Способ получения производных бензамида или их фармакологически приемлемых солей
Изобретение касается производных бензамида, в частности получения соединений общей ф-лы fo CCl-ClNHR,CH-C№)-teH21mR2 C-CtO)-NH-L, где , при L , R« - И, СН3, ацетил; Rj - С -С -циклоалкил, циклогексенил, метокси, CF, тетрагидрофурил, 1,3-лиоксоланил или феноксигруппа; при l--Xp NCH2-R3 R -H, Р - метокси илиС -С«-циклоалкил, R,-H, Фенил, 1,3-риоксоланил или тетрагирроФурфурил, или 3,или их фармакологически приемлемых солей, обладающих антидопаминовым действием и способствующих выделению ацетилхолина в мускариновые рецепторы гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта. Цель - создание новых широко активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующей замещенной бензойной кислоты с амином с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества обладают широким спектром противорвотной активности при отсутствии побочных антидопаминэргических эф- , фектов. 3 табл. (О (Л -vl СО со оо Јь СО
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К flATEHTV ("г1ь СН2 3
1 или 2, где m=O, при
L — Я, Cl
R NH . О CONHtC((:H2) R2
1
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
1 (21) 4356273/04 (22) 02.08.00 (31) 8718345 (32) 03.08.87 (33) GB (46) 07.06.92. Бюл. hà 21 (71) Вальтон С.А. (ES) (72) Армандо Вега Новерола, Хосе
Мануэль Прието Сото, Фернандо Пухоль
Ногера, Хасинто Морагес Маури (Е$) и Робер М(оффрей Вильям Спикетт (GB) (53) 547.582.4.07(008.8) (56) Европейский патент k; 099789, кл. С 07 D 453/02, 1978.
Бюлер kl., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. II,М.: Мир, 1973, с. 304. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
БЕНЗАМИДА ИЛИ ИХ ФАРИА>сОЛОГИЧЕСКИ
ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ . (57) Изобретение касается производных бензамида, в частности получения соединений общей ф"лы
CH СС)-CiNH)li)=СН-C\D))CHylRC)=C C)0) ИН-)., где m=0-2, при L= 63, R(- Н, СН, ацеИзобретение относится к химии производных, аромати чес ки х кислот, конкретно к способу получения новых производных бензамида общей формулы
„„SU„„1739849 А 3 (51)5 С 07 в 451/04., 453/02, 487/08
2 тил К 2 С 3 C 6 öèêëoäëêèë, ци клогексенил, метокси, CF>, тетрагидроФурил, 1,3-диоксоланил или Феноксигруппа; при
С
1Rq -Н, R> — метокси или С "С -циклоалкил, R — Н, фенил, 1,3-диоксоланил или те т ра г идрофурфурил, n=2 или 3 или их фармакологически приемлемых солей, обладающих антидопаминовым действием и способствующих выделению ацетилхолина .в мускариновые рецепторы. гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта. Цель - создание новых широко активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующей замещенной бензойной кислоты с амином с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества обладают широким спектром противорвотной активности при отсутствии побочных антидопаминэргических эф- . фектов. 3 табл. водород, метил или ацетил;
С >-Сб — циклоалкил, циклогексенил,. метокси, трифторметил, тетрагидрофурил, 1,3-диоксо3
173984
ын ланил или Феноксигруппа, и при
4 где R Rz u m указаны выше, подвергают взаимодействию с амином общей формулы
Š— Водород;
R — С -С -циклоалкил или метоксия..5 6 группа;
R — водород, фенил, 1,3-диоксоланил или тетрагидрофурил;
n=2 или 3, или их Фармакологически приемлемых солей, которые обладают способностью противостоять центральному или периферическому действию допамина, а также могут способствовать выделению ацетилхолина в мускариновые рецепторы гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, и могут найти применение в качестве противорвотных средств и для лечения широкого спектра желудочно-кишечных заболеваний соматичес" кого, психосоматического и атрогенного происхождения.
Известен ряд новых бензамидов, 25 среди которых N-(1-азаЬицикло(2,2,2)окт-3-ил)-2-метокси-4"амина-5-хлорбензамид (1 NN Закоприд) в качестве сильного противорвотного средства.
В противоположность другим извест- ЗО ным противорвотным соединениям типа метаклопрамида (N-2-(диэтиламиноэтил)2-метокси-4-амина-5-хлорбенэамид) известные соединения не дают антидопаминоргического эффекта, связанного с экстрапирамидальными симптомами, и поЬочных эффектов, относящихся к гиперпролактинемии. Однако, указанные
Ьензамиды дают более ограниченный спектр противорвотной активности по 4Q сравнению с метаклопрамидом, в частности они неактивны в таких испытаниях, как вызываемая с помощью CuS0 рвота у собак.
Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых производных бензамида, проявляющих не.только широкий спектр противорвотной активности, но и показывающих отсутствие щ побочных антидопаминэргических эффектов.
Поставленная цель достигается тем, что бензойную кислоту общей формулы Cl H р, ви () соон (© 2)N 2 где Ь указано выше, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармакологически приемлемых солей.
Пример 1. К раствору 2-циклопропилметокси 4-амина-5-хлорбенэойной кйслоты (3,2 г, 0,0134 моль) в пиридине (15 мл) добавляют раствор ди" хлоргидрата 3-аминохинуклидина (2,5 г, 0,0125 моль) и гидроксида натрия (0,5 r, 0,0125 моль) в воде (15 мл). К полученному раствору добавляют N,N -дициклогексилкарбодиI имид (3,1 r, 0,0146 моль) и смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Добавляет дополнительное количество карбодиимида (3,1 r, 0,0146 моль) и перемешивание продолжают еще 24 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывают, промывают водой и растворитель удаляют в вакууме при
30-45 С. Твердый остаток переносят в воду, подщелачивают гидроксидом натрия, выпавший осадок отфильтровывают и после высушивания получают
N-(1-азабицикло j2,2,2)окт-3-ил) -2ци клопропилметокси-4-амина-5-хлорбензамид (4,1 г), т.пл. 183-185ОС (после перекристаллизации из ацетонитрила).
Пример 2. К перемешиваемому раствору 2-метоксиэтокси-4-амина-5-, хлорбензойной кислоты (2,8 г, О,ОИ 3 моль) в хлористом метилене (125 мл) при ("5) -(-10) С последовательно прибавляют триэтиламин (1,6 мл, О, 113 моль) и этилхлорформат (1, 15 мл
0,0113 моль). После перемешивания при той же температуре 2 ч добавляют раствор 3-амина-8-метил-8-азабицикло13,2,1 октана (1,6 г, 0,0113 моль) в хлористом метилене (10 мл). Температуру 1 ч поддерживают (-5)-(-10) С, после чего оставляют на сутки при комнатной температуре
Реакционную смесь промывают водой, водным раствором гидроксида натрия и снова водой. После высушивания (HGZ>0$ ) растворитель удаляют в Ва» кууме с получением масла, которое вводят в реакцию со стехиометрическим количествам фумаровой кислоты. Кипящий раствор раэЬавляют .иэопропа17 Я новом и при охлаждении кристаллизуют фумарат N-(8-метил-8-азабицикло(3, 2,1j окт-3-ил) -2- (2-метоксиэтокси) -4амино-б-хлорбензамида, т.пл. 211, 213 С (разл.).
Пример 3. Смесь N-(8-азабицикло .3,2,1)окт-3-ил)-циклопропилметокси-4-амино-5-хлорбензамида (2,3 г, 0,007 моль), 2-бромметил-1,3-диоксалана (1,3 г, 0,0077 моль), карбоната калия (1 г, 0,007 моль) и ацетонит" рила (100 мл) кипятят 48 ч, после чего прибавляют дополнительное количество 2-броиметил-1,3-диоксалана (0,5 г, 0,003 моль). Реакционную смесь кипятят еще 48 ч, растворитель удаляют в вакууме, остаток обрабатывают водой и экстрагируют хлористым метиленом. Органический раствор сушат (Na Il р и м е р 4. Суспензию N-(1азабицикло(2,2,2joKT 3-ил)"2-гидрокси-4-ацетамидо-5- хлорбензамида (6,75 r, 0,02 моль) т.пл. хлоргидрата . 315-317ОC (разл.), карбоната калия (2,76 г, 0,02 моль), 91,54 бромметилциклопропана (3,54 г, 0;024 моль) и метилизобутилкетона (40 мл) кипятят 48 ч. После охлаждения реакционную смесь промывают водой, 1 н. водным раствором гидроксида натрия и снова водой. Органический раствор сушат (Na 211-213 С (разл.).. П р и и е р 5. Раствор N-(1-азабицикло12,2,2)окт-3-ил)-2-циклопропилметокси-4-ацетаиидо-5-хлорбензаиида (3,9 г, 0,01 моль), гидроксида натрия (2 r, 0,05 моль), этанола (50. мл) и воды (20 мл) кипятят 2 ч. Затем этанол удаляют в вакууме, остаток разбавляют водой, нерастворимое 950 39 49 вещ!ество отфильтровывают и тщательно проиывают водой. Полученный N-(1-аза бицикло(2,2,2)окт-3-ил)"2-циклопро5 пилметокси-4-амино-5-хлорбензамид (3,2 г) очищают перекристаллизацией из ацетонитрила, т.пл. 183-185 С. Пример 6. К раствору N-(1азаЬицикло 2,2,2)окт-3-ил) -2-цикло" 1О пропилиетокси-4-амино-5"хлорбензамида. (3,5 r, 0,01 моль) в ацетоне (200 мл) добавляют йодметан (2,8 г, 0,02 моль), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 20 ч. Выпавший осадок собирают, промывают ацетоном и после высушивания получают N-(1 "ааабицикло(2,2,2)окта3-ил)-2-циклопропилиетокси 4-амино5-хлорбензаиида в виде метилйодида 20 (3,9 г), т.пл. 274-276 С (разл), после перекристаллизации из смеси ацетонит. рила с водой. П р и и е р 7. К раствору N-(1I азабицикло12,2,2)акт "3-ил) -2-циклопропилметокси-4-ацетамидо-5-хлорбензамида (2,6 г, 0,007 моль) в уксусной кислоте (20 мл) прибавляют 303-ную перекись водорода (1,8 моль) и полученный раствор перемешивают 15 ч 30 при 80 С. Растворитель удаляют в вао кууие, остаток обраЬатывают водой, подщелачивают водным. раствором гидроксида натрия, насыщают хлористым натрием и экстрагируют хлористым иетиленом. Органический раствор сушат (Na Предлагаемые соединения приведены в табл. 1-3. Пример 8. 50000 таблеток, каж50 дая содержащая 1 мг N-(1-азабицикло(2,2,2)окт-3-ил)-2-циклопропилметокси-4-амино-5-хлорбензамида получают из следующего состава, г: М-(1-Азабицикло1 2,2,2$55 окт-3-ил) -2-циклопропилметокси-4-амино-5хлорбензамид 50 Микрокристаллическая целлюлоза 120000 250 250 Высушенная разЬрыэгиванием лактоза 4950 Карбоксиметилкрахмал 200 Натрий фумарилстеарат 50 Коллоидная окись кремния 50 .Все порошковые компоненты пропус кают через сито с отверстиями 0,6 мм затем смешивают в подходящем смесителе в течение 20 мин и прессуют в таблетки по 125 мг с применением кр лого и плоского скошенного пуансона на б мм. Время разрушения таблеток примерно 60 с. Пример 9. 2000 бутылочек, каждая из которых содержит раствор 25 цг Ы-(1-азабицикло,2,2 окт-3ил) -2-ци клоп ропилметокси-4-амино-5хлорЬензамида, получают следующим о разом. Состав, г: N-(1-Азабицикло (2,2,2)окт-3-ил)-2-циклопропилметокси-4-амино-5хлорбензамид Сорбит. Сорбиновая кислота Лимонная кислота Дистиллированная вода g.s. 250 л Отдушка gs бо N-(1-Азабицикло (2,2,2)окт-3-ил) 2-циклопропилметокси-4-амино-5-хло бензамид и сорбиновую кислоту раст ряют в 150 л воды и затем при пере шивании до растворения добавляют с Ьит, лимонную кислоту и отдушку. Смесь разбавляют до 250 л и разлив ют в бутылки по 125 мл с испольэов нием соответствующей заливочной ма шины. Пример 10. 10000 ампул, ка дая из которых содержит по 0,5 мг . N-(1"аэабицикло(2,2,7)окт"3-ил)-2циклопропилметокси-4"амино"5-хлорб . амида, получают на основе следующе состава; r: N-(1 "Азабицикло t 2,2,21окт-3-ил)"2-циклопро" пилметокси-4"амина-5хлорбензамид 5 Хлорид натрия 250 Молочная кислота 7 н. раствор гидроксида натрия g.s. До рН Вода для инъекций g.s. 50 л N-(1-Азабицикло12,2,2J-окт-3-ил 2-циклопропилметокси-4-амина-5-хло 1739049 8 бензамид, молочную кислоту и хлорид натрия растворяют в 40 л воды. Полу- ценный раствор нейтрализуют до рН 3 раствором гидроксида натрия, разбавляют до 50 л, затем пропускают через задерживающий бактерии фильтр и известным способом в стерильных условиях заполняют стеклянные ампулы на 1О 5 мл. Пример 11. 5000 свеч, каждая Уг из которых содержит 1 мг N-(1-азабицикло 2,2,2 окт-3-ил)-2-циклопропилметокси-4-амино-5-хлорбенэамида, получают следующим образом, r: N- (1-Азабици кло 2, 2, 2)й окт-3-ил) -2-циклопропилметокси-4-амино-5 хлорбензамид 5 20 Теобромное масло 9995 Теобромное масло расплавляют и в нем суспендируют активное соединение. Затем смесью заполняют соответствующие формы для свеч с полу25 чением свеч по 2 r. Пример 12. 100000 капсул, каждая из которых содержит 1 мг N-(1азабицикло(2,2,2)окт-3-ил)-2-циклопропилметокси-4-амино-5-хлорбензамищ да получают следующим образом. Состав, r: N-(1-Азабицикло 2,2,2)окт 3-ил)-2-циклопро" р- пилметокси-4-амино-5во- хлорбенэамид 100 ме" Лактоза 10500 ор- Кукурузный крахмал 9000 Коллоидная окись а" кремния 200 а- 4 Стеарат магния Все порошковые компоненты предварительно пропускают через сито с ж- отверстиями 0,6 мм, затем перемешивают 20 мин, затем полученной смесью заполняют ампулы нужного размера енэ- (100000 шт.) с помощью дозирующей маго шины. N-Замещенные бензамиды предлагаемой формулы проявляют сильную гастро50 кинетическую и противорвотную активность и блокируют 5-ГТ -рецепторы без антагонистического действия к допамину и обладают низкой токсичностью. Фармакологический отЬор соединений с целью оптимизации укаэанных 3 эффектов проводят с использованием следующих испытаний: стимуляция пу)- тем 5-ГТ из 5-ГТ -рецепторов, распо-. ложенных в вагусных эфферентных,. тка39849 10 к допамину метоклопрамида и, как следствие, без потенциала к сопутствующим экстрапирамидальным побочным эффектам. N-Замещенные бензамиды общей формулы вследствие своей анти-5-ГТ активности также проявляют обезболивающую, транквилизирующую и противомигреневую активность. 9 17 нях-, приводит к снижению сердцебиения и кровяного давления у анестезированных крыс (рефлекс Бецольда-Лриша); вызванная цис-платином рвота у собак с введением соединений пероральным или внутривенным путем; вызванная CuSOg рвота у соЬак с введением сое" динений подкожно или внутривенно; вызванная апоморфином рвота у собак с введением соединений подкожно или внутривенно; опустошение желудка у крыс с введением соединений перорально. N-Замещенные бензамиды предлагаемой формулы сравнивают с метоклопрамидом (N-(2-(диэтиламино)этил -2метокси-4-амино-5-хлорбензамид) и Закопридом (N-(1-азабицикло (2,2,21окт-3-ил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбенэамид), в результате чего показано что эти соединения обладают проти- ворвотными свойствами за счет новых заместителей в 2-положении бензамидной группы. Как видно из табл. 3, соединения общей формулы в сильной степени ингибируют рефлекс Бецольда-Яриша у крыс при дозировках в 100-800 раз более низких по сравнению с метоклопрамидом. Такая активность приписана способности противодействовать вызванной лекарствами цитотоксичной рвоте. Все соединения ингибируют вызванную цисплатином рвоту у собак, в частности предлагаемое соединение показывает одинаковую с Закопридом .активность. Метоклопрамид уменьшает число случаев, вызванных CuSOy у соЬак рвоты, новые соединения проявляют значительную активность в том же испытании, в то время как Закоприд полностью не- . активен. Подобно Закоприду новые соединения не проявляют противорвотной активностью в испытании с вызванной апоморфином рвотой у собак, в то время как метоклопрамид является очень активным соединением в том же испытании. Все соединения показывают хорошую прокинетическую активность в испыта-, нии на крысах с опустошением желудка от стеклянных шариков. Таким образом, N-эамещенные бензамиды предлагаемой формулы обладают Ьолее широким спектром противорвотной активности по сравнению с Закопридом без антагонистической активности Фармацевтические композиции могут содержать в качестве активного компонента по меньшей мере одно соединение предлагаемой формулы или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Активный компонент используют в количестве 0,0001-99 мас.Ф, предпочтительно 0,001-90 мас.3 от композиции в зависимости от природы состава, и потребуется дальнейшее разбавление перед использованием. Композиции рекомендуют изготовлять в форме, приемле2 мой для перорального, общего, через кожу или парентерального введения. фармацевтически приемлемые носители или разбавители, смешиваемые с активным соединением или соединениями> или солями этих соединений с образованием предлагаемой композиций хорошо известны, и выбор конкретного наполнителя зависит от предлагаемого способа введения композиций. Композиции рекомендуют приготовлять для З5 введения per. os., В этом случае композиции для перорального введения могут иметь вид таблеток, капсул, облаток или шипучих гранул, или жидких композиций, таких как, смеси, 4О элексиры, сиропы или суспензии, каждая из которых содержит одно или несколько соединений изобретения. Такие препараты могут быть получены известными способами. РаэЬавители, которые могут быть использованы при изготовлении композиций, включают такие жидкие и твердые раэЬавители, которые совместимы с активным компонентом, в смеси с красителями или отдушками. Таблетки или капсулы обычно содержат 0,1-20 мг активного компонента или эквивалентное количество соли с кислотой. ПРедназначенные для перорального введения жидкие композиции могут иметь вид растворов или суспензий. Это может Ьыть водный раствор растворимой соли или другого производного 17398 в смеси, например с сахарозой, с o6" раэованием сиропа. Суспензии,могут включать нерастворимое активное соединение или его фармацевтически при-. емлемую соль в смеси с водой, ñóñïåíдирующим средством или отдушкой. Композиции для парентерального введения могут быть приготовлены иэ растворимых солей, которые могут быть высушены или не высушены вымораживанием и которые могут быть растворены в воде или приемлемой для парентеральных инъекций жидкости. Способ лечения различных желудоч но-кишечных нарушений, в том числе и рвоты у млекопитающих, включая человека, осуществляют путем введения эффективного количества соединения или соли предлагаемой формулы с использованием описанных композиций и путем введения. Эффективные дозы"обычно образуют интервал.0,1-100 мг активного соединения в день. Соединения общей формулы могут быть смешаны с активными противокислотными или противоязвенными средствами (за исключением противохолинергических средств) для перорального или, в соответствующих случаях, парентерального использования. Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить производные бензамида, обладающие ценными фармакологическими свойствами. Формула и э о Ь р е т е н и я 10 СН2 R3 2© R - водород; К вЂ” С -С<-циклоалкил или метоксигруппа; R - водород, фенил, 1,3-диоксоланил или тетрагидрофурфурил и 2 или 3 или ихфармакологически приемлемых солей, .отличающийся тем, что бенэойную кислоту общей формулы 36 C) й1МН О СООП 0(CH2 mR 35 где R<» R и m имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы Способ получения производных бензамида общей формулы R1 — водород, метил или ацетил; 1 — С -С6-циклоалкил, циклогексенил, метокси, трифторметил, тетрагидрофурил, 1,3диоксоланил или феноксигруппа, .и при L— С1 R1NH O C0NHL 4) где а**0,1 или 2, при LNH2» где L имеет указанное значение, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармаколоп .чески приемлемых солей. 1739849 Табли ца CONH О(СН2 1„В, R1HN Т;пл., С и m Способ Форма (основапо при- ние/соль) меру Опыт В.» ) 1 11 i 1 83-185 Основание 1 Н 254-256 (разл.) 211-213 (разл.) 165-167 С1Н-Н О Основание 2 СН 3 СО-Снj 1 1 4 Н 1 1 «l I 283-285 (разл. ) 160-197 5 Н 6 Н С1Н С1Н1/2Н О Основание 2 1 0 1 189-191 7 Н «11« 167-169 197«201 С1Н1/2Н О О l! ОСН, 2 259-61 (разл.) 166-168 С1Н Основание С1Н1/2Н О С1ННО Основание 232-234 290-292 (разл.) 173-175 88-120 Таблица 2 С1 R> ® 16 Н Н 17 Н " Сьн 1 2 8 Н 9 Н 10 Н 11 Н 12 Н 13 Н 14 Н 15 Н -0-© CF "Qя !. (03 1 2 Основание, /3-изо- 195-197 мер 1,2 174-176 17398(!9 Продолжение табл. 2 Ф 5 б О (1 г 18 H 1,2 1 3 19 Н )(1 С,) ) О, tt-èçîìåÐ С Н ОСН3 С,)), 1 0 2 1,2 Основание, -изомер 1 2 11 2 2 1,2 С, Н О, P -èçoìåð ОСН, Н 1,2 С Н О,(, j5-изомер 171-173(разл.} 2 3 21! Н ОСН, Н Фумаровая кислота. таблица 3 Вызванная Сызпь рвота у собак 1 мг/кг, в.в. (2 ингибирования), Ф Вызываемая цисппатином рвота у собак Рефлекс Бецольда-Яриша у крыс ИД,мкг/кг (внутривенно - в.е.) пустошение шелудка у крыс Иаксимальное опустошение - опустошение с лекарством Соединениc Процент ингибирования 0,1 мгlкг (перорально - n.î.) Процент слу ая рвоты 0,03 мг/кг (внутривенно) 1,100 Наксимальное опустошение - опустошение с носителем 0,01 мг/кг п.о. 1 мг/кг п.о. 60 100 Иетоклопрамид .330 0,21 92 0,42 01 0,56 ЕВ 0,63 31 2,6 53 77 68 Е5 61 51 13 0 .24. Закоприд Соединение 11 Соединение 1 Соединение 23. Соединение .16 Il р и и е ч а н и е. Соединение 111 0-(l-аэабнцикло(2,2,2)окт-З-ил-2-метоксиэтокси-4-анино-5-хлорбензамид; соединение 1: 11-(l-азабнцикло(1,2 2)окт-2-ил)-2-циклопропилметоксн-4-анино"5-хлорбензамид; соединение 23: II-(8-метил-8-азабицикло(2 ° 2,1)окт-38-ил)-2-метоксиэтокси-4-анино-5-хлорбензамид; соединение 16: II-(8-метил-8-азабицикло13,2,11окт-38-ил)-2-циклопропилметокси-4-анино-5-хлорбенэамид. Составитель А, Орлов Техред л,Олийнык. Корректор Н. Самборская Редактор Н.Гунько Заказ 2012 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. /I/ 5 11роизводственно-иэдательски1! комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 20 Н 21 Н 22 Н 23 Н 69 85 (1 мг/кг в.в ) (3 мгlкг п.о.) ее 53 Оыэванная апоморфином рвота у собак 1 мг/кг в.в., Ф эа ЩИ1ВЕННЫХ шивотных 125-127 198-203 189-191 191-193 196-198 211-213
