лекарство и TBZ давали одновременно. Контрольная группа получала растворитель и TBZ в интервалы, идентичные группе с лекарством. Для первичного скрининга лекарство вводили внутрибрюшинно (i.p.), а размер группы был равен пяти. Восемь животных на группу использовали для диапазона доз.

Через тридцать минут после TBZ особей помещали в индивидуальные пластиковые контейнеры (10,5х8х6 дюймов) в присутствии белого шума и через одну минуту после перемещения их оценивали по птозу по следующей шкале: закрытые глаза= 4, закрытые на 3/4 глаза=3, закрытые на 1/2 глаза=2, закрытые на 1/4 глаза= 1, открытые глаза=0. Следовательно, общий счет для каждой группы из пяти в первичном скрининге будет составлять 0-20, и эти очки использовали в качестве показателей активности лекарства.

Очки контрольной группы, которой вводили наполнитель, использовали в качестве основы для действительности каждого теста. Если контрольные очки составляли меньше 17, то результаты игнорировали, а тест повторяли. Расчет процентного ингибирования птоза следующий:

Для оценки ED₅₀ назначали четыре или пять доз, чтобы определить оцениваемое значение, и принимались лишь контрольные очки группы, которой вводили наполнитель, от 27 до 32, чтобы гарантировать аккуратность оценки ED₅₀.

Для оценки значения ED₅₀ использовали линейный регрессионный анализ и 95% доверительные интервалы.

Результаты для некоторых соединений данного изобретения показаны в табл. 2 вместе с результатами для дезипрамина (соединения-аналога).

Эффективные количества соединений изобретения можно вводить пациенту любым из различных способов, например, орально в виде капсул или таблеток, парентерально в форме стерильных растворов или суспензий, в некоторых случаях внутривенно в форме стерильных растворов. Конечные продукты, представляющие свободные основания, хотя и являются сами по себе эффективными, можно приготовить и вводить в форме их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты с целью устойчивости, удобства кристаллизации, повышенной растворимости и т.п.

Кислоты, используемые для получения фармакологически приемлемых солей присоединения кислоты, включают неорганические кислоты, такие как соляная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная и перхлорная кислоты, а также органические кислоты, такие как винная, лимонная, уксусная, янтарная, малеиновая, фумаровая и щавелевая кислоты.

Активные соединения настоящего изобретения можно вводить орально, например, с инертным разбавителем или со съедобным носителем, или их можно заключить в желатиновые капсулы, или их можно сжать в таблетки. Для целей орального терапевтического введения активные соединения настоящего изобретения можно смешать с наполнителями и использовать в форме таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток, жевательной резинки и т.п. Эти препараты должны содержать по крайней мере 0,5% активных соединений, но могут меняться в зависимости от конкретной формы и могут для удобства содержать 4-70% от массы единицы. Количество активного соединения в этих композициях таково, чтобы получить подходящую дозу. Предпочтительные композиции и препараты в соответствии с настоящим изобретением готовят так, чтобы оральная форма единичной дозы содержала 1,0 300 мг активного соединения.

Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут также содержать следующие ингредиенты: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, смола трагаканта или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза; дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота. Примогель, кукурузный крахмал и т.п. смазку, такую как стеарат магния или Стеротекс; средство, способствующее скольжению, такое как коллоидальный диоксид кремния; и подслащивающее вещество, такое как сахароза или сахарин, можно добавить или ароматизатор, такой как перечная мята, метил салицилат, или апельсиновый ароматизатор. Когда форма единичной дозы представляет капсулу, то она может содержать в добавление к веществам вышеуказанного типа жидкий носитель, такой как жирное масло. Другие формы единичных доз могут содержать другие различные вещества, которые изменяют физическую форму единичной дозы, например, как покрытия. Таким образом, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром, щеллаком или другими веществами для энтеросолюбильных оболочек. Сироп в добавление к активным соединениям может содержать сахарозу в качестве подслащивающего вещества и некоторые консерванты, красители, подкрашивающие и ароматизирующие вещества. Вещества, которые используют в получении этих различных композиций, должны быть фармацевтически чистыми и нетоксичными в используемых количествах.

Для целей парентерального терапевтического введения активные соединения изобретения можно вводить в раствор или суспензию. Эти препараты должны содержать по крайней мере 0,1% активного соединения, но могут меняться между 0,5 и примерно 30% от их массы. Количество активного соединения в таких композициях таково, чтобы получить подходящую дозу. Предпочтительные композиции и препараты в соответствии с настоящим изобретением готовят таким образом, чтобы единичная парентеральная доза содержала 0,5-100 мг активного соединения.

Растворы или суспензии могут также включать следующие компоненты: стериальный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль и другие синтетические растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатообразователи, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и вещества для подгонки тонуса, такие как хлорид натрия или декстроза. Парентеральный препарат можно поместить в одноразовые шприцы или флаконы для многократных доз, сделанные из стекла или пластика.

Примеры соединений данного изобретения включают: 3-[4-придинил)амино]-1,2-бензизоксазол; 3-[(1-пропил)(4-пиридинил)амино]-1,2-бензизоксазол; 6-хлор-3 [(4-пиридинил)амино] -1,2-бензизоксазол; 6-хлор-3-[(4-пиридинил) (пропил)амино]-1,2 бензизоксазол.

Пример 1. 3-[(4-пиридинил) амино]-1,2-бензизоксазол.

Смесь 3-амино-1,2-бензизоксазоал (9,94 г, 74,18 ммоль), полученного в соответствии со способом, описанным в работе G.M. Shutske, K.J. Kapples, J. Heterocyclic Chem. 26, 1293 (1989), 4-хлорпиридин гидрохлорида (22,27 г, 197 ммоль) и 1-метил-2-пиролидинона интенсивно перемешивали при 130^oC в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc, после чего органическую фазу промывали водой, высушивали (MgSO₄) и выпаривали. Остаток очищали тонкослойной хроматографией (флорисил, EtOAC), и затем тритуратировали диэтиловым эфиром с получением 4,04 г (26%) мелкозернистого коричневого твердого вещества. 2,0 г порцию растворяли в кипящем метаноле и обрабатывали углем (Дарко), после чего продукт перекристаллизовывали с получением 1,38 г бледно-желтых кристаллов, точка плавления 203^oC (разложение).

Анализ:
Вычислено для C₁₂H₉N₃O 68,24% C, 4,29% H, 19,89% N.

Найдено: 68,14% C, 4,12% H, 20,06% N.

Пример 2. 3-[(1- пропил) (4-пиридинил)амино]-1,2-бензизоксазол малеат.

К суспензии гидрида натрия (0,48 г, 11,99 ммоль), промытого пентаном, в DMF (10 мл) при 0^oC добавляли по каплям раствор 3 - [(4-пиридинил)амино]-1,2-бензизоксазола (2,41 г, 11,42 ммоль) в DMF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0^oC в течение 15 мин и добавляли 1-бромпропан (1,09 мл, 11,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли дополнительно гидрид натрия (50 мг) и 1-бромпропан (0,1 мл), после чего реакционную смесь нагревали при 60^oC в течение получаса. После охлаждения смесь распределяли между водой и диэтиловым эфиром, и органическую фазу промывали водой и высушивали (MgSO₄). Полученный раствор обрабатывали углем (Дарко) для удаления желтого цвета и профильтровывали через колонку флорисила с EtOAc для удаления полярных примесей. Выпаривание фракций дало 750 мг продукта. Соль малеата образовывалась в метаноле/диэтиловом эфире с выходом 912 мг продукта из двух сборов, точка плавления 145-146,5^oC.

Анализ:
Вычислено для C₁₅H₁₅N₃O·C₄H₄O₄: 61,78% C, 5,18% H, 11,38% N.

Найдено: 61,68% C, 5,07% H, 11,36% N.

Пример 3. Часть А. 3-Амино-7,6-хлор-1,2-бензизоксазол.

4-Хлор-2-[(изопропилиден)амино)]окси бензонитрил (30 г) подвергали нагреванию в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч в смеси 1:1 этанола и 5% HCl (1 л). Реакционную смесь охлаждали, подщелачивали насыщенным NaHCO₃, экстрагировали несколько раз этилацетатом, высушивали (MgSO₄) и выпаривали для получения полутвердого вещества. Его тритуратировали пентаном и высушивали под вакуумом при 50^oC в течение 3 ч с получением 17,9 г продукта. Аналитический образец получали перекристаллизацией из этилацетата/гептана, точка плавления 130-130,5^oC.

Анализ:
Вычислено для C₇H₅ClN₂O: 49,87% C, 2,99% H, 16,62% N.

Найдено: 49,70% C, 2,93% H, 16,66% N.

Часть В. 6-Хлор-3 [(4-пиридинил) амино]-1,2-бензизоксазол малеат.

К раствору 3-амино-6-хлор-1,2-бензизоксазола (5,0 г, 29,67 ммоль) в NMP (60 мл) добавляли 4-хлорпиридн гидрохлорид (9,1 г). Эту смесь интенсивно перемешивали при нагревании при 130^oC в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и нейтрализовали насыщенным NaHCO₃ и добавляли воду для получения густого коричневого осадка (полный объем 600 мл), который профильтровывали, промывали водой и высушивали воздухом. Это подвергали тонкослойной хроматографии (7х15 см колонка, силикагель), элюируя сначала этилацетатом, а затем 10% метанол/ этилацетатом с получением 1,93 г продукта, загрязненного NMP. Соль малеата образовывалась в метаноле и ее перекристаллизовывали из этанола с получением 1,17 г продукта, точка плавления 203^oC (разл.), после высушивания под высоким вакуумом над дефлегмирующими ксилолами.

Анализ:
Вычислено для C₁₆H₁₂ClN₃O₅: 53,13% C, 3,34% H, 11,62% N.

Найдено: 53,02% C, 3,14% H, 11,44% N.

Пример 4. 6-Хлор-3-[(4-пиридинил) (пропил)амино]-1,2-бензизоксазол малеат.

К суспензии гидрида натрия (380 мг, 9,49 ммоль), промытого пентаном, в DMF (5 мл) добавляли 1-бромпропан (0,862 мл) и после этого 6-хлор-3-(4-пиридинил)амино-1,2-бензизоксазол (2,33 г, 9,49 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли по каплям. После перемешивания в течение 1,5 ч добавляли дополнительно 0,3 мл 1-бромпропана, и реакционную смесь нагревали до 60^oC в течение получаса. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между диэтиловым эфиром и водой, и полученную смесь фильтровали с выделением 6-хлор-3-[(1-пропил-N-4(1H)пиридинил] -1,2-бензизоксазола, который представляет собой главный продукт реакции. Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу собирали, промывали водой, высушивали (MgSO₄), выпаривали и подвергали тонкослойной хроматографии (силикагель) этилацетатом с получением 354 мг чистого продукта в виде масла. Соль малеата образовывалась в метаноле, ее выпаривали, перекристаллизовывали из метанола/диэтилового эфира и высушивали под высоким вакуумом, P₂O₅, и дефлегмирующим этанолом с получением 274 мг продукта в виде белого пушистого твердого вещества, точка плавления 141-146,5^oC.

Анализ:
Вычислено для C₁₅H₁₄N₃OC C₄H₄O₄: 56,51% C, 4,49% H, 10,41% N.

Найдено: 56,60% C, 4,42% H, 10,57% N.

Литература.

1. Johnston, J. P. Некоторые замечания по поводу нового ингибитора моноаминоксидазы в ткани головного мозга. 17 1285-1297 (1968)
2. Fowler, C.J. и Ross, S.B. Селективные ингибиторы моноаминоксидазы A и B: биохимические, фармакологические и клинические свойства. Med. Res. Rev. 4 323 328 (1984).

3. Kindt, M.V. Youngster, S.K. Sonsalla, P.K. Duvoisin, R.C. Heikkila, K.E. Роль моноаминоксидазы A (MAO-A) в биоактивации и нигростриарной допаминэргической нейротоксичности аналога MPTP, 2, Me-MPTP. Eur. J. Pharmacol. 46 313 318 (1988).

Формула изобретения

1. Замещенные (пиридиниламино)-бензизоксазолы общей формулы I

где W водород или галоген,
или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой 3-[(4-пиридинил)амино]-1,2-бензизоксазол.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой 6-хлор-[(4-пиридинил)амино]-1,2-бензизоксазол.

4. Соединения по пп.1 3, отличающиеся тем, что обладают свойствами антидепрессанта.

5. Способ получения замещенных (пиридиниламино)-бензизоксазолов формулы I

где W водород или галоген,
или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

где W имеет указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением формулы III

с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты.

РИСУНКИ

Рисунок 1