Аэрозольная фармацевтическая композиция, способ лечения респираторных заболеваний

 

Изобретение относится к аэрозольным композициям, используемым для введения лекарственных средств с помощью ингаляции. Фармацевтическая аэрозольная композиция включает измельченное лекарство, выбранное из группы, состоящей из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов, и фторуглеводородного или водородсодержащего хлорфторуглеводородного пропелента. Препарат практически не содержит ПАВ. Способ лечения респираторных заболеваний включает введение ингаляцией эффективного количества фармацевтического аэрозольного препарата. Фармацевтический препарат представляет стойкую дисперсию, эффективную для лечения острых или хронических симптомов заболевания. 3 c. и 22 з.п. ф-лы.

Изобретение касается аэрозольных препаратов, используемых для введения лекарственных средств с помощью ингаляции.

Использование аэрозолей для введения лекарств известно на протяжении многих десятилетий. Такие аэрозоли обычно содержат лекарственное средство, один или несколько хлорфторуглеводородов в качестве распыляющих веществ и или поверхностно-активное вещество, или растворитель, такой как этанол. Наиболее широко используемыми пропеллентами были 11(CC₃F) и/или 114 (CF₂ Cl CF₂ Cl) с 12 (C CL₂F₂). Однако, теперь известно, что эти пропелленты способствуют разрушению стратосферного озона и существует необходимость найти пропелленты так называемые "дружественные" или не наносящие вред озону реактивные вещества.

Класс пропеллентов, которые, как считают, обладают минимальным озоно-разрушительным действием в сравнении с обычными хлорфторуглеводородными, включают фторуглероды и водородсодержащие хлорфторуглеводороды, и ряд медицинских аэрозольных препаратов, использующих такие распыляющие системы, описан, например, в EP 0372777, W 091/04011, W 091/11173, W 091/11495 и W 091/14422. Все эти заявки касаются получения аэрозолей с определенным давлением для введения лекарств и делают попытки преодолеть проблемы, связанные с использованием нового класса реактивных веществ, в частности, проблемы стабильности, относительно получаемых фармацевтических препаратов. Во всех заявках предлагается добавить один или несколько адъювантов, таких как спирты, алканы, диметилэфир, ПАВ (включая фторированные и нефторированные ПАВ, карбоновые кислоты, полиэтоксилаты и пр.) и далее обычные хлорфторуглеводородные пропелленты в небольших количествах, с тем, чтобы свести к минимуму потенциальный вред для озона.

Так, например EP 0372777 предлагает использование 1,1,1,2-тетрафторэтана в комбинации с сорастворителем, обладающим более высокой полярностью, чем 1,1,1,2-тетрафторэтан (напр. спирт или низший алкил), и ПАВ, чтобы получить стабильный препарат лекарственного порошка. В частности, в описании на странице 3, строчка 7 говорится, что "было выявлено, что использование пропеллента 134a (1,1,1,2-тетрафторэтана) и лекарства как двойной смеси или в комбинации с традиционным ПАВ, таким как сорбитан, не дает препараты, обладающие подходящими средствами с ингаляторами под давление". Специалисты обычно понимают под ПАВ компоненты аэрозольных препаратов, необходимых для снижения агрегации лекарства, но и для смазки используемого клапана, обеспечивая, таким образом, постоянное его действие и точность дозировки. Если заявка W 091/11173, W 091/11495 и W 091/14422 касаются препаратов, включающих смесь лекарства и ПАВ, W 091/04011 раскрывает лекарственные аэрозольные препараты, в которых измельченные лекарства предварительно покрываются ПАВ до дисперсии в 1,1,1,2-тетрафторэтане.

Неожиданно было выявлено, что в противоречие этим утверждениям, представляется возможным получить удовлетворительные дисперсии некоторых лекарств во фторуглеводороде или: водородсодержащих хлорфторуглеводородах, таких как 1,1,1,2-тетрафторэтан без использования какого-либо ПАВ или сорастворителя в композиции, или без необходимости предварительной обработки лекарства до дисперсии в реактивном веществе. Достаточно хорошие дисперсии можно получить, если лекарство выбирается из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их физиологически приемлемых солей и сольватов.

Таким образом, одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит измельченный медикамент, выбранный из группы, состоящей из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их физиологически приемлемых солей и сольватов (например, гидратов) и фторуглеводород или водородсодержащий хлорфлоруглеводородный пропеллент - препарат, который практически не содержит ПА. "Практически не содержащий ПАВ" означает препараты, не содержащие значительных количеств ПАВ, например его содержание составляет менее 0,0001% от веса лекарства.

В альтернативном варианте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую аэрозольную композицию, как указано выше, с оговоркой, что если указанный препарат состоит преимущественно из сальбутамола и 1,1,1,2-тетрафторэтана в весовом соотношении 0,05:18, сальбутамол присутствует в виде физиологически приемлемой соли.

Размер лекарственных частиц должен быть таков, чтобы при назначении аэрозольного препарата практически все лекарственное вещество могло вдыхаться в легкие, - следовательно менее 100 микрон, предпочтительно менее 20 микрон, более предпочтительно - в пределах от 1 до 10 микрон, например, 1-5 микрон.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли лекарственных веществ для использования в препаратах настоящего изобретения включают соли кислотного присоединения, такие как, например, сульфаты, гидрохлориды ксинафоаты (1-гидрокси-2-нафтоат), соли амина или соли щелочных металлов (например, натрия). Сальметерол предпочтительно использовать в форме соли ксинафоата, в сальбутамол в форме сульфата.

Полученный аэрозольный препарат содержит 0,005-10% вес/вес предпочтительно 0,005-5% вес/вес, более предпочтительно 0,01-1,0% вес/вес лекарственного вещества от общего веса препарата.

Препаратами для использования в изобретении может быть любой фторуглеводород или водородсодержащий хлорфторуглеводород или их смеси, обладающие достаточным давлением пара, чтобы быть эффективными. Предпочтительно, если пропеллент не будет растворителем для лекарства. Подходящие пропелленты включают, например, C_1-4 водородсодержащие хлорфторуглеводороды, такие как CH₂ClF, CClF₂ CHClF, CF₃CHClF, CHF₂CClF₂, CHClCHF₂, CF₃CH₂Cl и CClF₂CH₃, C_1-4 водородосодержащие фторуглеводороды, такие, как CHF₂ CHF₂, CF₃CH₂F, CHF₂CH₃ и CF₃CHFCF₃ и перфторуглеводороды, такие, как CF₃CF₃ и CF₃CF₂CF₃. Если используются смеси фторуглеводородов или водородсодержащих фторхлоруглеводородов, это могут быть смеси вышеуказанных соединений или смесей, предпочтительно, двойных смесей с другими фторуглеводородами или водородсодержащими хлорфторуглеводородами, например, CHClF₂, CH₂F₂ и CF₃CH₃. Предпочтительно использовать один фтороуглерод или водородсодержащий хлорфторуглерод в качестве пропеллента. Особенно предпочтительны C_1-4 водородосодержащие фторуглеводороды, такие как 1,1,1,2-тетрафторэтан (CF₃CH₂F) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан (CF₃CHFCF₃).

Желательно, чтобы препараты изобретения не содержали компонентов, которые способствуют разрушению стратосферного озона. В частности, предпочтительно, чтобы препараты практически не содержали хлорфторуглеводородов, таких как CCl₃F, CClF₂ и CF₃CCl₃.

Пропеллент может дополнительно содержать летучий адъювант, такой как насыщенный углеводород, например пропан, н-бутан, изобутан, пентан и изопентан или диалкиловый эфир, например, диметиловый эфир. В общем, до 50% вес/вес реактивного вещества может содержать летучий углеводород, например, 1-30% вес/вес. Однако предпочитаются препараты, которые практически не содержат летучих адъювантов.

Также желательно, чтобы препараты изобретения практически не содержали жидких компонентов более высокой полярности, чем используемый пропеллент. Полярность может определяться, например, способом, описанным в публикации европейской патентной заявки N 0327777. В частности, предпочтительны препараты, практически не содержащие спиртов. Используемый здесь "практически не содержащий" означает менее 1% вес/вес от фторуглеводорода или водород-содержащего хлорфторуглеводорода, в частности, менее 0,5%, например, 0,1% или меньше.

Наиболее предпочтительный вариант изобретения предусматривает фармацевтический аэрозольный препарат, состоящий преимущественно из одного или нескольких лекарств в измельченной форме, выбранных из группы, состоящей из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их физически приемлемых солей и сольватов, и одного или нескольких фторуглеводородов или водородсодержащих хлорфторуглеводородных реактивных веществ.

Специалистам понятно, что аэрозольные препараты согласно изобретению могут содержать, если необходимо, комбинацию из двух или нескольких активных ингредиентов. Известны, например, аэрозольные композиции, содержащие два активных ингредиента (в обычной системе пропеллента) для лечения респираторных заболеваний, таких как астма. Соответственно настоящее изобретение также предусматривает аэрозольные препараты в соответствии с изобретением, которые содержат два или несколько измельченных медикаментов. Медикаменты могут выбираться из подходящих комбинаций лекарств, упомянутых ранее или из других лекарств, используемых в ингаляционной терапии, и которые могут быть представлены в форме практически полностью нерастворимой в выбранном пропелленте. Таким образом, соответствующие лекарства могут выбираться, например, из аналгетиков, напр. кодеина, дигидроморфина, арготамина, фонтанина или морфина; аналогичных препаратов, напр. дилтиазема; антиаллергических препаратов, напр. кромогликата, кетотифена или недокромила; антибактериальных средств, напр. цефалоспоринов, пенициллинов, стрептомицина, сульфонамидов, тетрациклинов и понтамидина; антигистаминных препаратов: напр. метапирилена; антивоспалительных, напр. флюнизолида, будесонида, типредана или триамцинолон ацетонида; препаратов против кашля, например поскапена; бронхиальных препаратов, например эфедрина, адреналина, фенотерола, формотерола, изопреналина, метапротеренола, фенилприна, фенилпропаноламина, пирбутерола, репротерола, римитерола, тербуталина, изоэтарина, тулобутерола, орципреналина, или (-) -4-амино-3,5-дихлоро -α- [[[6-[2-(2-пиридинил)этокси]гексил]-амино] метил] бензолметанола; диуретиков, напр. амилорида; антихолинергических средств, например ипратропия, антропана или окситропия; гормонов, например кортизона, гидрокортизона или преднизолона; ксантинов, например аминофиллина, колин теофиллината, лизин тесфиллината или теофиллина; и лечебных белков и пептидов, например инсулина или глюкагона. Специалистам понятно, что там, где необходимо, лекарства можно использовать в форме солей (например, солей амина или щелочного металла или солей кислотного присоединения) или сложных эфиров (например, сложных эфиров низшего алкила) или в форме сольватов (например, гидратов) для оптимизации действия и/или стабильности лекарства и/или для сведения к минимуму растворимости лекарства в пропелленте.

Наиболее предпочтительные препараты содержат сальбутамол (например, в виде свободного основания или соли сульфата) или сальметерол (например, в виде соли ксинафоата) в комбинации с противовоспалительным стероидом, таким как беклометазоновы сложный эфир (например, дипропионат) или флютиказоновый сложный эфир (например, пропионат) или антиаллергетиком, таким, как кромогликат (например, натриевая соль). Предпочтительны комбинации сальметерола и флютиказон пропионата или беклометазон дипропионата, или сальбутамола и флютиказон пропионата или биклометазон дипропионата, особенно сальмотерол ксинафоата и флютиказон пропионата или сальбутамола и беклометазон дипропионата.

Препараты изобретения можно готовить дисперсией лекарства в выбранном пропелленте в соответствующем контейнере, например, с помощью ультразвука. Процесс лучше проводить в безводных условиях, чтобы попадание влаги не влияло на стабильность суспензии.

Суспензии препаратов подвержены образованию хлопьев при хранении, но при небольшом взбалтывании они вновь принимают первоначальную форму с отличными характеристиками, пригодными для использования в ингаляторах под давлением даже после длительного хранения. Минимальное использование либо неиспользование наполнителей, ПАВ, сорастворителей и т.п. в аэрозольных препаратах согласно изобретению также является преимуществом, поскольку препараты не имеют вкуса и запаха, менее раздражающие и менее токсичны, чем обычные препараты.

Химическую и физическую стабильность и фармацевтическую приемлемость аэрозольных препаратов можно определить техникой хорошо известной специалистам. Так, например, химическую стабильность можно определить ВЭЖХ после длительного хранения продукта. Данные физической стабильности определяются другими аналитическими приемами, например, тестирование на утечку, дозирование (весовой выброс на действие клапана), на дозирование активного вещества (активный ингредиент на одноразовое действие клапана), и проба на распределение струи.

Распределение размера частиц аэрозольных препаратов особенно впечатляет и может измеряться традиционной техникой, например, каскадным воздействием или аналитическим способом "Twin Impinger". Ссылка на "Twin Impinger" означает "Определение отложения выброшенной дозы в изоляторах под давлением с использованием аппарата A", как определяет Фармакопея Великобритании, 1988 г, стр. A204-207. Приложение XVII C. Такая техника позволяет рассчитать "вдыхаемую фракцию" аэрозольного препарата. Здесь "вдыхаемая фракция" означает количество активного ингредиента, собранное в нижней камере бомбардировки, на действие клапана с использованием метода Twin Impinger, описанного выше. Препараты по изобретению имеют вдыхаемую фракцию, составляющую 20% или больше от веса лекарства, предпочтительно 25-70%, например, 30-60%.

Лекарство в другом варианте можно модифицировать до его дисперсии в реактивном веществе обработкой неполярной жидкой средой, которая не является растворителем для лекарства. Это представляет собой другой аспект изобретения - аэрозольную композицию, включающую измельченное с измененной поверхностью лекарство и фторуглеводородный или водородсодержащий хлорфторуглеводородный пропеллент, препарат, который практически не содержит ПАВ. Под "лекарством с модифицированной поверхностью" понимаются частицы лекарства, выбранные из группы, состоящей из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов, которые были предварительно поверхностно-модифицированы смесью с практически неполярной нерастворяющей жидкостью с последующим ее удалением. Обычно неполярная нерастворяющая жидкая среда представляет собой алифатический углеводород, напр. низший алкан, который достаточно летуч и быстро испаряется, например, при температуре окружающей среды и давлении после образования суспензии с лекарством. В этом отношении в качестве среды наиболее выгодно использовать изопентан.

Лекарство суспензируется с жидкой средой при безводных условиях, чтобы избежать неблагоприятных влияний влаги на стабильность суспензии. Суспензию можно подвергнуть обработке ультразвуком для улучшения поверхностно-модифицированного действия. Жидкость удаляется обычными средствами, например испарением, при условии, что дальнейшая обработка лекарства свободна от жидкости. Препараты не содержат нерастворяющей жидкости. Лекарство с модифицированной поверхностью, полученное вышеуказанным способом, включает дальнейший аспект изобретения. Препараты изобретения можно заполнять во флаконы, пригодные для фармацевтических аэрозольных упаковок. Упаковки включают контейнер, способный выдерживать давление пара реактивного вещества, из пластика, стекла с пластиковым покрытием или лучше из металла, например алюминия, который может быть анадирован, покрыт лаком или пластиком и который закрывается измерительным клапаном. Измерительные клапаны предназначены дозировать одновременное количество препарата на одно нажатие и включают прокладку, чтобы через клапан не было утечки. Прокладка может быть из эластомерного материала, такого, как полиэтилен, хлорбутил, черная и белая бутадиен-акрилонитриловые резины, бутиловая резина, неопрен с низкой плотностью. Подходящие клапаны можно приобрести от производителей, хорошо известных в аэрозольной промышленности, например от Valois, Франция (напр.: DF 10, DF 30, DF 60) Bespakple, UK (напр. BK300, BK356) и 3M-Neotechnik Ltd, UK (например, Spraymiser TM) Специалистам известны промышленные способы для получения крупных партий в коммерческом производстве заполнения флаконов. Так, например, в одном способе измерительный клапан вставляется в алюминиевый контейнер. Измельченное лекарство добавляется в загрузочный контейнер и сжиженный пропеллент под давлением подается через загрузочный контейнер в производственный резервуар. Лекарственная суспензия смешивается до подачи к заполняющему автомату и аликвота лекарственной суспензии затем подается через измерительный клапан в контейнер. И как это обычно бывает в каждой партии каждый заполненный контейнер или баллон взвешивается, кодируется номером партии и упаковывается на поддоне для хранения до тестирования.

Каждый заполненный контейнер подается на калевочное устройство до использования, чтобы получить ингалятор с дозирующей дозой для введения лекарства в легкие или носовую полость пациента. Подходящие калевочные устройства включают, например, привод клапана в цилиндрический или конусный канал, через который лекарство не заполненного контейнера попадает через измерительный клапан в нос или рот пациента, т.е. ротовой привод. Ингаляторы с дозировкой предназначены отпускать фиксированную дозу лекарства на одно нажатие клапана, например, в пределах от 10 до 5000 микрограммов лекарства на выброс.

Назначение лекарства показано для лечения не сильно выраженных или сильно выраженных острых или хронических симптомов или для профилактического лечения. Введение точной дозы будет зависеть от возраста, состояния пациента. Введение точной дозы будет зависеть от возраста, состояния пациента. А выбор конкретного лекарства и частота применения остается на усмотрение лечащего врача. При комбинации лекарств доза каждого компонента комбинации будет такой, как если бы он использовался один. Назначаться лечение может от 1 до 8 раз в день с нажатием от однократного до 2, 3, 4 раз клапана в каждый прием.

Приемные ежедневные дозы составляют 50-200 микрограммов сальметерола, 100-1000 микрограммов сальбутамола; 50-2000 микрограммов флютиказон пропионата или 100-2000 микрограммов беклометазон дипропионата, в зависимости от степени заболевания.

Так, например, каждое нажатие клапана выбрасывает 25 микрограммов сальметерола, 100 - сальбутамола, 25, 50, 125 или 250 микрограммов флютиказон пропионата или 50, 100, 200 или 250 микрограммов беклометазон дипропионата. Как правило каждый заполненный контейнер в ингаляторе с отмеренной дозой содержит 100, 160 или 240 доз или выбросов лекарства.

Заполненные контейнеры и ингаляторы с фиксированной дозировкой включают другие аспекты настоящего изобретения.

Это способ лечения респираторных заболеваний, таких как, например, астма, который включает назначение ингаляций эффективного количества препарата, как описано выше.

Следующие Примеры служат для иллюстрации изобретения.

Пример 1 Микроизмельченный сальметерол ксинафоат (24 мг) взвешивается в сухой покрытой пластиком стеклянной бутылочке и из вакуумного резервуара добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,2 г). Бутыль быстро закупоривалась алюминиевой манжетой. Полученный аэрозоль содержали 0,132% вес/вес сальметерол ксинафоата.

Пример 2 Микроизмельченный сальметерол ксинафоат (38,28 г) и 1,1,1,2-тетрафторэтан (36,36 кг) добавлялись в вакуумный резервуар и смешивались смесителем с большим сдвигом 20 минут. Аликвоты (18,2 г) суспензии заполнялись в алюминиевые контейнеры, закрытые измерительным клапаном, заполнялись под давлением через клапан обычной техникой заполнения. Полученные ингаляторы содержали 9,57 мг сальметерол ксинафоата и дозировали 25 микрограммов сальметерола (39,9 микрограммов соли) на выброс.

Пример 3 Микроизмельченный флютиказон пропионат (24 мг) взвешивался в сухой, чистой покрытой пластиком стеклянной бутылке и из вакуумного резервуара добавлялось 18,2 г 1,1,1,2-тетрафторэтана. Бутылка быстро закупоривалась алюминиевой манжетой. Полученный аэрозоль содержала 0,132% вес/вес флютиказон пропионата.

Примеры 4 и 5 Микроизмельченный флютиказон пропионат (66 мг или 6,6 мг) взвешивался непосредственно в каждом из 100 открытых алюминиевых контейнеров и на каждом контейнере укреплялся измерительный клапан. Затем под давлением через клапан в каждый контейнер добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,2 г) и каждый контейнер встряхивался для дисперсии лекарства. Полученные ингаляторы содержали 66 или 6,6 мг флютиказон пропионата и дозировали 250 или 25 микрограммов флютиказон пропионата на выброс. (Примеры 4 и 5 соответственно).

Пример 6 Микроизмельченный сальбутамол (24 мг) взвешивался в сухой чистой покрытой пластиком стеклянной бутылке и из вакуумного резервуара добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,2 г). Бутылка быстро закупоривалась алюминиевой манжетой. Полученный аэрозоль содержал 0,132% вес/вес сальбутамола.

Примеры 7 и 8 Микроизмельченный сальбутамол взвешивался непосредственно в каждом из 3 открытых алюминиевых контейнеров (24 мг или 48 мг). Добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,2 г) и вжимался на месте измерительный клапан. Каждый заполненный контейнер встряхивался в ультразвуковой бане 8 минут. Полученные ингаляторы содержали 24 мг или 48 мг сальбутамола и выдавали 100 или 200 микрограммов сальбутамола на выброс. (Примеры 7 и 8 соответственно).

Пример 9 Микроизмельченный сальбутамол сульфат (31,7 мг) взвешивался в сухой чистой покрытой пластиком стеклянной бутылке и из вакуумного резервуара добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,2 г). Бутылка быстро закупоривалась алюминиевой манжетой. Полученный аэрозоль содержал 0,174% вес/вес сальбутамол сульфата.

Пример 10 Микроизмельченный сальбутамол сульфат (31,7 мг) взвешивался непосредственно в каждом из 4 открытых алюминиевых контейнеров. К каждому добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан и вжимался измерительный клапан. Каждый контейнер встряхивался в ультразвуковой бане 5 минут. Полученные ингаляторы содержали 31,7 мг сальбутамол сульфата и дозировали 100 микрограммов сальбутамола на выброс.

Пример 11
Изопентан (25 мл) добавлялся к микроизмельченному сальметерол ксинафоату (0,5 г) для образования суспензии, которая повергалась обработке ультразвуком 3 минуты. Полученная суспензия высушивалась испарением изопентана при температуре окружающей среды для получения сальметерол ксинафоата с модифицированной поверхностью. Образцы этого продукта взвешивались (11,6 мг) в алюминиевых аэрозольных контейнерах и в каждый контейнер добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,3 - 99,5% вес/вес от общего веса заполнения), после чего в контейнеры вжимались соответствующие измерительные клапаны, а затем они подвергались обработке ультразвуком 5 минут. Полученные аэрозоли содержали сальметерол в количестве эквивалентном 240 дозам с 25 микрограммами на дозу.

Пример 12
Микронизированный беклометазон дипропионат моногидрат (68 мг) взвешивался в сухой чистой покрытой пластиком бутылке и из вакуумного резервуара добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан (до 18,2 г). Бутылка быстро закупоривалась измерительным клапаном. Полученный аэрозоль дозировал 250 микрограммов беклометазон дипропионата (в виде моногидрата) на выброс 75,8 мг.

Пример 13
Микроизмельченный сальметерол ксинафоат (9,57 мг) взвешивался непосредственно в алюминиевый контейнер и добавлялся 1,1,1,2,3,3,3-гептафторо-н-пропан (до 21,4 г). Вжимался измерительный клапан и заполненный контейнер подвергался обработке ультразвуком 5 минут. Аэрозоль дозировал 25 микрограммов сальметерола на выброс.

Пример 14
Микроизмельченный флютиказон пропионат (13,4 мг) взвешивался непосредственно в алюминиевый контейнер и из вакуумного резервуара добавлялся 1,1,1,2,3,3,3-гептафторо-н-пропан (до 21,4 г). Вжимался измерительный клапан и ультразвуковая обработка длилась 5 минут. Аэрозоль дозировал 50 микрограммов флютиказон пропионата на выброс.

Пример 15
Микроизмельченный сальбутамол сульфат (29 мг) взвешивался непосредственно в алюминиевый контейнер и добавлялся 1,1,1,2,3,3,3-гептафторо-н-пропан (до 21,4 г). Вжимался измерительный клапан и заполненный контейнер 5 минут обрабатывался ультразвуком. Аэорозоль дозировал 100 микрограммов сальбутамола однократно.

Пример 16
Микронизированный беклометазон дипропионат моногидрат (62 мг) взвешивался непосредственно в алюминиевый контейнер и добавлялся 1,1,1,2,3,3,3-гептафторо-н-пропан (до 21,4 г) из вакуумного резервуара. Вжимался измерительный клапан и заполненный контейнер 5 минут обрабатывался ультразвуком. Аэрозоль дозировал 250 микрограммов беклометазон дипропионата однократно.

Пример 17
Сальметерол ксинафоат
Флютиказон пропионат
1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно
На ингалятор % в/в - На выброс
0,048 - 36,25 мкг
0,066 - 50 мкг
до 100 - до 75,8 мг
Микроизмельченные лекарства взвешивались в алюминиевом контейнере, добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,2 г) и вжимался измерительный клапан.

Пример 18
Сальметерол ксинафоат
Флютиказон пропионат
1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно
На ингалятор % в/в - На выброс
0,048 - 36,25 мкг
0,165 - 125 мкг
до 100 - до 75,8 мг
Микронизированные лекарства взвешивались в алюминиевом контейнере, из вакуумного резервуара добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,2 г) и вжимался измерительный клапан.

Пример 19
Сальметерол ксинафоат
Флютиказон пропионат
1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно
На ингалятор % в/в - На выброс
0,048 - 36,25 мкг
0,132 - 100 мкг
до 100 - до 75,8 мг
Пример 20
Сальметерол ксинафоат
Флютиказон пропионат
1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно
На ингалятор % в/в - На выброс
0,048 - 36,25 мкг -
0,330 - 250 мкг
до 100 - до 75,8 мг
Пример 21
Сальбутамол^*
Флютиказон пропионат
1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно
На ингалятор % в/в - На выброс
0,132 - 100 мкг
0,132 - 100 мкг
до 100 - до 75,8 мг
* как свободное основание или эквивалентный вес соли, например сульфата
Пример 22
Сальбутамол^*
Флютиказон пропионат
1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно
На ингалятор % в/в - На выброс
0,264 - 200 мкг
0,330 - 250 мкг
до 100 - до 75,8 мг
* как свободное основание или эквивалентный вес соли, например сульфата
Пример 23
Сальметерол ксинафоат
Беклометазон дипропионат
1,1,1,2-Тетрафторэтан, оответственно
На ингалятор % в/в - На выброс
0,048 - 36,25 мкг
0,066 - 50 мкг
до 100 - до 75,8 мг
Пример 24
Сальметерол ксинафоат
Флютиказон пропионат
1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно
На ингалятор % в/в - На выброс
0,048 - 36,25 мкг
0,264 - 200 мкг
до 100 - до 75,8 мг
Пример 25
Сальбутамол^*
Бекламетазон дипропионат
1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно
На ингалятор % в/в - На выброс
0,132 - 100 мкг
0,066 - 50 мкг
до 100 - до 75,8 мг
* как свободное основание или эквивалентный вес соли, например сульфата
Пример 26
Сальбутамол^*
Бекламетазон дипропионат
1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно
На ингалятор % в/в - На выброс
0,264 - 200 мкг
0,264 - 200 мкг
до 100 - до 75,8 мг
* как свободное основание или эквивалентный вес соли, например сульфата.

В примерах 19-26 микроизмельченные лекарства взвешиваются в алюминиевых контейнерах, 1,1,1,2-тетрафторэтан добавляется из вакуумного резервуара, и измерительные клапаны вжимаются в баллон.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая аэрозольная готовая форма для лечения респираторных заболеваний, отличающаяся тем, что она состоит, по существу, из лекарственного средства в виде частиц, выбранного из группы, состоящей из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов и 1,1,1,2-тетрафторэтана, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропана или их смеси в качестве пропеллента, причем готовая форма содержит лекарственное средство в количестве 0,005 - 5 вес. % от общего веса готовой формы и менее 0,0001 вес.% поверхностно-активного вещества от веса лекарственного средства.

2. Фармацевтическая аэрозольная готовая форма для лечения респираторных заболеваний, отличающаяся тем, что она состоит из лекарственного средства в виде частиц, выбранного из группы, состоящей из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их физиологически приемлемых солей и сольватом и 1,1,1,2-тетрафторэтана, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропана или их смеси в качестве пропеллента, причем лекарственное средство присутствует в количестве 0,005 - 5 вес.% от общего веса готовой формы.

3. Готовая форма по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что лекарственным средством является сальметерол ксинафоат.

4. Готовая форма по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что лекарственным средством является сальбутамол сульфат.

5. Готовая форма по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что лекарственным средством является флютиказон пропионат.

6. Готовая форма по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что лекарственным средством является беклометазон дипропионат или его физиологически приемлемый сольват.

7. Готовая форма по любому из пп.1 - 4, отличающаяся тем, что она содержит сальбутамол или сальметерол или их физиологически приемлемую соль в сочетании с противовоспалительном стероидом.

8. Готовая форма по п.7, отличающаяся тем, что содержит сальбутамол или сальметерол или их физиологически приемлемую соль в сочетании с флютиказон пропионатом или беклометазон дипропионатом или их физиологически приемлемым сольватом.

9. Готовая форма по п.8, отличающаяся тем, что содержит сальметерол ксинафоат и флютиказон пропионат.

10. Готовая форма по п.8, отличающаяся тем, что содержит сальбутамол и беклометазон дипропионат.

11. Готовая форма по любому из пп.1 - 10, отличающаяся тем, что пропеллентом является 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан.

12. Готовая форма по п.11, отличающаяся тем, что пропеллентом является 1,1,1,2-тетрафторэтан.

13. Готовая форма по любому из пп.1 - 12, отличающаяся тем, что лекарственное средство присутствует в количестве 0,01 - 1,0 вес.% от общего веса готовой формы.

14. Готовая форма по любому из пп.1 - 13, отличающаяся тем, что лекарственное средство в виде частиц является поверхностно-модифицированным.

15. Готовая форма по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно к лекарственному средству содержит другое лекарственное средство, применяемое для ингаляции.

16. Способ лечения респираторных заболеваний, отличающийся тем, что включает введение ингаляцией эффективного количества фармацевтической аэрозольной готовой формы, состоящей, по существу, из частиц лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их физиологически приемлемых солей и сольватов, 1,1,1,2-тетрафторэтана, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропана или их смеси в качестве пропеллента, причем указанная готовая форма содержит менее 0,0001 вес.% ПАВ от веса лекарственного средства.

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что лекарственным средством является сальметерол ксинафоат.

18. Способ по п.16, отличающийся тем, что лекарственным средством является сальбутамол сульфат.

19. Способ по п.16, отличающийся тем, что лекарственным средством является флютиказон пропионат.

20. Способ по п.16, отличающийся тем, что лекарственным средством является беклометазон дипропионат или его физиологически приемлемый сольват.

21. Способ по любому из пп.16 - 18, отличающийся тем, что готовая форма содержит сальбутамол или сальметерол или их физиологически приемлемую соль в сочетании с противовоспалительным стероидом.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что готовая форма содержит сальметерол ксинафоат и флютиказон пропионат.

23. Способ по любому из пп.16 - 22, отличающийся тем, что пропеллентом является 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан.

24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что пропеллентом является 1,1,1,2-тетрафторэтан.

25. Способ по любому из пп.16 - 24, отличающийся тем, что лекарственное средство присутствует в количестве 0,01 - 1,00 вес.% от общего веса готовой формы.

Приоритет по пунктам:
12.12.91 - по пп.1 - 6; 11 - 14, 16 - 20 и 23 - 25.

06.02.92. - по пп.7 - 10; 11 - 14, 15, 21 - 22 и 23 - 25.