Способ синтеза 5-гидрокси-6-метилурацила

 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 5-гидрокси-6-метилурацила, проявляющему иммунотропную активность, разрешен для медицинского применения и промышленного выпуска, а также может быть использован в лечении иммунодефицитных состояний различного генеза. Описывается способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила, заключающийся в окислении персульфатом аммония в щелочной среде при 85-95°С реакционной смеси, полученной омылением -ураминокротонового эфира, выделением (или без выделения) кристаллизацией промежуточного продукта - 5- метилурацил-5-аммонийсульфата и гидролизом последнего серной кислотой. Технический эффект заключается в повышении выхода и чистоты целевого продукта. 2 з.п. ф-лы.

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, в частности, к способу получения 5-гидрокси-6-метилурацила формулы проявляющему выраженную иммунотропную активность, и может быть использовано в медицине и ветеринарии. Созданный новый оригинальный иммуномодулятор 5-гидрокси-6-метилурацил ("оксиметацил") усиливает реакцию иммунитета и эффективный при терапии инфекций, препарат не токсичен, не вызывает побочных явлений, проявляет универсальные антисептические свойства, способствует заживлению ран, трофических язв и ожогов и ослабляет вредное влияние радиации, защищает от отравления алкоголем, нитратами, фосфорорганическими веществами (дихлофос, хлорофос, карбофос), нормализует количество лейкоцитов, усиливая гуморальный и клеточный иммунитет, обладает антистрессовым, кардиостимулирующим и антитоксическим действием.

5-Гидрокси-6-метилурацил ориентирован на производство продукта с новыми потребительскими качествами: лечение иммунодефицитных состояний различного генеза (инфекционный процесс, опухолевые заболевания, лучевые поражения, отравления различными ядами, в том числе и диоксинами). Данное свойство повышает ценность препарата, особенно в регионах с развитой нефтехимической промышленностью.

5-Гидрокси-6-метилуоацид приказом Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации 302 от 29.07.96 зарегистрирован в Российской Федерации и разрешен для медицинского применения и промышленного выпуска (регистрационное удостоверение 96/2).

Известен способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила (Henze H.R., Kahlenberg E.N., J. Am. Chem. Soc., 1958, v. 80, 7, р.1664-1666) в 7 стадий с общим выходом 9% путем взаимодействия монохлоруксусной кислоты (I) c вторичным бутилатом натрия, полученную вторичную бутоксикислоту (II) обрабатывают хлористым тионилом и образовавшийся хлорангидрид (III) превращают во вторичный бутилоксиацетат (IV) с избытком вторичного бутилового спирта, самоконденсация которого метилатом натрия дает вторичный - бутил - , - диалкоксиацетат (V), обработка последнего тиомочевиной дает 5-вторичный бутокси-6-вторичный бутоксиметил-2-тиоурацил (VI), превращающийся при действии монохлоруксусной кислоты в 5-вторичный бутокси-6-вторичный-бутоксиурацил (VII), обработка которого йодисто-водородной кислотой дает целевой продукт (VIII).

Общий выход 9% (0,8 х 0,6 х 0,56 х 0,79 х 0,84 х 0,51).

Недостатком этого способа является многостадийность, низкий выход целевого продукта.

Известен способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила путем окисления 6-метилурацила перманганатом калия в уксусной кислоте при температуре 20-40oС с выходом 15-25% при мольном соотношении 6-МУ : КМnО4 : СН3СООН = 1,5 : 1 : 1 ( Behrung R., Grunewald R., Justus Liebigs Annalen der chemie, 1902, т. 323, s.186-204).

Недостатком данного способа является низкий выход целевого продукта.

Описан метод окисления 6-метилурацила персульфатом аммония в щелочной среде (реакция Эльбса) с последующим гидролизом соляной кислотой при 100oС (Hurst D.T., Austr. J.Chem, 1983, 36, p.1285-1289).

Недостаток этого способа в том, что он приводит к получению 5-гидрокси-6-метилурацила с выходом 50% и чистой 80-90%.

Известен способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила путем окисления 9-метилурацила персульфатом калия (Гашев С.Б., Гольцова Л.В., Смирнов Л.Д., Лезина В.П., ХГС, 1989, 5, с.636-640).

Авторы выделили промежуточный продукт - сернокислый эфир 6-метил-5-гидроксиурацил с выходом 24%, гидролиз которого 10% Н2SO4 дает 5-гидрокси-6-метилурацил (VIII) с выходом 78% (технический продукт).

Недостатком данного способа является низкий выход целевого продукта.

Как видно, все способы получения 5-гидрокси-6-метилурацила идут из метилурацила. Метилурацил в настоящее время в промышленности (Россия) получают конденсацией дикетена с мочевиной в присутствии уксусного ангидрида и пиридина с выходом 75% (Хромов Н.В., Борисов, Карлинская Р.С., ЖОХ, 1956, т. 26, 4-6, с.1728).

Недостаток метода в том, что метилурацил выпускается в недостаточном количестве и не может обеспечить все потребности страны.

Известен синтез метилурацила путем конденсации ацетоуксусного эфира и мочевины (Синтез органических препаратов, 1949, сб.2, с.335).

При этом конденсация мочевины с ацетоуксусным эфиром (XVII) в присутствии концентрированной соляной кислоты в этаноле дает - ураминокротоновый эфир (XVIII), щелочной гидролиз которого при 100oС в течение 1 ч приводит к натриевой соли - ураминокротоновой кислоты (XIX), обработка последней соляной кислотой дает 6-метилурацил (VIII) с выходом 75%.

Недостатком способа является длительность процесса, многостадийность, низкий выход и чистота.

Наиболее близким к предлагаемому является способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила путем окисления 6-метилурацила персульфатом аммония в щелочной среде при 40-70oС с выделением промежуточного продукта 6-метилурацил-5-аммонийсульфата и гидролизом последнего серной кислотой при 85-95oС (Патент РФ 2000278 авторов Кривоногова В.П. и др.).

Недостаток метода в том, что метилурацил выпускается в промышленности в недостаточном количестве и не может обеспечить все потребности страны.

Целью изобретения является изыскание метода, позволяющего получать 5-гидрокси-6-метилурацил с большим выходом, большой чистоты, а также снижение многостадийности и длительности процесса.

Поставленная цель достигается тем, что проводят конденсацию мочевины с ацетоуксусным эфиром получением - ураминокротонового эфира (УКЭ). Последний подвергают омылению раствором едкого натра с получением щелочного раствора реакционной смеси, которую охлаждают до 40-50oС, добавляют твердый едкий натр при мольном соотношении 1:1-2 и затем персульфат аммония для окисления. Окисление ведут в щелочной среде при 40-70oС, преимущественно в течение 30 мин, при этом получают 6-метилурацил-5-аммонийсульфат, который подвергают гидролизу после выделения или непосредственно в реакционной смеси серной кислотой при 85-95oС.

Выделение 6-метилурацила-5-аммонийсульфата из реакционной смеси осуществляют добавлением серной кислоты до рН 6-7 и при необходимости перекристаллизовывают из воды с углем.

Предлагаемый способ отличается от известного тем, что проводят конденсацию мочевины и ацетоуксусного эфира с получением -ураминокротонового эфира, который омыляют раствором едкого натра с получением щелочного раствора реакционной смеси, охлаждением ее до 40-50oС, с последующим добавлением твердого едкого натра при мольном соотношении: УКЭ : тв. NaOH = 1:1-2, затем персульфата аммония для окисления, с получением 6-метилурацил-5-аммонийсульфата, который гидролизуют.

Целевой продукт получают с выходом 50-58%. Предпочтительно мольное соотношение компонентов УКЭ : NaOH : тв. NaOH : ПСА : H2SO4 = 1:2:1-2:1-1,19: 1-1,5 соответственно. Реакция проходит по следующей схеме.

Изобретение поясняется следующими примерами.

Пример 1. В трехгорлую колбу емкостью 1000 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, загружают 86,1 г (0,5 моль) - ураминокротонового эфира, полученного по методу Дж.Донливи и М.Кайз (Синтез органических препаратов, 1949 - сб.2, с.335) приливают раствор NaOH (40 г/1 моль в 600 мл воды), реакционную смесь нагревают на кипящей водяной бане до растворения кристаллов, перемешивают дополнительно 30 мин, а затем полученный раствор делят на 2 части (по 325 мл раствора).

1а. К щелочному раствору (235 мл), охлажденному до 40-50oС, присыпают 20 г (0,5 моль) NaOH и присыпают частями твердый персульфат аммония (0,33 моль или 75,2 г). После полного прибавления персульфата аммония реакционную смесь перемешивают дополнительно 30 мин, а затем подкисляют серной кислотой до нейтральной реакции (12 мл) при 60oС и оставляют на ночь. На следующий день выпавшие кристаллы отфильтровывают через шоттовскую воронку, промывают ацетоном (2 х 20 мл), сушат на воздухе и получают 35,7 г (60%) 6-метилурацил-5-аммонийсульфата.

1б. Вторую часть оп.1 (325 мл) раствора заливают в трехгорлую колбу емкостью 1000 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, присыпают 20 г (0,5 моль) NaOH, нагревают до 40-50oС и при этой температуре присыпают частями твердый персульфат аммония (0,33 моль или 75,2 г) в течение 30 мин. После полного прибавления персульфата аммония реакционную смесь перемешивают дополнительно 1 ч 20 мин, а затем подкисляют серной кислотой до нейтральной реакции рН 6-7 (14 мл) в течение 30 мин и оставляют на ночь. На следующий день выпавшие кристаллы отфильтровывают через шоттовскую воронку, промывают ацетоном (2 х 20 мл), сушат на воздухе и получают 43,27 г (73%) светло-желтых кристаллов 6-метилурацил-5-аммонийсульфата. Чистота доказана методом ТСХ (тонкослойная хроматография).

Пример 2. Получение 5-гидрокси-6-метилурацила. В трехгорлую колбу загружают 28,4 г (0,0118 моль) 6-метилурацил-5-аммонийсульфата (оп.1а), растворяют его в 135 мл воды, нагревают до 85-95oС и при этой температуре прибавляют по каплям 14 мл конц. H2SO4. В конце прибавления кислоты заметно выпадение кристаллов. Реакционную смесь оставляют на ночь. На следующий день выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции (3 х 20 мл), ацетоном (2 х 15 мл) и получают 11,5 г (68,2% на взятый 6-метилурацил-5-аммонийсульфат или 41% на взятый - ураминокротоновый эфир) 5-гидрокси-6-метилурацила в виде светло-желтых кристаллов с т.пл. 340-345oС (кристаллы в виде ромба).

Найдено, %: С 42; Н 4,1; N 19,9. Содержание 5-гидрокси-6-метилурацила 98,9% (методом титрования). Чистота доказана и методом ТСХ (отсутствие метилурацила). Вычислено для С5Н6N2O3, %: С 42; Н 4,2; N 19,7. ИК-спектр ( см-1: 1130 (=С-ОН); 1260 (СО-NH); 1380 (s СН3); 1660, 3100 (); 1680 (-NH-CO-NH-); 3260 ( -ОН). ЯМР1 Н ( м.д., D20): 1,99 (с., 3Н, С6-СН3); 4,75 (с, 2Н, СН=СН). УФ-спектр (нм): 7min 243,60; 7min = 277,6.

Пример 3. В трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, загружают 21,5 г (0,125 моль) - ураминокротонового эфира, полученного по методу Дж.Донливи и М.Кайз, приливают раствор NaOH (20 г (0,5 моль NaOH) в 150 мл воды), реакционную смесь нагревают на кипящей водяной бане до растворения кристаллов, перемешивают дополнительно 30 мин, охлаждают до 63-68oС, а затем присыпают 8 г (0,2 моль) NaOH и присыпают частями твердый персульфат аммония (0,158 моль, или 36 г). После полного прибавления персульфата аммония реакционную смесь перемешивают дополнительно 120 мин, а затем нагревают до 85-95oС и при этой температуре прибавляют по каплям 34 мл конц. Н2SO4. В конце прибавления кислоты заметно выпадение кристаллов. Реакционную смесь оставляют на ночь. На следующий день выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции (3 х 20 мл), ацетоном (2 х 15 мл) и получают 10,3 г (58% на взятый - ураминокротоновый эфир) 5-гидрокси-6-метилурацила в виде желтых кристаллов с т.пл. 340o.

Пример 4. Синтез 5-гидрокси-6-метилурацила без выделения промежуточного продукта - 6-метилурацил-5-аммонийсульфата.

В трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, загружают 21,5 г (0,125 моль) -ураминокротонового эфира, полученного по методу Дж.Донливи и М.Кайз, приливают раствор NaOH (20 г (0,5 моль NaOH) в 150 мл воды), реакционную смесь нагревают на кипящей водяной бане до растворения кристаллов, перемешивают дополнительно 30 мин, охлаждают, а затем присыпают 5 г (0,125 моль) NaOH и присыпают частями твердый персульфат аммония (0,158 моль, или 36 г). После полного прибавления персульфата аммония реакционную смесь перемешивают дополнительно 90 мин, а затем добавляют немного активированного угля, кипятят 15 мин, активированный уголь отфильтровывают на шоттовской воронке, а маточник нагревают до 85-95oС и при этой температуре прибавляют по каплям 20 мл конц. Н2SO4. В конце прибавления кислоты заметно выпадение кристаллов. Реакционную смесь оставляют на ночь. На следующий день выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции (3 х 20 мл), ацетоном (2 х 15 мл) и получают 7,1 г (40% на взятый - ураминокротоновый эфир) 5-гидрокси-6-метилурацила в виде светло-желтых кристаллов с т.пл. 342-345oС.

Пример 5. В трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, загружают 51,6 г (0,3 моль) - ураминокротонового эфира, приливают раствор NaOH (24 г (0,6 моль NaOH) в 300 мл воды), реакционную смесь нагревают на кипящей водяной бане до растворения кристаллов, перемешивают дополнительно 30 мин, охлаждают до 40-50oС, а затем полученный раствор (300 мл) делят на три части:
5а. К 100 мл раствора, полученного выше, присыпают частями твердый персульфат аммония (0,1 моль или 22,8 г) при температуре 30-40oС. После полного прибавления персульфата аммония (30 мин) реакционную смесь перемешивают дополнительно 2 ч, а затем нейтрализуют серной кислотой (4 мл), нагревают до 85-95oС и при этой температуре прибавляют 26 мл концентрированной серной кислоты, перемешивают 1 ч, но кристаллы не выпали, значит 5-гидрокси-6-метилурацил не получился.

5б. К 100 мл раствора, полученного выше, присыпают 4 г (0,1 моль) NaOH и присыпают частями твердый персульфат аммония (0,1 моль или 22,8 г) при температуре 40oС. После полного прибавления персульфата аммония (30 мин) реакционную смесь перемешивают дополнительно 2 ч, а затем нейтрализуют серной кислотой (4 мл), нагревают до 85-95oС и при этой температуре прибавляют 26 мл концентрированной серной кислоты. В конце прибавления серной кислоты выпадают кристаллы 5-гидрокси-6-метилурацила. Реакционную смесь перемешивают 1 ч, охлаждают и выделяют 5,9 г (41,6%) 5-гидрокси-6-метилурацила.

5в. К 100 мл раствора, полученного выше, присыпают 8 г (0,2 моль) NaOH и присыпают частями твердый персульфат аммония (0,1 моль или 22,8 г) при температуре 40oС. В конце полного прибавления персульфата аммония (30 мин) выпадает осадок. Реакционную смесь нагревают до 55oС (осадок растворяется), перемешивают дополнительно 2 ч, а затем нагревают до 85-95oС и при этой температуре прибавляют 30 мл концентрированной серной кислоты. В конце прибавления серной кислоты выпадают кристаллы 5-гидрокси-6-метилурацила. Реакционную смесь перемешивают 1 ч, охлаждают и выделяют 7,1 г (50%) 5-гидрокси-6-метилурацила.

По предлагаемому изобретению проведены лабораторные испытания. Впервые показано, что реакционную смесь, полученную после омыления - ураминокротонового эфира в щелочной среде, можно окислять персульфатом аммония с получением 5-гидрокси-6-метилурацила. Установлено, что данный способ легко воспроизводим и может быть использован для разработки лабораторного регламента и налаживания технологии производства 5-гидрокси-6-метилурацила на укрупненной установке с последующей разработкой технологического регламента.

Технико-экологическими преимуществами данного способа является сокращение двух стадий, а именно:
- сокращение стадии гидролиза натриевой соли - ураминокротоновой кислоты (не расходуется соляная кислота);
- метилурацил не выделяется, а реакционная смесь, полученная после омыления - ураминокротонового эфира окисляется персульфатом аммония в щелочной среде. Выход целевого продукта 50-58%. В результате этого не расходуется дополнительное количество щелочи для образования динатриевой соли метилурацила (на 1 моль метилурацила при окислении персульфатом аммония расходовалось 4 моля едкого натра);
- благодаря этому стоимость 5-гидрокси-6-метилурацила будет почти в 2 раза дешевле, чем полученный из метилурацила.


Формула изобретения

1. Способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила формулы

с использованием окисления персульфатом аммония в щелочной среде при 40 - 70oC, с получением 6-метилурацил-5-аммоний сульфата, который гидролизуют серной кислотой при температуре 85 - 95oC, отличающийся тем, что проводят конденсацию мочевины и ацетоуксусного эфира с получением - ураминокротонового эфира (УКЭ), который омыляют раствором едкого натра, с получением щелочного раствора реакционной смеси, охлаждением ее до 40 - 50oC, с последующим добавлением твердого едкого натра, при мольном соотношении УКЭ : тв. NaOH = 1 : 1 - 2, а затем персульфата аммония для окисления, с получением 6-метилурацил-5-аммонийсульфата, который гидролизуют.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что 6-метилурацил-5-аммонийсульфат выделяют из реакционной смеси добавлением серной кислоты до pH 6 - 7 и перекристаллизовывают.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что окисление ведут в течение 30 мин.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому способу получения 2-замещенных 4,6-диалкоксипиримидинов общей формулы I в которой R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными и означают (C1-C4)-алкил, а R3 означает R4-O-, R4-S- или группу R4R5N-, где при R4, равном C1-C4-алкил, R5 означает атом водорода, C1-C4-алкил или фенил; 2-N-алкиламино-4,6-диметоксипиримидинам и способу получения галогензамещенных пиримидина

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новому химическому соединению 5-гидрокси-3,6-диметилурацилу формулы проявляющему мембраностабилизирующую и антирадикальную активность

Изобретение относится к способу получения 5-[3(4)-R-1-адамантил]пиримидинов общей формулы: где R1, R2 = Н, низший алкил, фенил, замещенный СН3, СF3, Cl-группой; R3, R4, R5 = Н, гидроксигалоид- или амино-группа; которые могут найти широкое применение в синтезе биологические активных веществ и в медицине

Изобретение относится к новым производным пиримидина или триазина и их солям, в частности к производным пиримидина или триазина, представленных общей формулой I, а также относится к гербицидному составу, содержащему указанные производные пиримидина или триазина либо их соли в качестве активных веществ, который можно использовать на рисовниках, почвах плакорных условий или на площадях, не занятых под сельскохозяйственные культуры

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к новому химическому соединению 5-гидрокси-3,6-диметилурацилу формулы проявляющему иммунотропную активность

Изобретение относится к новому химическому соединению - 5-(4-этил)тиосемикарбказону 2,4,5,6-1Н,3Н-пиримидинтетрона (аллоксана) формулы который может найти применение в медицине

Изобретение относится к производным 3-арилоксинарбоновой кислоты общей формулы I, в которой R1 - радикал OR10, где R10- водород, С1-С4-алкил, катион щелочного металла, эквивалент катиона щелочноземельного металла, катион аммония или органический ион аммония; R2 и R3 - С1-С4-алкоксигруппа; Х -группа CH; R4 - фенил, который может быть замещен 1-5 атомами галогена и/или 1-3 группами, выбранными из С1-С4-алкила и С1-С4-алкоксигруппы; R5 - С1-С4-алкил или фенил; R6 - фенил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из ряда, содержащего галоген, гидрокси, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-алкилтиогруппу или ацетоксигруппу; Y -сера или кислород; Z - кислород

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям и способу получения таких производных, а также фармацевтической композиции, обладающей противовирусной активностью, содержащей такие производные в качестве активных ингредиентов

Изобретение относится к новым производным пиримидина, которые проявляют пестицидную активность, в частности фунгицидную и инсекто-акарицидную активность

Изобретение относится к новым производным сульфонилмочевины формулы I, где R1 - группа CO-Q-R5; R2 - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода; R3 - алкилсульфонил с 1-4 атомами углерода, моноалкиламиносульфонил с 1-4 атомами углерода или диалкиламиносульфонил с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, алкилкарбонил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, при этом алкильные части могут одно- или многократно замещены галогеном, алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода, фенилкарбонил, фенилсульфонил, фенильный остаток которого может быть замещен алкилом с 1 -4 атомами углерода, формил, группа формулы -CO-CO-R1, где R1 означает алкоксил с 1-4 атомами углерода, циклоалкилкарбонил с 3-6 атомами углерода в циклоалкильной части, группа формулы причем, если группа -CH2-NR2R3 находится в пара-положении по отношению к группе SO2 остатка сульфонилмочевины, то R3 не означает незамещенный алкилкарбонил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, R2 и R3 вместе означают группу формулы (-СН2)mВ- или -B1-(CH2)m1-B-, где В и В1 независимо друг от друга означают сульфонил или карбонил, m = 3,4, a m1 = 2,3, W - атом кислорода или серы, Q - атом кислорода или группа -NR9-, Т - атом кислорода или серы, R4 - водород или метил, R5 - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, R6 - алкил с 1-4 атомами углерода, R7 и R8 независимо друг от друга - водород или алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или многократно замещенный галогеном, R9 - алкил с 1-4 атомами углерода, А - группа формулы, указанной ниже, где Z - СН= или -N=, один из радикалов Х и Y означает водород, галоген, алкил или алкоксил с 1-3 атомами углерода, незамещенные или замещенные атомами галогена, а другой радикал Х или Y означает водород, алкил или алкоксил с 1-3 атомами углерода, незамещенные или замещенные атомами галогена, моно- или диалкиламино с 1-3 атомами углерода в каждой алкильной группе, или их соли

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения несимметричного 4,6-бис(арилокси)пиримидина формулы I, которые находят применение в сельском хозяйстве в качестве пестицидов, и к новому промежуточному соединению формулы II для его получения

Изобретение относится к новым производным карбоновой кислоты общей формулы I, содержащим гетероциклические кольца

Изобретение относится к новым производным пиримидинилоксиалканамидов общей формулы I и фунгицидам для сельского хозяйства или садоводства на их основе

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 5-гидрокси-6-метилурацила, проявляющему иммунотропную активность, разрешен для медицинского применения и промышленного выпуска, а также может быть использован в лечении иммунодефицитных состояний различного генеза

Наверх