Способ диастереоселективного получения оптически активных цис-нуклеозидов, аналогов нуклеозидов или производных и промежуточные продукты для этого способа

 

Использование: в химии нуклеозидов для проведения стереорегулируемого синтеза заданного энантиомера требуемого цис-нуклеозида или аналога, или производного нуклеозида с высокой оптической чистотой. Сущность изобретения: способ диастереоселективного получения оптически активных цис-нуклеозидов, аналогов нуклеозидов или производных формулы I, путем гликозилирования пиримидинового основания или его производного энантиомером соединения формулы II в присутствии кислоты Льюиса формулы III с последующим восстановлением гликозилированного пиримидинового основания или его производного. Предложены также промежуточные соединения формулы II, где W - кислород, X = Y = CH2, R3 - низший алкоксикарбонил, L - группа OR, где R - H или C1 - C6 алифатическая ацильная группа, и формулы VIII, используемые в этом способе. 3 с. и 6 з.п. ф-лы, 6 табл.

Изобретение относится к диастереоселективным способам получения оптически активных цис-нуклеозидов и аналогов и производных нуклеозидов. Новые способы в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают возможность проведения стереорегулируемого синтеза заданного энантиомера требуемого цис-нуклеозида или аналога или производного нуклеозида с высокой оптической чистотой. Настоящее изобретение касается также интермедиатов, пригодных для использования в способах по настоящему изобретению.

Нуклеотиды и их аналоги и производные являются важным классом лечебных веществ. Например, ряд нуклеозидов проявил антивирусную активность против ретровирусов, таких как вирус иммунодефицита человек (ВИЧ), вирус гепатита B (ВГВ) и T - лимфотропный вирус человека (ТЛВЧ) /PCT публикация W O 89/04662 и публикация европейского патента 0349242 A2 /. К нуклеозидам, которые проявили антивирусную активность, относятся 3'-азидо-3'-дезокситимидин /АЗТ/ и 2'3'-дидезоксицитидин (ДДЦ).

Большинство нуклеозидов и аналогов и производных нуклеозидов содержат, по крайней мере, два хиральных центра (в формуле /A/ они обозначены звездочками) и существуют в форме двух пар оптических изомеров (т.е. два в цис-форме и два в транс-форме). Но обычно полезную биологическую активность проявляют только цис-изомеры.

Однако разные энантиомерные формы одного и того же цис-нуклеозида могут весьма различающиеся антивирусные активности. См. M. M. Mansuri et al., "Preparation of the Geometric Isomers of DDC, DDA, DUC and D4T As Potential Anti-HIV Agents", Bioorg. Med. Chem. Lett., 1/1/, стр. 65 - 68 /1991/. Поэтому важной задачей является общий и экономически привлекательный стереоселективный синтез энантиомеров биологически активных цис-нуклеозидов.

В соответствии с известными способами получения оптически активных нуклеозидов и их аналогов и производных модифицируют встречающиеся в природе /т. е. оптически активные/ нуклеозиды путем изменения основания или путем изменения сахара методами восстановления, такими как деоксигенация или радикально-инициированное восстановление. См. C.K.Chu et al., "General Synthesis Of 2', 3'-Dideoxynucleosides And 2',3'-Didehidro-2',3'- -Dideoxynucleosides", J.Org.Chem., 54, стр. 2217 - 2225 /1989/. Эти превращения включают много стадий, в том числе введение и удаление защитных групп, и обычно дают низкие выходы, кроме того, исходный нуклеозид оптически активен вначале и сохраняет свою оптическую активность в дальнейшем. Поэтому нуклеозиды, полученные указанными способами, ограничиваются специфическими аналогами энантиомерной формы природного нуклеозида. К тому же указанные способы требуют наличия встречающегося в природе нуклеозида, часто являющегося дорогим исходным материалом.

Другие известные способы получения оптически активных нуклеозидов основаны на традиционных процессах гликозилирования для присоединения сахара к основанию. Указанные процессы неизменно дают аномерные смеси цис- и транс-изомеров, что требует трудоемкого разделения и приводит к пониженным выходам целевого биологически активного цис-нуклеозида. Усовершенствованные способы гликозилирования, предназначенные для получения только цис-нуклеозида, требуют присоединения к сахару 2'- или 3'-заместителя. Поскольку 2'- или 3'-заместитель является единственно пригодным для регулирования синтеза цис-нуклеозида в одной конфигурации (когда 2' - или 3' - заместитель занимает транс-положение относительно 4'-заместителя), то требуется много стадий для введения этого заместителя в надлежащей конфигурации. 2'- или 3'-заместитель должен быть затем удален после гликозилирования, что требует дополнительных стадий. См. L. Wilson and D. Liotta, "A General Metbod For Controlling Stereochemistry In Rhe Synthesis Of 2'-Deoxyribose Nucleosides", Tetrahedron Lett., 31, стр. 1815 - 1818 /1990/. Кроме того, для получения оптически чистого нуклеозида исходный сахар должен быть оптически чистым. Это также требует серии требующих больших затрат времени стадий синтеза и очистки.

Настоящее изобретение устраняет трудности и недостатки известного уровня техники и дает способу получения оптически активных цис-нуклеозидов и аналогов и производных нуклеозидов формулы I где W - O, S, S = O, SO2, NZ или CH2; X - O, S, S = O, SO2, NZ, CH2, CHF, CH, CHN3 или CHOH; Y - O, S, CH2, CH, CHF или CHOH; Z - водород, гидроксил, алкил или ацил; R1 - водород или ацил; и
R2 - пуриновое или пиримидиновое основание или его аналог или производное;
при условии, что, когда Y - CH2 и X - O, S, S = O или SO2, то W - не O, S, S = O, или SO2.

Способы в соответствии с настоящим изобретением включают в себя стадию гликозилирования требуемого пуринового или пиримидинового основания или его аналога или производного одиночным энантиомером соединения формулы II

где R3 - замещенный карбонил или замещенное карбонильное производное и L - уходящая группа. Гликозилирование осуществляют, используя кислоту Льюиса формулы III

где R5, R6, R7 и R8 определены ниже, и полученный интермедиат восстанавливают и получают в результате нуклеозид или его аналог или производное формулы I.

Преимуществом способов в соответствии с настоящим изобретением является то, что они обеспечивают возможность получения нуклеозида формулы I (или его аналогов или производных) без использования дорогих исходных материалов, обременительных стадий введения и удаления защитных групп или присоединения и удаления 2'- или 3'-заместителей. Способы в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают высокие выходы нуклеозидов с высокой чистотой и высокой оптической специфичностью. Другое преимущество способов в соответствии с настоящим изобретением заключается в создании нуклеозидов, стереоизомерную конфигурацию которых можно легко регулировать просто путем выбора подходящих исходных материалов.

В способах получения оптически активных соединений в соответствии с настоящим изобретением в конфигурационно- и диастереоселективной манере используют следующие определения:
R2 - пуриновое или пиримидиновое основание или его аналог или производное.

Пуриновым или пиримидиновым основанием является пуриновое или пиримидиновое основание, найденное в природных нуклеозидах. Его аналогом является основание, которое повторяет такие природные основания в том, что имеет аналогичную с ними структуру /виды атомов и их расположение/, но может иметь дополнительные функциональные свойства или может иметь некоторых из функциональных свойств природных оснований. К таким аналогам относятся те, которые являются результатом замены фрагмента CH атомом азота, например 5-азапиримидины, такие как 5-азацитозин, или наоборот /например, 7-деазапурины, такие, как 7-деазаденин или 7-деазагуанин /либо и те, и другие /например, 7-деаза, 8-азапурины/. Под производными таких оснований или аналогов понимаются те основания, в которых заместители в кольце введены, удалены или модифицированы традиционными заместителями, известными в данной области техники /например, галоген, гидроксил, амино, C1-6 алкил/. Такие пуриновые или пиримидиновые основания, аналоги и производные хорошо известны специалистам в данной области техники.

Аналог или производное нуклеозида - это нуклеозид, который был модифицирован любым из следующих способов или их сочетаниями; модифицирование основания такое, как присоединение заместителя /например, 5-фторцитозин/ или замена одной группы изостерной группой /например, 7-деазааденин/; модифицирование сахара такое, как замещение C-2 и C-3 гидроксильных групп любым заместителем, включающим водород /например, 2',3'-дидеоксинуклеозиды/, замена гетероатомом любой группы CH в кольце или кислорода в кольце; изменение места присоединения сахара к основанию /например, пиримидиновые основания, обычно присоединяемые к сахару в положении N-I, могут быть, например, присоединены в N-3 или C-6, а пурины, обычно присоединяемые в положении N-9, могут быть, например, присоединены в положении N-7/; изменение места присоединения основания к сахару /например, основание может быть присоединено к сахару в C-2, как у изо-DDA/; или изменение формы связи сахара с основанием /например, цис- или транс-формы/.

R3-карбонил, замещенный водородом, гидроксилом, триалкилсилилом, триалкилокси, C1-30 алкилом, C7-30 аралкилом, C1-30 алкокси, C1-30 амином /первичным, вторичным или третичным/, C1-30 тиолом; C6-20 арил; C1-20 алкенил; C1-20 алкинил; 1,2-дикарбонил, такой как , замещенный C1-6 алкилом или C6-20 арилом; ангидриды, такие как , замещенный C1-6 алкилом или C6-20 арилом; азометин, замещенный у атома азота водородом, C1-20 алкилом или C1-10 алкокси или C1-10 диалкиламино и у атома углерода водородом, C1-2 алкилом или C1-20 алкокси; тиокарбонил /C=S/, замещенный гидроксилом, C1-20 тиолом; гомолог карбонила, например , гомолог тиокарбонила, например ; или гомолог азометина, такой как .

Предпочтительными замещенными карбонилами или карбонильными производными являются алкоксикарбонилы, такие как метил, этил, изопропил, трет-бутил и ментил; карбоксилы; диэтилкарбоксамид; пирролидинамид; метилкетон и фенилкетон. Более предпочтительными замещенными карбонилами или карбонильными производными являются сложные эфиры и карбоксилы, а наиболее предпочтительны сложные эфиры.

R4 - хиральный вспомогательный реагент. Термин "хиральный вспомогательный реагент" означает асимметрические молекулы, используемые для осуществления химического разделения рацемической смеси. Такой хиральный вспомогательный реагент может иметь один хиральный центр /например, метиблензиламин/ или несколько хиральных центров /например, ментол/. Назначение хирального вспомогательного реагента, когда он введен в состав исходного материала, состоит в обеспечении возможности простого разделения полученной смеси диастереомеров. См., например, J.Jacgues et al., Enantiomers, Racemates And Resolutions, стр. 251-369, John Wiley and Sons, Нью-Йорк /1981/.

R5, R6 и R7 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-20 алкила /например, метила, этила, третбутила/, необязательно замещенного галогенами /F, Cl, Br, I/, C1-6 алкокси /например, метокси/ или C6-20 арилокси /например, фенокси/; C7-20 аралкила /например, бензила/, необязательно замещенного галогеном, C1-20 алкилом или C1-20 алкокси /например, пара-метоксибензил/; C6-20 арила /например, фенила/, необязательно замещенного галогенами, C1-20 алкилом или C1-20 алкокси; триалкилсилила; галогенов /F, Cl, Br, I/.

R8 выбирают из группы, состоящей из галогена /F,Cl, Br, I/; сложных эфиров C1-20 сульфокислоты, необязательно замещенных галогенами /например, трифторметансульфонат/; сложных C1-20 алкиловых эфиров, необязательно замещенных галогеном /например, трифторацетат/; многовалентных галогенидов /например, трииодид/; трехзамещенных силильных групп общей формулы (R5) (R6) (R7)Si, /где R5, R6 и R7 - такие, как определены выше/; насыщенного или ненасыщенного селененил C6-20 арила; замещенного или незамещенного C6-20 арилсульфенила; замещенного или незамещенного C1-20 алкоксиалкила; и триалкилсилокси.

L - "уходящая группа", т.е. атом или группа, которые могут быть замещены при реакции с подходящим пуриновым или пиримидиновым основанием в присутствии или без присутствия кислоты Льюиса. Подходящие уходящие группы включают в себя ацилоксигруппы, алкоксигруппы, например алкоксикарбонильные группы, такие как этоксикарбонил; галогены, такие как иод, бром, хлор или фтор; амидо; азидо; изоцианато; замещенные или незамещенные, насыщенные или ненасыщенные тиолаты, такие как тиометил или тиофенил; замещенные или незамещенные, насыщенные или ненасыщенные селеновые, селениниловые или селенониловые соединения, такие как фенилселенид или алкилселенид.

Подходящей уходящей группой может быть также группа -OR, где R - замещенная или незамещенная, насыщенная или ненасыщенная алкильная группа, например C1-6, алкильная или алкенильная группа; замещенная или незамещенная, алифатическая или ароматическая ацильная группа, например c1-6 алифатическая ацильная группа, такая как ацетил, и замещенная или незамещенная ароматическая ацильная группа, такая как бензоил; замещенная или незамещенная, насыщенная или ненасыщенная алкокси или арилоксикарбонильная группа, такая как метилкарбонат и фенилкарбонат; замещенный или незамещенный сульфонилимидазолид; замещенная или незамещенная, алифатическая или ароматическая аминокарбонильная группа, такая как фенилкарбамат; замещенная или незамещенная алкилимидиатная группа, такая как трихлорацетамидат; замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный фосфонат, такой как диэтилфосфонат; замещенная или незамещенная, алифатическая или ароматическая сульфинильная или сульфонильная группа, такая как тозилат; или водород.

Используемый в данной заявке термин "алкил" представляет замещенный /галогеном, гидроксилом или C6-20 арилом/ или незамещенный неразветвленный, разветвленный или циклический углеводородный фрагмент, имеющий от 1 до 30 атомов углерода, а предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода.

Термины "алкенил" и "алкинил" представляют замещенные /галоненом, гидроксилом или C6-20 арилом/ или незамещенные неразветвленные, разветвленные или циклические углеводородные цепи, имеющие от 1 до 20, а предпочтительно от 1 до 5 атомов углерода, и содержащие, по крайней мере, одну ненасыщенную группу /например, аллил/.

Термин "алкокси" представляет замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 30, а предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, причем алкильная группа ковалентно связана с соседним элементом через атом кислорода /например, метокси и этокси/.

Термин "амин" представляет алкильные, арильные, алкенильные, алкинильные или аралалкильные группы, содержащие от 1 до 30, а предпочтительно от 1 до 12 атомов углерода, ковалентно связанные с соседним элементом через атом азота /например, пирролидин/. Они включают в себя первичные, вторичные и третичные амины и соли четвертичного аммония.

Термин "тиол" представляет алкильные, арильные, аралкильные, алкенильные или алкинильные группы, содержащие от 1 до 30, а предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, ковалентно связанных с соседним элементом через атом серы /например, тиометил/.

Термин "арил" представляет карбоциклический фрагмент, который может быть замещен, по крайней мере, одним гетероатомом /например, N, O или S/, содержит, по крайней мере, одно бензольное кольцо и предпочтительно имеет от 6 до 15 углерода /например, фенил или нафтил/.

Термин "аралкил" представляет арильную группу, присоединенную к соседнему атому посредством алкила /например, бензил/.

Термин "алкоксиалкил" представляет алкоксигруппу, присоединенную к соседней группе посредством алкильной группы /например, метоксиметил/.

Термин "арилокси" представляет замещенный /галогеном, трифторметилом или C1-5 алкокси/ или незамещенный арильный фрагмент, ковалентно связанный через атом кислорода /например, фенокси/.

Термин "ацил" относится к радикалу, полученному от карбоновой кислоты, замещенной (галогеном (F, Cl, Br, I), C6-20 арилом или C1-6 алкилом) или незамещенной, путем замены группы -OH. Подобно кислоте, к которой от имеет отношение, ацильный радикал может быть алифатическим или ароматическим, замещенным /галогеном, C1-5 алкоксиалкилом, нитро или O2/ или незамещенным, причем при любой структуре остатка молекулы свойства функциональной группы остаются, по существу, теми же самыми /например, ацетил, пропионил, изобутаноил, пивалоил, гексаноил, трифторацетил, хлорацетил и циклогексаноил/.

Основной особенностью способов в соответствии с настоящим изобретением является использование в качестве R3 замещенного карбонила или карбонильного производного, а незащищенной гидроксиметильной группы, как было описано ранее в данной области техники. Неожиданно оказалось, что замещенный карбонил или карбонильное производное не расщепляется под воздействием кислоты Льюиса, как могли бы ожидать специалисты в данной области техники, при добавлении кислоты Льюиса формулы III к смеси силилированного / с введенной силильной группой/ пуринового или пиримидинового основания и соединения в виде сахара формулы II. Вместо этого замещенный карбонил или карбонильное производное в интермедиате формулы VI заставляет пуриновое или пиридиновое основание (R2) присоединяться к цис-конфигурации относительно замещенной карбонильной или производной карбонильной группы. Без замещенного карбонила или карбонильного производного, присоединенного к C4' /например, когда вместо него используют гидроксиметильную группу/, процедуры соединения /сочетания/ на описанной ниже стадии 4 дают в результате смесь цис- и транс-изомеров.

Другая основная особенность способов в соответствии с настоящим изобретением заключается в выборе кислоты Льюиса. Кислоты Льюиса, используемые для получения соединение формулы I, имеют общую формулу III
,
где R5, R6, R7 и R8 - такие, как определены ранее. Эти кислоты Льюиса могут быть получены на месте или приготовлены с использованием любого метода, известного в данной области техники /например, A.H.Schmidt, Bromotrimethylsilane and Iodotrimethylsilane-Versatile Reagents for Organis, Synthesis", Aldrichimica Acta, 14, стр. 31 - 38, 1981/. Предпочтительными кислотами Льюиса в соответствии с настоящим изобретением являются иодтриметилсилан и триметилсилилтрифлат. Предпочтительными группами R5, R6 и R7 являются метил или иод. Наиболее предпочтительной группой R5, R6 и R7 является метил. Предпочтительными группами R8 являются иод, хлор, бром или эфиры сульфокислоты. Наиболее предпочтительными группами R8 являются иод и трифторметансульфонат.

В предпочтительном способе в соответствии с настоящим изобретением цис- и транс-изомеры сахара формулы II
,
разделяют путем дробной кристаллизации и выбирают изомер требуемой конфигурации. Выбранный цис- или транс-изомер может быть затем выделен химически с использованием хирального вспомогательного реагента. Чистый диастереометр хиральный вспомогательный реагент-сахар затем связывают с силилированным пуриновым или пиримидиновым основанием в присутствии кислоты Льюиса, что дает оптически активный нуклеозид цис-конфигурации, который затем восстанавливают, получая в результате нуклеозид формулы I.

На схемах 1А и 1В показан этот предпочтительный способ в применении к получению любого нуклеозида формулы I (см. табл. 1 и 2).

Различные стадии, показанные на схемах IA и IB, можно вкратце описать следующим образом.

Стадия 1: Исходный карбонил-сахар формулы IV может быть приготовлен любым известным в данной области техники способом. См., например, Farina and Benigni "A New Sinthesis of 2',3' - Dideoxy-nucleosides For Aids Chemotherapy", Tetrahedron Letters, 29, стр. 1239-1242 (1988) and M.Okabe et al., "Synthesis of the Dideoxynucle-osides ddc and CNT From Glutamic Acid, Ribonolactone and Pyrimidine Bases", J.Org.Chem., 53, стр.4780-4786 /1988/. Карбонильную группу этого исходного соединения восстанавливают хемоселективно подходящим восстанавливающим агентом, таким как дисиамилборан, и получают в результате цис- и транс-изомеры формулы V. Обычно цис-изомеров получают меньше, чем транс-изомеров.

Стадия 2: Гидроксильную группу в интермедиате формулы V легко превращают в уходящую группу любым способом, известным в данной области техники /см., например, T.W.Greene Protective Group In Organic Synthesis, стр.50-72, John Weley and Sons, Нью-Йорк /1981//, и получают в результате новые интермедиаты формулы II.

Эту аномерную смесь затем разделяют путем дробной кристаллизации на два пространственных изомера. Чтобы выбрать цис- или транс-изомер, можно регулировать растворитель. См.D.J.Pasto and C.R.Johnson, Organic Structure Determination, стр.7-10, Prentice-Hall, Inc, Нью-Джерси /1969/.

Стадия 3: Цис-/схема IA/ или транс-изомер /схема IB/ формулы II отделяют химически с использованием хирального вспомогательного реагента /R4/. Подходящим хиральным вспомогательным реагентом является реагент высокой оптической чистоты с легко получаемым зеркальным изображением, такой как d- и l- ментол. Полученные диастереомеры формулы VI легко разделяют путем дробной кристаллизации. В соответствии с другим вариантом цис- и транс-изомер может быть отделен ферментативно или другими способами, известными в данной области техники. См. J.Jacgues et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, стр.251-369, John Wiley and Sons, Нью-Йорк /1981/.

Оптическая чистота диастереомера /VI; VII и I/ может быть определена хиральными HP C методами, измерениями удельного вращения и ЯМР методами. Если требуется противоположный энантиомер, он может быть получен путем использования зеркального изображения первоначально использованного хирального вспомогательного реагента. Например, если хиральный вспомогательный реагент d- ментол дает /+/ - энантиомер нуклеозида, то его зеркальное изображение - l-ментол - даст /-/- энантиомер.

Стадия 4: Ранее силилированное /или силилированное на месте/ пуриновое или пиримидиновое основание затем гликозилирует полученным чистым диастереомером в присутствии кислоты Льюиса формулы III, такой как иодтриметилсилан /TMSI/ или триметилсилилтрифлат /TMSOTf/, и получают в результате нуклеозид цис-конфигурации формулы VII. Этот нуклеозид оптически активен и, по существу, свободен от соответствующего транс-изомера /т.е. содержит менее 20%, предпочтительно не более 10% и более предпочтительно не более 5% транс-изомера/. Присоединение интермедиата формулы VI к пуриновому или пиримидиновому основанию на этой стадии обеспечивает более высокий выход цис-изомера.

Предпочтительным силилирующим агентом для пиримидиновых оснований является трет-бутилдиметилсилилтрифлат. Думается, что объемистая трет-бутильная группа увеличивает выход вследствие ослабления взаимодействия между кислотой Льюиса и силилированным пиримидиновым основанием.

Предпочтительный способ смещения реагентов на стадии 4 состоит в том, что сначала добавляют хиральный вспомогательный реагент-сахар /формулы VI/ к силилированному пуриновому или пиримидиновому основанию. Затем к смеси добавляют кислоту Льюиса формулы III.

Стадия 4: Полученный на стадии 4 цис-нуклеозид может быть затем восстановлен подходящим восстанавливающим агентом для удаления хирального вспомогательного реагента и получения конкретного стереоизомера формулы I. Абсолютная конфигурация этого стереоизомера соответствует абсолютной конфигурации интермедиата формулы VII. Как показано на схеме 1, цис- /схема IA/ или транс-изомеры /схема IB/, полученный на стадии 2, дают конечный цис-продукт.

Второй способ диастереоселективного синтеза соединений формулы I проиллюстрирован схемой 2. Способ по схеме 2 пригоден для использования тогда, когда оптически чистый исходный материал может быть легко куплен или легко приготовлен известными способами.

Оптически активный исходный материал хемоселективно восстанавливают и полученную гидроксильную группу превращают в уходящую группу. Диастереомерная смесь может быть далее доведена до соединений формулы /1/ аналогично тому, как это описано в связи со схемой 1. Хотя и не обязательно, диастереомерная смесь может быть разделена дробной кристаллизацией и каждый отдельный оптически активный диастереомер может быть превращен в соединения формулы I.

На схеме 2 показан второй способ в соответствии с настоящим изобретением в применении к любому нуклеозиду /см.табл.3/.

Различные стадии синтеза нуклеозидов формулы I, представленные на схеме 2, можно вкратце описать следующим образом.

Стадия 1: Исходный материал формулы IV может быть куплен в оптически чистом виде или приготовлен в соответствии с процедурами, описанными Farina and Benigni, "A New Synthesis of 2', 3'-Dideoxynucleoside For Aids Chemotherapy," Tetrahedrom Letters, 29, стр. 1239-1242, (1988) and M.Okade et al., Synthesis of The Dideoxynucleosides ddc and CNI From Glutamic Acid, Ribonolactone and Pyrimidine Bases", J.Org Chem., 53, стр. 4780-4786 /1988/. Одиночный изомер формулы IV хемоселективно восстанавливают подходящим восстановителем, таким как дисиамилборан, и в результате получают смесь двух диастереомеров формулы V.

Стадия 2: Гидроксильные группы двух диастереомеров формулы V превращают в уходящие группы любым способом, известным в данной области техники, и получают в результате смесь двух диастереомеров формы II.

Стадия 3: Диастереомерную смесь формулы II вводят в химическое взаимодействие с заранее силированным /или силилированным на месте/ пуриновым или пиримидиновым основанием или налогом или производным. Затем путем добавления кислоты Льюиса формулы III, такой как иодтриметилсилан /TMSI/ или триметилсилилтрифлат /TMSOTf/, получают нуклеозид цис-конфигурации формулы VIII. Этот нуклеозид, по существу, свободен от соответствующего транс-изомера.

Стадия 4: Оптически активный цис-нуклеозид формулы VIII восстанавливают стереоспецифически восстановителем, предпочтительно триэтилборогидридом лития или алюмогидридом лития, а более предпочтительно борогидридом натрия в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или простой диэтиловый эфир, и получают соединение формулы I.

В соответствии с другим вариантом в конце стадии 2 либо цис-, либо транс-изомер может быть выделен из диастереомерной смеси формулы II путем дробной кристаллизации или хроматографического разделения. Для выбора цис- или транс-изомера можно регулировать растворитель. Отдельный диастереометр формулы II затем направляют далее на стадии 3 и 4, чтобы получить в результате соединение формулы I.

Схемы 3, 4 и 5 иллюстрируют применение способа, показанного на схеме 2, к синтезу энантиомеров аналогов цис-дидеоксинуклеозидов (см. табл. 4-6).

Способ проиллюстрирован с использованием конкретных реагентов и исходных материалов, но специалистам в данной области техники будет понятно, что для получения аналогичных соединений могут быть использованы аналогичные реагенты и исходные материалы.

Различные стадии, показанные на схеме 3, можно вкратце описать следующим образом.

Стадия 1: Исходный материал /2R/-5-оксо-2-тетрагидрофуранкарбоновую кислоту /IX/ покупают или получают путем синтеза из D -глутаминовой кислоты /см. M. okabe et al., "Synthesis of The Dideoxynucleosides ddc and CNT From Glutamic Acid, Ribonolactone and Purimidine Bases", J.Org.Chem., 53, стр. 4780-4786 /1988//. Исходный материал этерифицируют спиртом, таким как этанол, в присутствии ацилирующего агента, такого как оксалилхлорид, и катализатора этерификации, такого как 4-диметиламинопирнимидин, и основания, такого как пиридин, в совместимом растворителе, таком как дихлорметан, этерифицированное соединение восстанавливают подходящим восстановителем, таким как дисиамилборан, в совместимом органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран /см. A.Pelter et al., "Borane Reagents", Academic Press,
стр. 426 /1988//, и получают соединения формулы X.

Стадия 2: Соединения формулы X вводят в химическое взаимодействие с хлорангидридом кислоты или ангидридом кислоты, таким как уксусный ангидрид, в присутствии пиридина и катализатора ацилирования, такого как 4-диметиламинопиридин, и получают соединения формулы IX.

Стадия 3: Смесь цис- и транс-ацетоксисоединений формулы IX вводят во взаимодействие с 5-фторцитозином или другим пиримидиновым основанием или его аналогом. Пуриновое или пиримидиновое основание или аналог предпочтительно силилируют гексаметилдисидазаном или, что более предпочтительно, силилируют на месте /in situ/ трет-бутилдиметилсилилтрифлатом в совместимом органическом растворителе, таком как дихлорметан, содержащем затрудненное основание, предпочтительно 2,4,6-коллидин.

Затем добавляют кислоту Льюиса, предпочтительно взятую из соединений формулы III, а более предпочтительно иодтриметилсилан или триметилсилилтрифлат, и получают в результате цис- соединение формулы XII в высоко диастереоселективной манере.

Стадия 5: Оптически активный цис-нуклеозид /с некоторым количеством транс-изомера/ формулы XII восстанавливают стереоспецифически с помощью восстановителя, предпочтительно борогидрида натрия, в соответствующем растворителе, таком как этанол, и получают в результате /после очистки/ соединение формулы XIII.

Специалистам в данной области техники понятно, что для получения энантиомера формулы XIII нужно использовать в качестве материала формулы IX /2S/-5-оксо-2-тетрагидрофуранкарбоновую кислоту /схема 4/ в соответствии со способом, описанным в связи со схемой 3.

Различные стадии, показанные на схеме 5, можно вкратце описать следующим образом.

Стадия 1: Исходный материал /2R/-5-оксо-2-тетрагидрофуранкарбоновую кислоту /IX/ этерифицируют спиртом, например этанолом, в присутствии ацилирующего агента, например оксалилхлорида, и катализатора этерификации, такого как 4-диметиламинопиримидин, и основания, такого как пиридин, в совместимом растворителе, таком как дихлорметан. Этерифицированное соединение восстанавливают подходящим восстановителем, например дисиамилбораном, в совместимом органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, и получают в результате соединения формулы X.

Стадия 2: Соединения формулы X вводят в химическое взаимодействие с хлорангидридом кислоты или ангидридом кислоты, таким как уксусный ангидрид, в присутствии пиридина и катализатора ацилирования, такого как 4-диметиламинопиридин, и получают соединения формулы IX.

Стадия 3: Смесь цис - и транс-ацетоксисоединений формулы IX вводят во взаимодействие с N-ацетилцитозином или другим пиримидиновым соединением или его аналогом. Пуриновое или пиримидиновое основание или аналог предпочтительно силилируют гексаметилдисилазаном или, более предпочтительно, силилируют на месте триметилсилилтрифлатом в совместимом органическом растворителе, таком как дихлорметан, содержащем затрудненное основание, предпочтительно 2,4,6 -коллидина.

Затем добавляют кислоту Льюиса, предпочтительно взятую из соединений формулы III, а более предпочтительно иодтриметилсилан, и в результате получают в высоко диастереоселективной манере цис-нуклеозид. Путем порошкования /растирания в порошок/ с соответствующим растворителем, таким как этилацетат и гексаны, получают чистый цис-нуклеозид.

N-ацетильную группу гидролизуют предпочтительно в кислых условиях и более предпочтительно трифторуксусной кислотой в совместимом органическом растворителе, таком как изопропанол, предпочтительно при нагреве с обратным холодильником и получают деацилированные соединения формулы XIV.

Стадия 4: Оптически активный цис-нуклеозид формулы XIV восстанавливают стереспецифически восстановителем, предпочтительно борогидратом натрия, в подходящем растворителе, таком как этанол, и получают в результате соединение формулы XV.

В диастереоселективных способах в соответствии с настоящим изобретением особенно важны следующие интермедиаты:


где R3, R4 и L - такие, как те, что определены выше;
цис- и транс-2R-карбоэтокси-5-гидрокситетрагидрофуран;
цис- и транс-2S-карбоэтокси-5-гидрокситетрагидрофуран;
цис- и транс-2R-карбоэтокси-5-ацетокситетрагидрофуран;
цис- и транс-2S-карбоэтокси-5-ацетокситетрагидрофуран;
1'S-/N-4-ацетилцитозин-1-ил/-4'R-карбоэтокситетрагидрофуран;
1'S-/цитозин-1-ил/-4'R-карбоэтокситетрагидрофуран;
1'R-/5-фторцитозин-1-ил/-4'S -карбоэтокситетрагидрофуран и 1'S -/5-фторцитозин-1-ил/-4'S -карбоэтокситетрагидрофуран; и
1'S -/5-фторцитозин-1-ил/-4'R -карбоэтокситетрагидрофуран и 1'R-/5-фторцитозин-1-ил/-4'R-карбоэтокситетрагидрофуран.

Следующие ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение в отношении способа его осуществления, но как таковые не должны рассматриваться как ограничивающие общий объем способов в соответствии с настоящим изобретением. Кроме тех, что специально указаны, все измерения [ []D ] были записаны при температуре окружающей среды.

Пример 1. 2R-Карбоэтокси-5-оксо-тетрагидрофуран.


К холодному /0oC/ перемешанному раствору 5-оксо-2R-тетрагидрофуранкарбоновой кислоты /3 г, 23 ммоль/, 4-диметиламинопиридина /141 мг, 0,05 эквивалента/ и пиридина /3,92 мл, 2,1 эквивалента/ в дихлорметане /15 мл/ в среде аргона добавляли оксалилхлорид /2,11 мл, 1,05 эквивалента/ в течение 30 минут. Охлаждающую ванну удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Вводили этанол /2,0 мл, 1,5 эквивалента/ и продолжали перемешивание еще 1 час 40 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и дихлорметаном, после чего перемешивали 10 минут. Полученную смесь переносили в делительную воронку. Удаляли водную фазу, и органический слой промывали 1 M HCl, насыщенным NaHCO3, рассолом и затем высушивали /Na2SO4/. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, и полученный в результате неочищенный продукт подвергали колоночной хромотографии /1: 1 этилацетат-гексан/, что дало 3,23 г целевого продукта в виде сиропа.

1Н ЯМР/CDCl3/: 1,28 /т.,3H, J = 7,1 Гц/, 2,20 - 2,40 /м.,1H/, 4,23 /д. квартетов, 2H, J = 0,9 и 7,1 Гц/, 4,86 - 4,96 /м.,1H/.

Пример 2. Цис- и транс-2R-карбоэтокси-5-гидрокситетрагидрофуран

Приготавливали раствор дисиамилборана путем смешивания 35 мл BH3 ТГФ/1 М в ТГФ/ и 35 мл 2-метил-2-бутена /2 М в ТГФ/ при 0oC с последующим перемешиванием при 0oC в течение 75 минут. В этот раствор вводили 2R-карбоэтокси-5-оксотетрагидрофуран, растворенный в ТГФ /6 мл/. Полученной смеси позволяли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение 2,5 часов, после чего перемешивали еще 15 часов. Добавляли насыщенный раствор аммонийхлорида и затем разбавляли смесь этилацетатом. Полученную смесь перемешивали 10 минут, после чего переносили в делительную воронку. Органическую фазу промывали последовательно насыщенным раствором аммонийхлорида и рассолом, после чего высушивали сульфатом натрия. Удаляли растворитель на роторном испарителе, и полученный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии /40% эталацетат-гексаны/. Целевые продукты выделяли с 70%-ным выходом /2,05 г/ в виде смеси /2: 3/ изомеров, эпимерных у C5. Было также обнаружено /1H ЯМР/ незначительное количество /следы/ изомера открытой формы. Указанные в заголовке соединения показали следующие спектральные характеристики:
1H ЯМР/ CDCl3/: 1,28 /т. 2H, J = 7,1 Гц/, 1,30 /т.1H, J = 7,1 Гц/, 1,85 - 2,70 /м, 4H/, 2,59 /д, 0,33H, J = 5,5 Гц/, 2,88 /д, 0,67H, J = 3,1 Гц/, 4,15 - 4,65 /м, 2H/, 4,57 /дд, 0,33H, J = 6,4 и 8,3 Гц/, 4,70 /дд, 0,67H, J = 4,1 и 8,7 Гц/, 5,59 /м, 0,33H/, 5,74 /м, 0,67H/.

Пример 3. Цис- и транс-2R-карбоэтокси-5-ацетокситетрагидрофуран

К холодному /-78oC/ перемешанному раствору смеси /2:3/ цис- и транс-2R-карбоэтокси-5-гидрокситетрагидрофурана /2,04 г, 12,75 ммоль/, пиридина /1,24 мл, 1,2 эквивалента/ и 4-диметиламинопиридина /16 мг, 0,01 эквивалента/ в дихлорметане /20 мл/ добавляли ацетилхлорид /1,09 мл, 1,2 эквивалента/ в течение 5 минут. Полученную смесь перемешивали 10 минут. Затем ванну охлаждали до -78oC, заменяли ванной с ледяной водой. Продолжали перемешивание в течение 4,5 часов, позволяя температуре ванны медленно снизиться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и затем переносили в делительную воронку. Органический слой промывали последовательно водой, IM HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и рассолом и затем высушивали /Na2SO4/. Удаляли растворитель на роторном испарителе, и полученный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии /40% этилацетат-гексан/, получив в результате 1,757 г указанных в заголовке соединений /смесь с отношением 5:4/ в виде густого масла.

IH ЯМР /CDCl3/: 1,28 /т, 1,68H, J=7,1 Гц/, 1,29 /т, 1,32H, J=7,1 Гц/, 1,90 - 2,30 /м, 3H/, 2,30 - 2,50 /м,1H/, 4,10-4,30 /м, 2H/, 4,59 /т, 0,44H, J= 8,0 Гц/, 4,70/ дд, 0,56H, J=3,2 и 8,9 Гц/, 6,33 /дд, 0,44H, J=1,1 и 3,9 Гц/, 6,46/д, 0,56H, J=4,5 Гц/.

Пример 4. 1'S-/N-4-Ацетилцитозин-1-ил/-4'R-карбоэтокситетрагидрофуран

К перемешанной суспензии N-4-ацетилцитозина /50 мг, 0,298 ммоль/ в дихлорметане /0,75 мл/, содержавшей 2,6-лутидин /35 мкл, 0,298 ммоль/, в среде аргона добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат /58 млк, 0,298 ммоль/. Полученную смесь перемешивали 15 минут и получили светлую суспензию. В эту суспензию последовательно вводили раствор смеси /5:4/ цис- и транс-2P-карбоэтокси-5-ацетокситетрагидрофурана /50 мг, 0,248 ммоль/ в дифхлометане /1 мл/ и иодтриметилсилан /35 мкл, 0,248 ммоль/, получив в результате гомогенный раствор. Реакции позволяли продолжаться в течение 1 часа 40 минут, после чего резко прекращали полунасыщенным раствором Na2S2O3. Полученную смесь перемешивали 5 минут и затем переносили в делительную воронку с добавлением дихлорметана. Удаляли водную фазу, а органический слой промывали насыщенным раствором Na2S2O3, водой и рассолом и затем высушивали /Na2SO4/. Объединенные промывные воды вновь экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты объединяли и концентрировали при пониженном давлении, получив 83 мг неочищенного продукта. IH ЯМР-анализ неочищенного продукта показал, что была получена смесь /4:1/ цис- и транс- ожидаемых нуклеозидов. Неочищенный продукт растворяли в минимальном количестве хлороформа. Добавление смеси /3: 7/ этилацетата и гексанов в этот раствор дало белый осадок, который улавливали путем вакуумной фильтрации. После высушивания этого твердого вещества получили 25 мг /32%/ указанного в заголовке соединения.

1H ЯМР/CDCl3/: 1,33 /т, 3H, J=7,1 Гц/, 1,90-2,08 /м, 1H/, 2,08-2,30 /м, 1H/, 2,23 /с, 3H/, 4,20-4,40 /м, 2H/, 4,64 /т, 1H, J=7,2 Гц/, 6,15 /дд, 1H, J= 4,0 и 5,9 Гц/, 7,46 /д, 1H, J=7,5 Гц/, 8,34 /шир.с,1H/, 8,82 /д, 1H, J=7,5 Гц/.

Промывные воды концентрировали и получили 58 мг цис- и транс- смеси /5: 2/ указанного в заголовке соединения и его 1'-изомера.

Пример 5.

-L-2',3'-Дидезоксицитидин

Смесь 1'S-/N-4-ацетилцитозин-1-ил/-4'R-карбоэтокситетрагидрофурана /49 мг, 0,158 ммоль, содержал приблизительно 4% соответствующего 1'R-изомера/ и трифторуксусной кислоты /24 мкл, 2 эквивалента/ в этаноле /1 мл/ нагревали с обратным холодильником в среде аргона в течение 2 часов 40 минут. Полученную смесь, состоявшую из 1'S-/цитозин-1-ил/-4'R-карбоэтокситетрагидрофурана и его 1'-эпимера, охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли этанолом /0,5 мл/. Затем вводили натрия борогидрид /18 мг, 3 эквивалента/, и реакционную смесь перемешивали 1,5 часа. Добавляли еще восстановителя /6 мг/ и продолжали перемешивать еще 1 час 20 минут. Реацию резко прекращали путем добавления 2 капель концентрированного аммонийгидроксида с последующим интенсивным перемешиванием в течение 15 минут. Выпаривали при пониженном давлении растворитель, и полученный неочищенный продукт подвергали колоночной хроматографии /30% метанол-этилацетат/, получив в результате 28 мг /84%/ указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР- спектр этого вещества показал наличие приблизительно 3% соответствующего 1'R-изомера. Этот материал растворяли в минимальном количестве метанола. Добавление к этому раствору диэтилового эфира дало 20 мг /60%/ указанного в заголовке соединения в виде кристаллического белого осадка, свободного от 1'R-изомера /1H ЯМР/. Указанное в заголовке соединение показало следующие спектральные характеристики: 1H ЯМР /CD3OD/: 1,60-2,00 /м, 3H/, 2,25 - 2,43 /м, 1H/, 3,59 /дд, 1H, J= 4,1 и 12:2 Гц/, 3,78 /дд, IH, J=3,1 и 12,2 Гц/, 4,00-4,12 /м, 1H/, 5,78 /д, 1H, J= 7,4 Гц/, 5,92 /дд, 1H, J=3,1 и 6,7 Гц/, 8,02 /д, 1H, J=7,5 Гц/.

Пример 6. 1'R-/5-фторцитозин-1-ил/-4'S-карбоэтокситетрагидрофуран и 1'S-/5-фторцитозин-1-ил/-4'S-карбоэтокситетрагидрофуран

К перемешанной суспензии 5-фторцитозина /192 мг, 1,49 ммоль/ в дихлорметане /2 мл/, содержавшей 2,6-лутидин /346 мкл, 2,98 ммоль/ среде аргона добавляли трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат /678 мкл, 2,98 ммоль/. Полученную смесь перемешивали 15 минут и получили гомогенный раствор. В этот раствор последовательно вводили раствор смеси /2:1/ 2S-карбоэтокси-5R-ацетокситетрагидрофурана и 2S-карбоэтокси-5S-ацетокситетрагидрофурана /250 мг, 1,24 ммоль/ в дихлорметане /2 мл/ и иодтриметилсилан /176 мкл, 1,24 ммоль/. Реакции позволяли протекать при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут, после чего ее резко прекращали путем добавления полунасыщенного раствора Na2S2O3. Полученную смесь перемешивали 5 минут и затем переносили в делительную воронку. Удаляли водную фазу, а органический слой промывали насыщенным раствором Na2S2O3, водой и рассолом и затем высушивали /Na2SO4/. Удаляли при пониженном давлении растворитель, получив в результате неочищенный продукт, который подвергали колоночной хроматографии /15% метанол-этилацетат/, что дало 199 мг /59%/ указанных в заголовке соединений в виде смеси [/1'R, 4'S/ : /1'S, 4'S/ = 7:1] согласно 1H ЯМР. Продукт показал следующие спектральные характеристики: 1H ЯМР /CDCL3/ : 1,15-1,40 /2 перекрывающихся т. , 3H/, 1,90-2,15 /м, 2H/, 2,25 - 2,55 /м, 2H/, 4,15 - 4,35 /м,:2H/, 4,54 /м, 0,87 H/, 4,82 /дд, 0,13H, J=4,4 и 8,0 Гц/, 5,70-6,80 /нерасщепленный м., 1H/, 6,09 /м, 1H/, 7,40 /д, 0,13H, J=6,7 Гц/, 7,90 - 8,60 / нерасщепленный м., 1H/, 8,48 /д, 0,87H, J=6,7 Гц/.

Пример 7. 1'S-/5-фторцитозин-1-ил/-4'R-карбоэтокситетрагидрофуран и 1'R-/5-фторцитозин 1-ил/-4'R-карбоэтокситетрагидрофуран

К перемешанной суспензии 5-фторцитозина /38 мг, 0,297 ммоль/ в дихлорметане /1 мл/, содержавшей 2,6-лутидин /69 мкл, 0,594 ммоль/, в среде аргона добавляли трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат /137 мкл, 0,594 ммоль/. Полученную смесь перемешивали 15 минут, что дало гомогенный раствор. В этот раствор последовательно вводили раствор смеси /5:4/ 2R-карбоэтокси-5S-ацетокситетрагидрофурана и 2'-карбоэтокси-5R-ацетокситетрагидрофурана /50 мг, 0,248 ммоль/ в дихлорметане /1 мл/ и иодтриметилсилан /35 мкл, 0,248 ммоль/. Реакции позволяли протекать при комнатной температуре 1 час 45 минут, после чего ее резко прекращали полунасыщенным раствором тиосульфата натрия /Na2S2O3/. Полученную смесь перемешивали 5 минут и затем переносили в делительную воронку. Водную фазу удаляли, а органический слой промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия, водой и рассолом и затем высушивали /Na2So4/. Удаляли при пониженном давлении растворитель, получив неочищенный продукт, который подвергали колоночной хроматографии /15 % метанол-этилацетат/, что дало 52 мг /78%/ указанных в заготовке соединений в виде смеси с соотношением /1'R,4'R/:/1'S,4'R/ = 11:2 /1Н ЯМР/. Продукт показал следующие спектральные характеристики: 1Н ЯМР /CDCL3/: ] 1,15-1,40 /2 перекрывающихся т. , 3H/, 1,90-2,10 /м, 2H/, 2,25 - 2,60 /м, 2H/, 4,15 - 4,35 /м, 2H/, 4,57 /м, 0,85H/, 4,84 /дд, 0,15H, J=4,2 и 7,8 Гц/, 5,50 - 6,30 / нерасщепленный м., 1H/, 6,09 /м, 1H/, 7,43 /д, 0,15H, J=6,7 Гц/, 7,50 -9,00 /нерасщепленный м., 1H/, 8,56 /д, 0,85H, J=6,7 Гц/.

Пример 8. -L-/5-фтор /-2',3'-дидезоксицитидин

К холодной /0oC/ перемешанной суспензии 1'R-/5-фторцитозин-1-ил/-4'R-карбоэтокситетрагидрофурана и 1'S-/5-фторцитозин-1-ил/-4'R-карбоэтокситетрагидрофурана 307 мг, 1,133 ммоль, отношение изомеров в смеси [/1'R,4'R/: /1'S, 4'R/= 4: 1] в 4 мл этанола добавляли борогидрид натрия /86 мг, 2 эквивалента/. Полученную смесь перемешивали 5 минут, и ванну охлаждения убирали. Продолжали перемешивание 75 минут при комнатной температуре. Реакцию резко прекращали путем добавления 4 капель концентрированного аммонийгидроксида. После перемешивания смеси в течение 15 минут удаляли растворитель при понижении давлении, и полученный неочищенный продукт подвергали колоночной хроматографии /25% метанолэтилацетат/, получив в результате 197 мг /76%/ ожидаемых 4'-гидроксиметиловых продуктов в виде смеси /4:1/. Как было обнаружено /1H ЯМР/, одна из уловленных фракций содержала указанное в заголовке соединение с 97%-ной чистотой. Эту фракцию концентрировали и получили 14 мг пены светло-бежевого цвета.

УФ / макс / : 282,7, 236,4 206,7 нм /метанол/;
[]D - 81o /с 0,7 метанол/;
1H ЯМР /CD3OD/ : 1,77 - 1,90 /м, 2H/, 1,90 - 2,03 /м, 1H/, 2,25 - 2,42 /м, 1H/, 3,61 /дд, 1H, J=3,3 и 12,3 Гц/, 3,82 /дд, 1H, J=2,8 и 12,3 Гц/, 4,06 /м, 1H/, 5,87 /м, 1H/, 8,32 /д. 1H, J=7,0 Гц/.

Пример 9. -D-/5-фтор/-2',3'-дидезоксицитидин

К холодной /0oC/ перемешанной суспензии 1'R-/5-фторцитозин-1-ил/-4'S-карбоэтокситетрагидрофурана и 1'S-/5-фторцитозин-1-ил/-4'S- карбоэтокситетрагидрофурана [199 мг, 0,734 ммоль, отношение изомеров в смеси /1'R,4'S/: /1'S, 4'S/=7:1] в 3 мл этанола добавляли борогидрид натрия /56 мг, 2 эквивалента/. Полученную смесь перемешивали 5 минут, и ванну охлаждения убирали. Продолжали перемешивание всю ночь /примерно 16 часов/ при комнатной температуре. Потом быстро прекращали путем добавления 4 капель концентрированного аммонийгидроксида. После перемешивания смеси в течение 15 минут удаляли растворитель при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт подвергали колоночной хроматографии /20% метанолэтилацетат/, что дало 112 мг /67%/ ожидаемых 4'-гидроксиметиловых продуктов в виде смеси с отношением /1'R, 4'S/:/1'S,4'S/ = 7:1 /1H ЯМР/. Было обнаружено /1H ЯМР/, что одна из уловленных фракций содержала только указанное в заголовке соединение. Эту фракцию концентрировали в вакууме и получили в результате 27 мг белой пены.

УФ / макс / : 283,6, 238,2, 202,4 нм /MeOH/;
[]D +96o /с 0,7, MeOH/;
1H ЯМР /CD3OD/: 1,77-1,90 /м, 2H/, 1,90 - 2,03 /м, 1H/, 2,25 - 2,42 /м, 1H/, 3,61 /дд, 1H, J=3,3 и 12,3 Гц/, 3,82 /дд, 1H, J=2,8 и 12,3 Гц/, 4,06 /м, 1H/, 5,87 /м, 1H/, 8,32 /д, 1H, J=7,0 Гц/.

Был представлен ряд вариантов осуществления настоящего изобретения, но специалистам в данной области техники очевидны многочисленные альтернативы и модификации этих вариантов. Следовательно, понятно, что объем настоящего изобретения определяется не представленными выше конкретными примерами, а прилагаемой формулой изобретения.


Формула изобретения

1. Способ диастереоселективного получения оптически активных цис-нуклеозидов, аналогов нуклеозидов или производных формулы I

где R1 водород;
R2 пиримидиновое основание или его производное;
W кислород;
Х группа CH2;
Y группа CH2,
отличающийся тем, что включает в себя стадию гликозилирования пиримидинового основания или его производного одиночным энантиомером соединения формулы II

где W, X и Y имеют указанные значения;
R3 низший алкоксикарбонил;
L группа OR, где R атом водорода или С1 С6- алифатическая ацильная группа,
с использованием кислоты Льюиса формулы III

где R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; С1-20-алкила, необязательно замещенного фтором, бромом, хлором, йодом, С1-6-алкокси или С6-20-арилокси; С6-20-аралкила, необязательно замещенного галогеном, С1-20-алкилом или С1-20-алкокси; С6-20-арила, необязательно замещенного фтором, бромом, хлором, йодом, С1-20- алкилом или С1-20-алкокси, триалкилсилила, фтора, брома, хлора или йода;
R8 выбран из группы, состоящей из фтора, брома, хлора, йода, сложных эфиров С1 C20-сульфокислоты, необязательно замещенных фтором, бромом, хлором или йодом, сложных С1 C20-алкиловых эфиров, необязательно замещенных фтором, бромом, хлором или йодом, поливалентных галогенидов, трехзамещенных силильных групп общей формулы (R5) (R6) (R7)Si -, где R5, R6 и R7 имеют вышеуказанные значения, насыщенного или ненасыщенного селененил-С6 C2-арила, замещенного или незамещенного С6 C20-арилсульфененила, замещенного или незамещенного С6 - C20-алкоксиалкила, и триалкилсилилокси, с последующим восстановлением R3 гликозилированного пиримидинового основания или его производного для получения оптически активных цис-нуклеозидов, аналогов нуклеозидов или производных формулы I.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R2 пиримидиновое основание.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что пиримидиновым основанием является цитозин.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что пиримидиновым основанием является 5-фторцитозин.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что кислоту Льюиса выбирают из триметилсилилтрифлата или трет-бутил-диметилсилилтрифлата.

6. Производное тетрагидрофурана формулы II

где R3 низший алкоксикарбонил;
L группа OR, где R атом водорода или С1 С6- алифатическая ацильная группа,
в качестве промежуточного соединения для получения оптически активных цис-нуклеозидов, аналогов нуклеозидов или производных по п.1.

7. Соединение по п.6, выбираемое из группы, включающей
цис- и транс-2R-карбоэтокси-5-гидрокситетрагидрофуран;
цис- и транс-2S карбоэтокси-5- гидрокситетрагидрофуран;
цис- и транс-2R-карбоэтокси-5- ацетокситетрагидрофуран;
цис- и транс-2S-карбоэтокси-5-ацетокситетрагидрофуран.

8. Производное 2', 3'- дидезоксипиримидина формулы VIII

где R2 пиримидиновое основание или его производное;
R3 низший алкоксикарбонил,
в качестве промежуточного соединения для получения оптически активных цис-нуклеозидов, аналогов нуклеозидов или производных по п.1.

9. Соединение по п.8, выбираемое из группы, включающей:
1'S-(N-4-ацетилцитозин-1-ил)-4'R- карбоэтокситетрагидрофуран;
1'S-(цитозин-1-ил)-4'R- карбоэтокситетрагидрофуран;
1'R-(5-фторцитозин-1-ил)- 4'S-карбоэтокситетрагидрофуран;
1'S-(5-фторцитозин-1-ил)-4'S- карбоэтокситетрагидрофуран;
1'S-(5-фторцитозин-1-ил)-4'R- карбоэтокситетрагидрофуран и
1'R-(5-фторцитозин-1-ил)-4'R- карбоэтокситетрагидрофуран.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6

MM4A Досрочное прекращение действия патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины заподдержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 21.05.2009

Дата публикации: 20.01.2011




 

Похожие патенты:

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 3-азидо-2,3-дидезокситимидина, который используется в качестве препарата для лечения СПИДа

Изобретение относится к органической химии, к споосбу получения 21,31 ненасыщенных нуклеозидов, конкретно к 21,31-дидегидро-31-дезокситимидину формулы HO и может быть использовано в качестве препарата для лечения СПИДа

Изобретение относится к области биоорганической химии, в частности, к улучшенному способу получения N4-ацильных производных 2 -дезоксицитидина общей формулы (1) где R = CH3, -СН(СН3)2 или С6Н5

Изобретение относится к новым 2,2-диалкил- и 2,2-диалкил-3,4-дигидро-3- гидрокси-2Н-1-бензопиранам и их солям, сложным эфирам и N-оксидам и к способам их получения, также к их использованию в качестве фармацевтических средств и к содержащим их фармацевтическим композициям

Изобретение относится к этанольным аддуктам соединений с формулой 1 где R(1) фенил, который может быть замещен на 1-2 метильные группы и/или хлором, R(2) и R(3) могут быть одинаковыми или различными и являются H, метилом или метилом, а также n число 3 и 4, m число 1 и 2, способу их получения и применению их в качестве средств ингаляции при заболеваниях

Изобретение относится к новым бензофуранилимидальным производным, к процессу их получения и к содержащим эти соединения фармацевтическим композициям

Изобретение относится к 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1- (1-пропил)пиперидинил-4Н-1-бензопиран-4-ону (соединению формулы I), его получению и применению

Изобретение относится к новым активаторам каналов калия и к способу использования этих и других соединений, имеющих активность при активации каналов калия, в виде противоишемических и противоаритмических средств

Изобретение относится к новым средствам защиты растений

Способ диастереоселективного получения оптически активных цис-нуклеозидов, аналогов нуклеозидов или производных и промежуточные продукты для этого способа

Наверх