9а-азалидные фрагменты макролидных антибиотиков класса азалидов, способ их получения и промежуточные соединения для их получения

 

Изобретение относится к новым соединениям класса секомакролидов и секоазалидов, потенциальных промежуточных продуктов при получении новых макролидных и азамидных антибиотиков, а также к способу их получения и промежуточным соединениям для их получения. Описываются 9а-азалидные фрагменты макролидных антибиотиков класса азалидов общей формулы (I), в котором R₁ и R₂ одинаковы и обозначают Н или СН₃; R₃ и R₄ различны и обозначают Н или СН₃; Y обозначает 0, когда Z обозначает СН₃ или Y - NH, когда Z - CH(CH₃)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH)C₂H₅, или их фармацевтически приемлемые соли неорганических или органических кислот. 3 с. и 36 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новым соединениям класса секомакролидов и секоазалидов, потенциальных промежуточных продуктов при получении новых макролидных и азамидных антибиотиков, а также к способу их получения и промежуточным соединениям для их получения.

Известно, что эритромицин A - ценный макролидный антибиотик, структура которого содержит 14-членный циклический лактон с кето-группой в положении 9 (McGuire, Antibiot, chemother, 1952, 2 : 281). В течение более чем 40 лет эритромицин A считался безопасным и активным антимикробным средством для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями. Основной недостаток применения эритромицина A при лечении человека - ограниченность его действия против штаммов грамотрицательных бактерий, плохая переносимость его желудочно-кишечным трактом некоторых пациентов, а также потеря активности в кислой среде с образованием неактивного метаболита ангидроэритромицина. Спироциклизацию агликонового кольца эритромицина A предотвращают химические превращения кетона C-9 или гидроксильных групп в положении C-6 и/или C-12. Так, например, при реакции кетона C-9 с гидроксиламин-гидрохлоридом с последующей Бекмановской перегруппировкой образовавшегося оксима 9(E)-эритромицина A и восстановлением полученного таким образом 6,9-иминоэфира, выделен 9-дезоксо-9a-аза-9a-гомоэритромицин A, первый макролид, имеющий 15-членное азалактонное кольцо. (Kobrehel J. et al., U.S. Pat. 4, 328, 334, 5/1982). Восстановительным метилированием 9a-аминогруппы (процесс Эшвайлера-Кларка) синтезирован 9-дезоксо-9a-метил-9a-аза-9a-гомоэритромицин A (AZITHROMYCIN) (Kobrehel, J. et. BE Pat. 892357, 7/1982), прототип новых антибиотиков класса азалидов. Помимо широкого спектра противомикробной активности, включающей грамотрицательные бактерии и внутриклеточные микроорганизмы, азитромицин характеризуется также особым механизмом транспортировки к месту применения, длительным биологическим полупериодом и коротким временем лечения.

Недавно описаны гидролиз и алкоголиз лактона C-1 эритромицина A и B, в результате чего получены соответствующие линейно секо-кислоты или эфиры (Martin S.F., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 5478-5480). Кроме того, описаны катализируемые основаниями превращения, которые приводят к раскрытию макроцикла при образовании C-1 карбоксилата (Waddel S. J., and Blizzar J.A., 94/15617, 7/1994). Описано образование новых макролидных и азалидных циклов путем соединения правого ("восточного") 8a-аза-(C-1/c-8) и 9a-аза-(C-1/C-9) фрагментов 9-дезоксо-8a-аза-8a-гомоэритроцина A и 9-дезоксо-9a-аза-9a-гомоэритромицина A с различными фрагментами, которые образуют левую ("западную") часть молекулы. Следует подчеркнуть, что вышеупомянутый линейный фрагмент C-1/C-9 отличается от соответствующего фрагмента азитромицина наличием добавочной этиленовой группы при атоме углерода C-9. В литературе не известны линейные 9a-азалидные фрагменты макролидных антибиотиков класса азалидов общей формулы (1), которые являются объектом данного изобретения.

в которой R₁ и R₂ равны и обозначают H или CH₃, R₃ или R₄ различны и являются H или CH₃, Y - O или NH; Z - CH₃ или CH(CH₃)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH) C₂H₅, или их фармацевтически пригодные соли с органическими или неорганическими кислотами.

Заместители R₃ и R₄ характеризуют две эпимерные формы соединения общей формулы (I), которые отличаются только конфигурацией хирального центра при углероде C-8. Хотя стереохимия при C-8 не установлена, соединениями, в которых R₃ представляет собой CH₃, приписана (R)-конфигурация на основе близости химсдвигов этих соединений и исходного 6,9-иминоэфира, имеющего C-8(R)-конфигурацию.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений I и к новым промежуточным продуктам для получения соединений общей формулы (I). Структура промежуточных продуктов представлена общей формулой (II).

в которой X - O или NOR₇, где R₇ - H, ацил или арилсульфонил; R₃ или R₄ различны и обозначают H или CH₃; R₅ и R₆ одинаковы или различны и обозначают H или ацил; Y - O или NH;
Z - CH₃, CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃) NHR₉ или CH(CH₃)CH(OR₁₀)COH(CH₃)CH(OR₁₁) C₂H₅, где R₈ - H или ацил, R₉ - H, ацил или арилсульфонил и R₁₀ и R₁₁ одинаковы и обозначают H или ацил.

Изобретение также относится к фармацевтически пригодным солям, образованным присоединением к ним органических и неорганических кислот.

Обычно можно сказать, что в новых соединениях общей формулы (I) и (II) правая ("восточная") часть молекулы, включающая оба сахара, структурно идентична соответствующему C-1/C-9 фрагменту макролактонного цикла 6,9-иминоэфира эритромицина A или 9-дезоксо-6,9-9a-аза-9a-гомоэритромицину A, тогда как "западная" - левая часть представляет C-1 метиловый эфир или незамещенный или замещенный C-10/c-15 фрагмент исходного иминоэфира с концевой незамещенной или замещенной первичной группой или представляет тот же фрагмент, обратно связанный с атомом C-1, давая, вместо C-1 лактона, новые, еще не описанные C-1 амины.

Новые 9a-азалидные фрагменты общей формулы I

в которой R₁ и R₂ - H или CH₃;
R₃ и R₄ различны и обозначают H или CH₃;
Y - O или NH;
Z - CH₃ или CH(CH₃)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH)C₂H₅,
и их фармацевтически применимые соли органических или неорганических кислот получают способом, в котором исходный 6,9-иминоэфир эритромицина A формулы (III)

подвергают
A) действию кислоты в условиях гидролиза иминогруппы, а затем при необходимости N- и/или O-ацилированию ангидридом или хлорангидридом кислоты, а затем, если необходимо, сольволизу, или
B) действию гидроксиламин-гидрохлорида в присутствии соответствующего неорганического или органического основания в одну или две стадии и затем, если требуется,
B1) действию соответствующих неорганических или органических кислот в условиях гидролиза гидроксииминогруппы и затем, если необходимо N- и/или O-ацилированию, а затем сольволизу, как описано в A), или, если требуется,
B2) N- и/или O-ацилированию ангидридами или хлорангидридами кислот, а затем, если необходимо, сольволизу, или, если необходимо
B3) действию соответствующих органических или неорганических оснований в условиях внутримолекулярного ацилирования амина и затем, если необходимо, N- и/или O-ацилированию ангидридами или хлорангидридами кислот и затем, если необходимо, сольволизу, получая при этом соединения общей формулы (II)

в которой X - O или NOR₇, где R₇ - H, ацил или арилсульфонил;
R₃ и R₄ различны и представляют собой H или CH₃;
R₅ и R₆ одинаковы или различны и представляют собой H или ацил;
Y - O или NH;
Z - CH₃, CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃) NHR₉ или CH(CH₃CH(OR₁₀)COH(CH₃)CH (OR₁₁C₂H₅, где R₈ - H или ацил, R₉ - H, ацил или арилсульфонил, R₁₀ и R₁₁ одинаковы или являются H или ацил,
и их фармацевтически пригодные соли органических или неорганических кислот, которые, если надо, подвергаются каталитическому восстановлению, а затем, если надо, восстановительному N-алкилированию соответствующими алкилирующими агентами, получая при этом соединения общей формулы (I), где R₁ - R₄, Y, Z представляют собой вышеописанные группы. Получение новых соединений общей формулы (I) и (II) можно представить схемами реакций 1 и 2.

Соединения общей формулы (II), в которой X и Y одинаковы и представляют собой O, R₃ - CH₃, R₄ - H, R₅ и R₆ одинаковы и обозначают H, Z - CH(C₂H₅()COH(CH₃)CH(IR₈)CH(CH₃) NHR₉, где R₈ и R₉ одинаковы и обозначают H (Схема 1, 2a), получают по методу A) действием кислоты, предпочтительно ледяной уксусной, на 6,9-иминоэфир эритромицина A формулы (III) в условиях гидролиза при комнатной температуре в течение 3-х дней, при этом C-9/9a-N связь расщепляется, или действием неорганических или органических кислот в условиях гидролиза гидроксииминогруппы на соединение общей формулы (II), полученное по методу B), в которой X - HOR₇, где R₇ - H, R₃ - CH₃, R₄ - H, R₅ и R₆ одинаковы и представляют собой H, Y - O и Z - CH(CH₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃) NHR₉, где R₈ и R₉ одинаковы и представляют собой H.

Предпочтительно гидролиз гидроксииминогруппы проводят в смеси метанол-HCl при комнатной температуре в течение 10 дней. Полученный продукт, содержащий новый 5-членный лактонный цикл, выделяется обычной ступенчатой экстракцией (pH 5.5, 6.5 и 8.3) с последующим упариванием объединенных органических вытяжек при pH 8.3 и, соответственно, если необходимо, подвергается N- и/или O-ацилированию ангидридами или хлорангидридами кислот.

Реакция ацилирования полученного лактоза ангидридом кислоты проводится обычным способом (Jones et al., J. Med. Chem. 1971, 5:631; Banaszek et al. Rocy et al. Rocy Chem., 1969, 43: 763), при этом получают соответствующие тетраалканоил производные. Так, например, ацилированием уксусным ангидридом в растворителе, инертном в условиях реакции, предпочтительно в пиридине, при комнатной температуре в течение 7 дней получен 2', 4'' 11-O,10-N-тетраацетат общей формулы (II), в которой X и Y одинаковы и представляют собой O, R₃ - CH₃, а R₄ - H, R₅ и R₆ одинаковы и представляют собой COCH₃, Z - CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃) NHR₉, где R₈ и R₉ одинаковы и представляют собой CHOCH₃ (Соединение 2b). При стоянии 2', 4'', 11-O, 10-N-тетраацетата в метаноле при комнатной температуре в течение 3 дней происходит сольволиз эфирной группы в 2'-положении и образуется 4'', 11-O, 10-N-триацетат общей формулы (II), в которой R₅ - H, а X, Y, Z, R₃, R₄, R₆, R₈ и R₉ такие же, как в упомянутом выше тетраацетате (соединение 2с). Ацилирование хлорангидридом кислоты, преимущественно 4-бромбензоилхлоридом, проводят в растворителе, инертном в условиях реакции, предпочтительно в диэтиловом эфире, при 0-5^oC в течение 3 ч, при этом получают 10-N-бромбензиолпроизводные общей формулы (II), где X и Y одинаковы и представляют собой O, R₃ - CH₃, R₄ - H, R₅ и R₆ одинаковы и обозначают H, Z - CH(C₂H₅)COH-(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃) WHR₉, где R₈ - H, а R₉ - 4-бромбензоил (соединение 2d).

Реакцию 6,9-иминоэфира эритромицина A формулы (III) с гидроксиламин-гидрохлоридом проводят по методу B) в растворителе, инертном в условиях реакции, в присутствии органических и неорганических оснований в одну или две стадии при 25-70^oC. При проведении реакции в одну стадию происходит расщепление C-9/9a-N связи при образовании оксимной группы при C-9 и первичной аминогруппы при атоме C-10, при этом образуется соединение общей формулы (II), в которой X обозначает NOR₇, где R₇ - H, Y - O, R₃, CH₃, а R₄ - H, R₅ и R₆ одинаковы и обозначают H, а Z - CH(C₂H₅)COH(CH₃CH(OR₈)CH(CH₃) NHR₉, где R₈ и R₉ одинаковы и представляет собой H, выделенное в качестве единственного продукта (Схема 1,3a). Реакцию проводят в присутствии 1,1-30 молярного избытка гидроксиламин-гидрохлорида, предпочтителен 5,2-молярный избыток. Типичные растворители, инертные к реакции, - спирты C₁-C₄, предпочтительно метанол. В качестве акцептора кислоты можно использовать неорганические основания, такие как карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, предпочтительно карбонаты натрия или калия, или органические основания, такие как пиридин, который в то же время является растворителем, инертным в условиях реакции. Выделение проводят обычной экстракцией органическими растворителями, чаще всего хлорпроизводными углеводородов, преимущественно хлористым метиленом при pH 10. Если реакция проводится в две стадии, т.е. на первой стадии 6,9-иминоэфир эритроцимина A формулы (III) подвергается действию по крайней мере 1,3-молярного избытка вышеназванного неорганического или органического основания в растворителе, инертном в условиях реакции, преимущественно в спирте C₁-C₄, лучше всего в метаноле, при кипении реакционной смеси до исчезновения иминоэфира (ТСХ), затем полученная смесь продуктов выделяется экстракцией, преимущественно хлорированными углеводородами, лучше всего хлористым метиленом при pH 8, далее на второй стадии сырой продукт реагирует с гидроксиламин-гидрохлоридом в присутствии неорганических или органических оснований, как описано выше, при этом реакция не является однозначной. Полученная смесь продуктов выделяется ступенчатой экстракцией органическими растворителями, преимущественно хлористым метиленом при pH 8 и 10. Упариванием объединенных органических вытяжек при pH 10 получена смесь двух продуктов, один из которых идентичен соединению (3a), а другой - его C-8(S) энантиомер общей формулы (II), в которой X - NOR₇, где R₇ - H, Y - O, R₃ - H и R₄ - CH₃, R₅ и R₆ одинаковы и представляют собой H, а Z - CH(C₂H₅)CHO(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃) NHR₉, где R₈ и R₉ одинаковы и представляют собой H (схема 2,3b). Упариванием объединенных органических вытяжек при pH 8, кроме соединений (3a) и (3b), получены также два изомерных оксима С-8 общей формулы (II), в которой X - NOR₇, где R₇ - H, Y - O, R₃ и R₄ различны и представляют собой H или CH₃, R₅ и R₆ одинаковы и представляют собой H, а Z - CH₃ (схема 2, 7a и 7b), в результате одновременного расщепления связи C-9/9a-N и макроциклического лактона C-1 при образовании C-1 метоксилата. Полученные соединения (7a) и (7b) выделяются хроматографией на колонке с силикагелем, в качестве элюента применяют систему CHCl₃:CH₃OH:NH₄OH конц. (6: 1: 0,1), а заткем, если необходимо, подвергаются каталитическому восстановлению.

Оксимы (3a) и (3b) с концевой аминогруппой, если необходимо, ацилируются по N- и/или O-атому ангидридами или хлорангидридами кислот, как описано в методе A, и затем, если необходимо, подвергаются сольволизу. Так, например, ацилированием соединения (3a) уксусным ангидридом получен 2', 4'', 11-O, 10-N-тетрацетил 9 (E)-ацетоксим общей формулы (II), в которой X - NOR₇, где - COOH₃, R₃ - CH₃, а R₄-H, R₅ и R₆ одинаковы и представляют собой COCH₃, Y - O, а Z - CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH (CH₃)NHR₉, где R₈ и R₉ одинаковы и представляют собой COCH₃ (соединение 3c), которое, если необходимо, подвергается сольволизу, предпочтительно метанолизу, давая соединение общей формулы (II), в которой X - NHR₇, где R₇ представляет собой H, R₃ - CH₃, а R₄ и R₅ одинаковы и представляют собой H, R₆ - COCH₃, Y - O и Z - CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃) NHR₉, где R₈ и R₉ одинаковы и представляют собой COCH₃ (соединение 3d). Реакцией соединений (3a) и (3b) с хлорангидридами кислот в растворителе, инертном в условиях реакции, в присутствии неорганических или органических оснований при 0-25^oC получают моно- и дизамещенные ацильные производные, которые, если необходимо, выделяют хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента систему CH₂Cl₂ · CH₃OH (85:15). Преимущественно реакцией соединения (3a) с тозилхлоридом в присутствии NaHCO₃ в ацетоне в течение 3 ч соединения общей формулы (II), в которой X - NOR₇, где R₇ - тозил, R₃ - CH₃, а R₄ - R₆ одинаковы и обозначают H, Y - O, а Z - CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃) NHR₉-группу, где R₈ - H, а R₉ - тозил (соединение 3e) или в которой X - NOR₇, где H, R₃ - CH₃, а R₄ - R₆ одинаковы и обозначают H, Y - O, а Z - CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH (CH₃)NHR₉-группу, где R₈ - H, а R₉ - тозил (Соединение 3f).

Если требуется, соединения (3a) и (3b) подвергаются действию оснований в условиях внутримолекулярного ацилирования амина, а затем, если необходимо, каталитическому восстановлению. Реакция внутримолекулярного ацилирования вышеприведенных первичных аминов протекает при комнатной температуре в присутствии неорганических и органических оснований, предпочтительно таких, как гидроксид аммония, едкое кали, едкий натр или триэтиламин, при этом происходит внутримолекулярная миграция ацилоксигруппы при C-1 от кислорода к концевой аминогруппе, приводя к инверсии C-10/C-15 левого ("западного") фрагмента молекулы и образованию C-1 амида общей формулы (II), в которой X - NOR₇, где R₇ - H, R₃ и R₄ различны и представляют собой H или CH₃, R₅ и R₆ одинаковы и обозначают H, Y - NH, а Z - CH(CH₃)CH (OR₁₀)COH(CH₃)CH(OR₁₁)C₂H₅ - группу, в которой R₁₀ и R₁₁ одинаковы и представляют собой H (Схема 2, 4 a и 4b) который, если требуется, подвергается N- и/или O-ацилированию ангидридами или хлорангидридами кислот, или каталитическому восстановлению.

Реакция N и/или O-ацилирования соединений (4a) и (4b) ангидридами кислот по методу A) дает 2', 4''-O-диацил-1N-(2,4- O-диацил)-9(E)-ацилоксим. Так, например, ацилированием соединения (4a) уксусным ангидридом в пиридине при комнатной температуре в течение 10 дней получено соединение общей формулы (II), в котором обозначает NOR₇, где R₇ - COCH₃, R₃ -CH₃, а R₄ - H, R₅ и R₆ одинаковы и представляют собой COCH₃, Y - NH, а Z - CH(CH₃)CH(OR₁₀)COH(CH₃)CH(OR₁₁) C₂H₅, где R₁₀ и R₁₁ одинаковы и обозначают COCH₃ (соединение 4c). Если требуется, соединение (4c) предлагается сольволизу, предпочтительно метанолизу, затем происходит деацилирование оксиэфира в положении 2' или в 2' и 9', давая соединения общей формулы (II), в которой X - NOR₇, где R₇ - H, R₃ - CH₃, R₄ - H, R₅ - H, R₆ - COCH₃, Y - NH, а Z - CH(CH₃)CH(OR₁₀)COH(CH₃)CH(OR₁₁) C₂H₅, где R₁₀ и R₁₁ одинаковы и представляют собой COCH₃(cоединение 4d), или X - NOR₇, где R₇ - H, R₃ - CH₃, а R₄ - H, R₅ - H, R₆ - COCH₃, Y - NH, а Z - CH(CH₃)CH(OR₁₀)COH(CH₃)CH(OR₁₁) C₂H₅, группа, в которой R₁₀ и R₁₁ одинаковы и представляют собой COCH₃ (соединение 4 e).

Аналогично тозильным производным (3a) и (3f) получаются монозамещенные ацильные производные реакцией с хлорангидридами кислот. Преимущественно реакцией (4a) с тозилхлоридом в ацетоне в присутствии с NaHCO₃ при комнатной температуре в течение 12 ч получено производное общей формулы (II), в которой X - NOR₇, где R₇ -тозил, R₃ - CH₃, R₄ - R₆ -H, Y - NH, Z - CH(CH₃)CH(OR₁₀)COH(CH₃)CH(OR₁₁) C₂H₅-группа, в которой R₁₀ и R₁₁ одинаковы и обозначают H (cоединение 4f). Каталитическое восстановление вышеназванных оксимов (4a, 4b, 7a и 7b) протекает в растворителе, инертном в условиях реакции в присутствии благородных металлов или их оксидов в качестве катализаторов при комнатной температуре при давлении водорода 5·10⁵-7·10⁶ Па от 10 ч до 3 дней. Преимущественно восстановление проводят в ледяной уксусной кислоте, используя оксиды платины (IV) в качестве катализатора, в течение 10 ч при давлении водорода 7·10⁶ Па, после чего продукт выделяется обычной ступенчатой экстракцией (pH 5.5, 9.0 и 10.5) хлорированными углеводородами, предпочтительно хлороформом с последующим упариванием объединенных органических вытяжек при PH 10.5. Полученные амины общей формулы (I), в которой R₁ и R₂ одинаковы и представляют собой H, R₃ - CH₃, R₄ - H или R₃ - H, а R₄ - CH₃, Y - O или NH, а Z - CH₃ или CH(CH₃)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH)C₂H₅ (Схема 2, 5a, 5b, 8a, 8b), если требуется, подвергаются восстановительному N-алкилированию. Преимущественно восстановительное метилирование проходит с 1-4 эквивалентами формальдегида (37%) в присутствии того же или двойного количества муравьиной кислоты (98-100%) в растворителе, инертном в условиях реакции, таких как галоидводороды, преимущественно хлороформ, при кипении в течение 2-20 ч, что зависит от количества взятого альдегида или кислоты. Полученный продукт выделяется обычной ступенчатой экстракций (pH 5.0 и 9.5) и, если требуется, очищается колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента системы CHCl₃:CH₃OH: конц. NH₄OH(6:1:0,1), при этом получают диметиламинопроизводные общей формулы (I), в которой R₁ и R₂ одинаковы и обозначают CH₃, R₃ - CH₃, а R₄ - H или R₃ - H, а R₄ - CH₃, Y - O или NH, а Z - CH₃ или CH(CH₃)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH)C₂H₅ (Схема 2, 6a; 6b, 9a и 9b).

Фармацевтически приемлемые соли, которые также являются предметом настоящего изобретения, получаются реакцией секопроизводных общей формулы (I) и (II) с по крайней мере эквимолярным количеством соответствующих неорганических и органических кислот, таких как иодистоводородная, серная, фосфорная, уксусная, пропионовая, трифторуксусная, малеиновая, лимонная, янтарная, этилянтарная кислоты, метансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, лаурилсульфокислота и т.д. в растворителе, инертном в условиях реакции. Соли выделяются фильтрованием, и, если они растворимы в растворителе, инертном в условиях реакции, высаживанием другим растворителем или упариванием, главным образом процессом лиофилизации.

При проведении реакции в соответствии с вышеописанным происходит раскрытие 15-членного азалактонного кольца 6,9-иминоэфира эритромицина A, при этом получают секопроизводные с различными реакционноспособными функциональными концевыми группами, что делает возможным синтез целого ряда новых макролидов или азалидов с модифицированным макроциклическим агликоном. В соединениях с инверсией левой ("западной") части молекулы (4,5 и 6) 2,3,4-тригидрокси-1,3-диметилгексильная группа представляет собой C-10/C-15 фрагмент 6,9-иминоэфира эритромицина A, в них для простоты при описании спектроскопических данных сохранены обозначения углеродных атомов, существовавших до инверсии. Эти обозначения представлены на схемах 1 и 2. Следующие примеры лишь проиллюстрируют настоящий способ, но они не ограничивают объем изобретения.

Пример 1. 9-Дезоксо-6-дезокси-6,9-эпокси-8(R)-метил-10-амино- 9,10-секоэритромицин A9(E)-оксим (13a).

Метод A.

К раствору 6,9-иминоэфира эритромицина A (1) (36,0 г, 0,049 моль) в CH₃OH в абс. (750 мл) добавляют NH₂OH·HCl (18 г, 0,259 моль) и Na₂CO₃ (6,8 г, 0,0642 моля) и перемешивают реакционную смесь при кипении 3 ч. Суспензию упаривают в вакууме и к твердому остатку прибавляют 240 мл H₂O и 240 мл CH₂Cl₂ (pH 6.8), pH доводят до 10 добавлением 20%-ного раствора NaOH и водный слой экстрагируют несколько раз CH₂Cl₂. После высушивания над K₂CO₃ объединенные органические вытяжки упаривают досуха и полученный продукт сушат в высоком вакууме (6 часов, 40^oC), получают 34,3 г (91%) чистого хроматографически (ТСХ) вещества (3a).

ИК(CHCl₃) сm^-1: 3425, 2970, 1720, 1690, 1580, 1455, 1380, 1300, 1260, 1165, 1050.

¹H NMR (300 MHZ, CDCl₃) δ: 4.98 (H-1''), 4.78 (H-13), 4.45 (H-1'), 4.60 (H-3), 3.90 (H-5), 3.49 (H-11), 3.28 (3''-OCH₃), 3.05 (H-10), 2.92 (H-8), 2.84 (H-2), 2.28 /3'N(CH₃)₂/, 2.08 (H-7a), 1.88 (H-7b), 1.87 (H-14a), 1.82 (H-4), 1.51 (H-14b), 0.87 (H-15).

¹³C NMR (75 MHZ, CDCl₃) δ: : 175.5 (C-1), 161.1 (C-9), 103.1 (C-1'), 95.0 (C-1''), 88.5 (C-6), 81.9 (C-5), 78.1 (C-13), 76.7 (C-3), 73.5 (C-12), 72.5 (C-11), 48.7 (3''-OCH₃), 46.7 (C-10), 43.4 (C-2), 39.8/3'N(CH₃)₂/, 39,7 (C-4), 31.9 (C-8), 21.3 (C-14), 10.6 (C-15).

FAB (Бомбардировка быстрыми атомами) (MH⁺) 764.6.

Метод B.

К раствору 6,9-иминоэфира эритромицина A (1) (36,0 г, 0,049 моль) в пиридине (100 мл) добавляют NH₂OH·HCl (18 г, 0,259 моль) и смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют H₂O (400 мл) и CH₂Cl₂ (140 мл) и выделяют продукт ступенчатой дэкстракцией при pH 7.0 и 10,0. После упаривания органических вытяжек при pH 10,0 выделяют 25,0 г (66.4%) продукта, идентичного по физико-химическим свойствам продукту, полученному по методу A.

Пример 2. 2', 4'' 11-0, 10-N-Тетрацетил-9-дезоксо-6-дезокси-6,9-эпокси-8(R)-метил-10-амино-9,10-секоэритримицин A 9(E)-ацетоксим (3c).

К раствору (3a) (1,0 г, 0.0013 моль) в пиридине (40 мл) добавляют 4 мл уксусного ангидрида и оставляют стоять реакционную смесь на 7 дней при комнатной температуре. После завершения ацилирования (ТСХ) ее выливают в смесь воды со льдом (200 мл) и экстрагировали CHCl₃ при pH 9.0. Объединенные органические вытяжки упаривают в вакууме, при этом получают 1.3 г сырого продукта, из которого после переосаждения из смеси эфир-петролейный эфир получают 1.13 г хроматографических (ТХС) чистого продукта (3c).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 6.15 (CONH), 4.97 (H-13), 4.81 (H-2'), 4.78 (H-1''), 4.69 (H-4''), 4.67 (H-11), 4.48 (H-10), 4.59 (H-1'), 4.11 (H-3), 3.79 (H-5), 3.30 (H-3''-OCH₃), 3.14 (H-8), 2.75 (H-2), 2.27 /3'N(CH₂)₂/, 2.16, 2.13, 2.05, и 1.96 (COCH₃), 1.90 (H-4), 1.52 (H-14), 0.90 (H-15).

Пример 3. 4'', 11-0,20-N-Триацетил-9-дезоксо-6 дезокси-6,9-эпокси 8(R)-метил-10-амино-9,10-секоэритромицин A9 (E) - оксим (3d).

Раствор пентаацетата (3c) (0,5 г, 0.0005 моль) в метаноле (20 мл) оставляют стоять 3 дня при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают в вакууме и полученный сырой продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента систему CHCl₃:CH₃OH:NH₄OH конц. (90: 9: 1,5). Получают 0.250 г 4'', 11-0,10-N-триацетата (3b) имеющего следующие физико-химические показатели:
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 6.31 (CONH), 4.95 (H-13) 4.85(H-1''), 4.67 (H-4''), 4.65 (H-11), 4.49 (H-10), 4.49 (H-1'), 4.21 (H-3), 3.79 (H-5), 3.29 (H-3''-OCH₃), 3.28 (H-2'), 3.02 (H-8), 2.78 (H-2), 2.30 /3'N (CH₃)₂/, 2.17, 2.13 и1.96 (COCH₃), 2.07 (H-7a), 2.02 (H-4), 1.85 (H-14a), 1.49 (H-14b), 0.88 (H-15).

C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 175.0 (C-1), 172.0, 170.7 и 169.3 (COCH₃), 162.1 (C-9), 103.5 (C-1'), 95.5 (C-1''), 89.6 (C-6), 81.2 (C-5), 78.3 (C-11), 78.1 (C-3), 76.8 (C-13), 74.9 (C-12), 49.3 (3''-OCH₃), 45.0 (C-10), 42.5 (C-2), 40.1/3'N(CH₃)₂)/, 39.5 (C-7), 38.4 (C-4), 32.7 (C-8), 23.1, 20.6 и 20.6 (COCH₃), 21.9 (C-14), 10.7 (C-15).

Пример 4. 9-0,10-N-Дитозил-9-дезоксо-6-дезокси-6,9-эпокси-8(P)-метил-10- амино-9,10-секоэритромицин A 9(E)-оксим (3e) 10-N-тозил-9-дезокси-6- дезокси-6,9-эпокси-8(R)-метил-10-амино-9, 10-секоэритромицин A 9(E)-оксим (3f).

К суспензии соединения (3a) (2.0 г, 0,026 моль) из примера 1 в 70 мл ацетона, охлажденной до 0 - 5^oC, прибавляют одновременно растворы тозилхлорида (1.34 г, 0.007 моль) в ацетоне (30 мл) и NaHCO₃ (0,6 г, 0.007 моль) в воде (95 мл) при перемешивании в течение 30 мин. Суспензию перемешивают еще 3 ч при комнатной температуре, затем ацетон упаривают в вакууме и водный остаток экстрагируют CHCl₃ при pH 5.0. После сушки K₂CO₃ и упаривания CHCl₃ получают 2.58 г смеси соединений (3e) и (3f). Хроматографией сырого продукта (1.8 г) на колонке с силикагелем (элюент CH₂Cl₂: CH₃OH, 85:15) получают 0,250 г чистого (ТСХ, CHCl₃:CH₃OH, 7:3) соединения (3e) с R_f 0.63 и 1.1 г соединения (3e) с R_f 0.43.

Соединение (3e):
ИК (CHCl₃) cm^-1: 3460, 2975, 2940, 1730, 1660, 1600, 1455, 1370, 1190, 1180, 1160, 1090, 1050, 1000, 975, 855, 815, 665.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.80 (p-Ph), 7.30 (p-Ph), 4.81 (H-13), 4.78 (H-1''), 4.48 (H-1'), 4.26 (H-3), 3.96 (H-5''), 3.76 (H-5), 3,68 (H-5'), 3.60 (H-11), 3.50 (H-10), 3.41 (H-2'), 3.23 (3''-OCH₃), 3.09 (H-8), 3.03 (H-4''), 2.94 (H-2), 2.54 /3'N(CH₃)₂/, 2.43 (p-Ph-CH₃), 2.41 (p-Ph-CH₃), 2.24 (H-7a), 2.09 (H-7b), 1.91 (H-4), 1.83 (H-4'a), 1.68 (H-14a), 1.52 (H-2''b), 1.41 (H-14b), 1.49 (6-CH₃), 0.89 (H-15).

Соединение (3f):
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.43 (p-Ph), 7.14 (SO₂ NH), 4.91 (H-13), 4.78 (H-1''), 4.60 (H-1'), 4.36 (H-3), 4.00 (H-5''), 3.82 (H-5), 3.73 (H-10), 3.68 (H-5'), 3.64 (H-11), 3.15 (H-2'), 3.28 (3''-OCH₃), 3.08 (H-8), 3.00 (H-4''), 2.79 (H-2), 2.39 (p-Ph-CH₃), 2.24 (H-2''a), 1.73 (H-14a), 1.52 (6-CH₃), 0.85 (H-15).

Пример 5. 6-Дезокси-6,9-эпокси-8(R)-метил-10-амино-9,10-секоэритромицин А (2a).

Метод A.

Раствор 6,9-иминоэфира эритромицина A (1) (10,0 г, 0,014 моль) в ледяной уксусной кислоте (60 мл) оставляют стоять при комнатной температуре в течение 3 дней. Растворитель упаривают в вакууме, добавляют воду (100 мл) к маслообразному остатку и экстрагируют CHCl₃ при pH 5.5, 6.5 и 8.3. После сушки K₂CO₃ объединенные органические вытяжки при pH 8.3 упаривают досуха и последний продукт сушат в высоком вакууме (6 ч, 40^oC), получают 8,2 г (80%) хроматографически (ТСХ) чистого продукта (2a)
ИК (CHCl₃) cm^-1: 1740 (C-1, лактон) и 1710 (C-9, лактон)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 4.77 (H-1''), 5.00 (H-13), 4.39 (H-1'), 4.18 (H-3), 3.74 (H-5), 3.35 (H-11), 3.29 (H-3''-OCH₃), 3.16 (H-10), 2.76 (H-8), 2.72 (H-2), 2.29 /3'N(CH₃)₂/, 2.22 (H-7a), 2.10 (H-7b), 2.00 (H-4), 1.85 (H-14a), 1.55 (H-14b) 0,88 (H-15).

¹³C NMR (75 MH_Z, CDCl₃) δ: 179.6 (C-1), 176.1 (C-9), 103.9 (C-1'), 95.7 (С-1''), 86.1 (C-6), 81.2 (C-5), 78.8 (C-13), 77.9 (C-3), 75.7 (C-11), 74.5 (C-12), 49.5 (3''-OCH₃), 47.9 (C-10), 43.2 (C-2), 40.4/3' N(CH₃ )₂/, 39.7 (C-4), 38.0 (C-7,), 34.1 (C-8), 22.2 (C-14, 11.6 (C-15).

ЭУ-MS (M⁺) 748.

Метод B.

Раствор (3a) (2,0 г, 0,0026 моль) в метаноле (30 мл) подкисляют 1 н. HCl до 3 и оставляют стоять 10 дней при комнатной температуре. Доводят pH реакционной смеси до 7,0 с помощью 10% NaOH, упаривают метанол в вакууме, к водному остатку прибавляют CHCl₃ затем экстрагируют при pH 5.5, 6.5 и 8.3. Высушенные K₂CO₃ объединенные вытяжки при pH 8.3 упаривают досуха; получают продукт (2a), идентичный по своим физико-химическим характеристикам продукту, полученному по методу A.

Пример 6. 2', 4'',11-0,11-N-Тетраацетил-6-дезокси-6,9-эпокси-8(R)- метил-10-амино-9,10-секоэритромицин A (2b).

К раствору (2a) (3.4 г, 0.0045 моль) в пиридине (45 мл) добавляют 12 мл уксусного ангидрида и отставляют стоять 7 дней при комнатной температуре. По завершении ацилирования (ТСХ) реакционную смесь выливают на лед (200 мл) и экстрагируют CHCl₃ при pH 9. Объединенные органические вытяжки промывают насыщенным раствором NaHCO₃ и водой, сушат K₂CO₃ и упаривают в вакууме. Полученный сырой продукт сушат в высоком вакууме (6 ч, 40^oC), получают 4.10 г (98%) хроматографически чистого продукта (2b).

ИК (CHCl₃) cm^-1: 1740 (C-1, лактон), 1720 (C-6, лактон), 1720 и 1240 (C= O, эфир), 1655 (C=O, амид).

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 6.35 (CONH), 4.99 (H-13), 4.79 (H-1''), 4.79 (H-2'), 4.68 (H-11), 4.62 (H-1'), 4.44 (H-10), 4.14 (H-3), 3.76 (H-5), 3.32 (H-3'' -OCH₃), 2.74 (H-8), 2.65 (H-2), 2.28/3'N(CH₃)₂/, 2.10, 2.06, 2.03 и 1.92 (COCH₃), 2.08 (H-7a), 1.96 (H-7b), 1.90 (H-4), 1.81 (H-14a), 1.60 (H-14,), 0.86 (H-15).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 179.3 (C-1), 174.7 (C-9), 171.9 170.5, 169.9 и 169.2 (COCH₃).

ЭУ-MS (M⁺) 916.

Пример 7. 4'',11-0,10-N-Триацетил-6-дезокси-6,9-эпокси-8(R)-метил-10-амино-9,10- секоэритромицин A (2c).

Раствор (2b) (1.5 г, 0,0016 моль) в метаноле (40 мл) оставляют стоять на 3 дня при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают в вакууме и полученный остаток в виде масла растворяют в CH₂Cl₂ (50 мл), добавляют 100 мл воды (pH 6.6) и доводят pH реакционной смеси до 9 с помощью 20%-ного раствора NaOH. Отделяют органический слой, а водный - дважды экстрагируют CH₂Cl₂. После сушки объединенных органических вытяжек K₂CO₃ и упаривания растворителя в вакууме получают 1.35 г сырого продукта, который очищают хроматографией на колонке с SiO₂ (CHCl₂:CH₃OH:NH₄OH конц., 6:1:0,1). Получен хроматографически чистый (ТСХ) триацетат (2c) со следующими физико-химическими характеристиками:
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 6,39 (CONH), 4.99 (H-13), 4.79 (H-1''), 4.68 (H-4''), 4.66 (H-11), 4.48 (H-1'), 4.46 (H-10), 4.21 (H-3), 3.76 (H-5), 3.30 (3''-OCH₃), 3.23 (H-2'), 2.75 (H-8), 2.70 (H-2), 2.29 /3'N(CH₃)₂/, 2.26 (H-7a), 2.16, 2.12 и 1.96 (COCH₃), 2.02 (H-7b), 1.94 (H-4), 1.83 (H-14a), 1.56 (H-14b), 0.86 (H-15).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 179.2 (C-1), 174.7 (C-9), 171.7, 170.3 и 169.0 (COCH₃), 102.9 (C-1'), 94.9 (C-1''), 85.6 (C-6), 80.5 (C-5), 78.3 (C-3), 78.2 (C-11), 76.7 (C-13), 74.7 (C-12), 49.2 (3''-OCH₃), 45.1 (C-10), 42.4 (C-2), 40.0 /3'N(CH₃)₂/, 39.3 (C-4), 37.3 (C-7), 33.9 (C-8), 21.9 (C-14), 21.1, 20.9 и 20.6 (COCH₃), 10.7 (C-15).

Пример 8. 10-N-(4-Бромбензоил)-6-дезокси-6,9-эпокси-8(R)-метил- 10-амино-9,10-секоэритромицин A (2d).

К раствору 10 г (0,013 моль) (2a) в эфире (60 мл) в течение 1 ч прибавляют по каплям при 0-5^oC раствор 4-бромбензоилхлорида (4.0 г, 0.018 моль) в эфире (20 мл) и NaHCO₃ (8.0 г, 0.095 моль). Реакционную смесь перемешивают еще 2 ч при той же температуре, растворитель упаривают в вакууме, затем добавляют CHCl₃ (70 мл) и воду (50 мл) к полученному твердому остатку и экстрагируют при pH 8.5. Реакционную смесь упаривают в вакууме и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент CH₂Cl₂:CH₃OH:NH₄OH конц., 90:9: 1,5). Получают хроматографически чистый (ТСХ) 4-бромбензоат (2d) со следующими физико-химическими характеристиками:
ИК (CHCl₃) см^-1: 1740 (C-1, лактон), 1710 (C-9, лактон), 1640 и 1500 (C-10, амид), 1580 (Ph).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.60 (Ph), 7.05 (CONH), 4.91 (H-13), 4.70 (H-1''), 4.35 (H-1'), 4.37 (H-10), 4.21 (H-3), 3.70 (H-5), 3.67 (H-11), 3.27 (3''-OCH₃), 3.15 (H-2'), 2.91 (H-4''), 2.73 (H-8), 2.71 (H-2), 2.26 /3'N(CH₃)₂/, 2.21 (H-7a), 2.10 (H-7b), 1.94 (H-4), 1.86 (H-14a), 1.57 (H-14b), 0.89 (H-15).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 179.6 (C-1), 176.7 (C-9), 165.4 (CONH), 133.8, 131.6, 128.9 и 125.8 (Ph), 104.0 (C-1'), 86.4 (C-6), 81.7 (C-5), 79.9 (C-3), 75.6 (C-13), 73.4 (C-11), 74.6 (C-12), 49.4 (3''-OCH₃), 47.3 (C-10), 43.2 (C-2), 40.0 /3'N(CH₃)₂/, 40.0 (C-4), 37.8 (C-7), 34.2 (C-8), 22.5 (C-14), 11.2 (C-15).

ЭУ-MS (M⁺) 931.

Пример 9. 1-N-(2,3,4-Тригидрокси-1,3-диметил-гексил)-амидо- 10,11,12,13,14,15-гексанор-9-дезоксо-6-дезокси-6,9-эпокси-8(R)-метил- 9,10-секоэритромицин A 9 (E) оксим (4a).

Соединение (3a) (31 г, 0,041 моль из примера 1 растворяют в CH₂Cl₂:CH₃OH (1: 1,80 мл), добавляют к раствору NH₄OH конц. (350 мл) и перемешивают реакционную смесь 6 ч при комнатной температуре. Раствор оставляют на ночь и затем упаривают в вакууме и полученный твердый остаток суспендируют в CH₂CH₂, отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха, получают 29.5 г (95%) хроматографически чистого продукта (4a) (ТСХ - CHCl₃:CH₃OH:NH₄OH конц., 6:1: 0,1).

ИК (CHCl₃) cm^-1: 3420, 2980, 1690, 1650, 1530, 1455, 1380, 1260, 1175, 1050.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.53 (CONH), 4.93 (H-1''), 4.45 (H-1'), 4.20 (H-3), 4.11 (H-10), 3.79 (H-11), 3.66 (H-5), 3.39 (3''-OCH₃), 3.22 (H-13), 3.04 (H-8), 2.53 (H-2), 2.29 /3'N(CH₃)₂/, 2.10 (H-7a), 1.97 (H-4), 1.79 (H-7b), 1.59 (H-14a), 1.33 (H-14b), 1.04 (H-15).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 174.4 (C-1), 162.0 (C-9), 105.6 (C-1'), 96.2 (C-1''), 90.3 (C-6), 86.3 (C-5), 83.0 (C-13), 79.8 (C-3), 75.1 (C-11), 74.9 (C-12), 49.3 (3''-OCH₃), 48.6 (C-10), 42.8 (C-2), 41.0 (C-7), 39.8 /3'N(CH₃)₂/, 38.6 (C-4), 32.9 (C-8), 24.8 (C-14), 11.5 (C-15).

FAB (MH⁺) 764.4
Пример 10. 1-N-(2,3,4-Тригидрокси-1,3-диметилгексил)-амидо- 10,11,12,13,14,15-гексанор-9-дезоксо-6-дезокси-6,9-эпокси-8(R)-метил- 9,10-секоэритромицин A 9(E) оксим (4a) и 1-N-(2,3,4-тригидрокси-2,3- диметилгексил)-амидо-10,11,12,13,14,15-гексанор-9-дезоксо-6-дезокси- 6,9-эпокси-8(S)-метил-9,10-секоэритромицин A 9(E) оксим (4b).

6,9-Иминоэфир эритромицина A(1) (30 г, 0,041 моль) растворяют в CH₃OH (600 мл), добавляют Na₂CO₃ (5,6 г, 0,053 моль) и реакционную смесь перемешивают при кипении до исчезновения исходного иминоэфира (8 ч). Образовавшуюся суспензию упаривают в вакууме, прибавляют к остатку CH₂Cl₂ (130 мл) и H₂O (130 мл) (pH 11.1) и экстрагируют при pH 8. Объединенные органические вытяжки сушат K₂CO₃ и упаривают; получают 28 г твердого остатка, который растворяют в CH₃OH (600 мл), к раствору прибавляют NH₂OH. HCl (14 г) и Na₂CO₃ (5.1 г) и перемешивают 3 ч при кипении. Реакционную смесь упаривают досуха, прибавляют CH₂Cl₂ (150 мл) и H₂O (300 мл) (pH 6.6) и экстрагируют при pH 8 и 10. Объединенные органические вытяжки при pH 10 сушат K₂CO₃ и упаривают. Получают 15,6 г твердого остатка, который растворяют в смеси CH₃OH-CH₂Cl₂ (1 : 1,40 мл) и NH₄OH конц. (170 мл) и перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха и полученную смесь продуктов делят колоночной хроматографией на силикагеле. Из 2,2 г сырого продукта получают (элюент CHCl₃ : CH₃OH : NH₄OH конц., 6 : 1 : 0,1) 1.08 г хроматографически чистого продукта (4a) (R_f 0.38), его физико-химические характеристики соответствуют описанным в примере 9, и 0.80 г вещества (4b) (R_f 0.26) со следующими физико-химическими характеристиками:
Соединение (4b):
ИК (CHCl₃) cm^-1: 3340, 2975, 1685, 1650, 1530, 1450, 1380, 1280, 1240, 1160, 1040.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.30 (CONH), 4.88 (H-1''), 4.35 (H-1'), 4.23 (H-3), 4.15 (H-10), 3.82 (H-11), 3.60 (H-5), 3.29 (3''-OCH₃), 3.26 (H-13), 3.14 (H-8), 2.78 (H-7a), 2.52 (H-2), 2.29 /3'N(CH₃)₂/, 2.06 (H-4), 1.61 (H-14a), 1.51 (H-7b), 1.37 (H-14b), 1.04 (H-15).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 173.9 (C-1), 162.7 (C-9), 104.6 (C-1'), 95.4 (C-1''), 90.7 (C-6), 84.3 (C-5), 81.6 (C-13), 78.5 (C-3), 74.5 (C-11), 74.4 (C-12), 48.8 (3''-OCH₃), 47.4 (C-10), 42.7 (C-2), 42.0 (C-7), 39.4 /3'N(CH₃)₂/, 38.7 (C-4), 33.8 (C-8), 24.1 (C-14), 11.0 (C-15).

FAB (MH⁺) 764.5.

Пример 11. 2',4''-O-Диацетил-1-N-(2,4-O-диацетил-3- гидрокси-1,3-диметилгексил)-амидо-10,11,12,13,14,15-гексанор-9- дезоксо-6-дезокси-6,9-эпокси-8(R)-метил-9,10-секоэритримицин A 9(E) ацетоксим (4c).

К раствору вещества (4a) (1,0 г, 0,0013 моль) из примера 9 в пиримидине (40 мл) добавляют 4 мл уксусного ангидрида и реакционную смесь оставляют стоять 10 дней при комнатной температуре, после чего выливают ее в смесь воды (200 мл) со льдом (pH 4.8), подщелачивают 20% NaOH, а затем экстрагируют CHCl₃ при pH 9,0. Объединенные органические вытяжки сушат K₂CO₃ и упаривают в вакууме. Получают 1.25 г, (98%) пентаацетата (4c) со следующими физико-химическими константами:
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 6.61 (CONH), 4.94 (H-13), 4.82 (H-1''), 4.80 (H-2'), 4.69 (H-4''), 4.58 (H-1'), 4.58 (H-10), 4.55 (H-11), 4.04 (H-3), 3.79 (H-5), 3.32 (3''-OCH₃), 3.13 (H-8), 2.59 (H-2), 2.27 /3'N(CH₃)₂/, 2.15, 2.12, 2.12, 2.06 и 2.01 (COCH₃), 2.07 (H-7a), 2.03 (H-4), 2.03 (H-7b), 1.82 (H-14a), 1.55 (H-14b), 0.90 (H-15).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 173.4 (C-1), 171.8, 170.6, 170.2, и 169.8, и 168,8 (COCH₃)), 167.2 (C-9), 100.6 (C-1'), 95.5 (C-1''), 91.7 (C-6), 79.8 (C-3), 79.6 (C-5), 78.6 (C-11), 75.7 (C-13), 74.7 (C-12), 49.3 (3''-OCH₃), 45.1 (C-10), 42.6 (C-2), 40.2 /3'N(CH₃)₂/, 38.8 (C-7), 36.7 (C-4), 33.5 (C-8), 21.6 (C-14), 20.9, 20.5, 20.5, 20.4 и 19.4 (COCH₃), 10.5 (C-15).

Пример 12. 4''-O-Ацетил-1-N-(2,4-O-диацетил-3- гидрокси-1,3-диметилгексил)-амидо-10,11,12,13,14,15-гексанор-9- дезоксо-6-дезокси-6,9-эпокси-8(R)-метил-9,10-секоэритромицин A 9(E) ацетоксим (4d) и 4''-O-ацетил-1-N-(2,4-O-диацетил-3- гидрокси-1,3-диметилгексил)-амидо-10,11,12,13,14,15-гексанор-9- дезоксо-6-дезокси-6,9-эпокси-8(P)-метил-9,10-секоэритромицин A 9(E) оксим (4e).

Раствор 0,5 г (0.0005 моль) вещества (4c) из примера 11 в метаноле (20 мл) перемешивают 3 дня при комнатной температуре. Растворитель упаривают в вакууме и полученную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CHCl₃ : CH₃OH : NH₄OH конц., 6:1:0,1). После упаривания хроматографически чистых фракций с R_f 0.47 и R_f 0.34 получено 0.213 г. тетраацетата (4d) и 0.151 г триацетата (4e) со следующими физико-химическими характеристиками:
Соединение (4d):
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.38 (CONH), 4.94 (H-13), 4.83 (H-1''), 4.66 (H-4''), 4.62 (H-11), 4.55 (H-10), 4.44 (H-1'), 4.10 (H-3), 3.80 (H-5), 3.32 (3''-OCH₃), 3.35 (H-2'), 3.18 (H-8), 2.76 (H-2), 2.30 /3'N(CH₃)₂/, 2.07 (H-7a), 2.13, 2.10, 2.09 и 2.03 (COCH₃), 1.90 (H-7b), 1.96 (H-4), 1.84 (H-14a), 1.53 (H-14b), 0.90 (H-15).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 174.4 (C-1), 171.1, 170.7, 170.4 и 168.4 (COCH₃), 167.2 (C-9), 105.2 (C-1'), 96.9 (C-1''), 92.9 (C-6), 84.5 (C-5), 81.3 (C-3), 78.5 (C-11), 75.9 (C-13), 75.0 (C-12), 49.4 (3''-OCH₃), 44.6 (C-10), 41.1 (C-2), 40.1 /3'N(CH₃)₂/, 40.8 (C-7), 38.0 (C-4), 33.8 (C-8), 21.7 (C-14), 20.7, 20.5, 20.4 и 19.2 (COCH₃) 10,5 (C-15).

Соединение (4e):
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.24 (CONH), 4.88 (H-13), 4.81 (H-1''), 4.68 (H-4''), 4.62 (H-11), 4.50 (H-10), 4.45 (H-1'), 4.07 (H-3), 3.75 (H-5), 3.34 (3''-OCH₃), 3.26 (H-2'), 2.98 (H-8), 2.56 (H-2), 2.30 /3'N(CH₃)₂/, 2.09 (H-7a), 2.14, 2.09 и 2.03 (COCH₃), 1.92 (H-7b), 1.89 (H-4), 1.83 (H-14a), 1.51 (H-14b), 0.89 (H-15).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 174.6 (C-1), 171.1, 170.8, 170.8 (COCH₃), 162.5 (C-9), 104.2 (C-1'), 96.4 (C-1''), 90.4 (C-6), 83.9 (C-5), 79.6 (C-3), 78.7 (C-11), 76.1 (C-13), 75.1 (C-12), 49.5 (3''-OCH₃), 44.7 (C-10), 43.7 (C-2), 40.1 /3'N(CH₃)₂/, 40.4 (C-7), 39.3 (C-4), 32.5 (C-8), 21.8 (C-14), 20.7, 20.7 и 20.6 (COCH₃), 10.7 (C-15).

Пример 13. 1-N-(2, 3, 4-Тригидрокси-1,3-диметилгексил)-амидо-10, 11, 12, 13, 14, 15 -гексанор-9-дезоксо-6-дезокси-6,9-эпокси-8 (R)-метил-9, 10-секоэритромицин A 9 (E) тозилоксим (4f).

Вещество (4a) (0,5 г 0.0007 моль) из примера 9 суспендируют в ацетоне ( 10 мл) и охлаждают до 0 - 5^oC. К реакционной смеси одновременно по каплям при перемешивании прибавляют растворы тозилхлорида (0,486 г, 0.00286 моль) в ацетоне (10 мл) и NaHCO₃ (0.425 г, 0.0051 моль) в воде (25 мл) в течение 30 мин. Реакционный раствор перемешивают еще 12 ч при комнатной температуре, упаривают ацетон в вакууме, к водному остатку прибавляют CHCl₃ (30 мл) и экстрагируют ступенчато при pH 5 и 8. Упариванием объединенных органических вытяжек при pH 5 выделено 0.320 г сырого продукта (4f). Хроматографией на колонке с силикагелем (CHCl₃:CH₃OH:NH₄OH конц., 6:1,0,1) выделен хроматографически (ТСХ) чистый продукт (4f).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:/ 7.80 (CON H), 7.62 (Ph), 3.21 (H-13), 4.96 (H-1''), 4.41 (H-1'), 4.17 (H-3), 4.11 (H-10), 3.79 (H-11), 3.58 (H-5), 3.39(H-2'), 3.25 (3''OCH₃), 3,10(H-8), 2,94 (H-4'') 2.55 (H-2), 2.29/3'N (CH₃)₂/, 2.08(H-7a), 1,86 (H-4), 1.64 (H-7b), 1.56 (H-14a), 1.43 (H-14b), 1.05 (H-15).

Пример 14. 1-N-(2,3,4-Тригидрокси-1,3-диметилгексил)-амидо-10,11,12,13,14,15-гексанор -9-дезоксо-9-дигидро-9а-амино-8 (R)-метил-9а-гомоэритромицин A (5a).

Сырой продукт (4a) (6.0 г, 0.008 моль) из примера 9 растворяют в ледяной уксусной кислоте (60 мл), добавляют PtO₂ (2,0 г, 83% Pt) и гидрируют при давлении H₂ 7·10⁶ Па при перемешивании 10 ч. Отфильтровывают образовавшуюся суспензию, фильтрат упаривают, добавляют H₂O (100 мл) и CHCl₂ (60 мл) и экстрагируют ступенчато при pH 5.5, 9.0 и 10.5. Объединенные хлороформные вытяжки при pH 10.5 упаривают в вакууме и получают 4,3 г. (73%) хроматографически чистого (ТСХ) продукта (5a) со следующими физико-химическими характеристиками:
ИК(CHCl₃)cm^-1:3400, 2975, 1650, 1535, 1450, 1375, 1165, 1040.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.52 (CONH), 4.94 (H-1''), 4.37 (H-1'), 4.26(H-3), 4.17 (H-10), 3.76 (H-11), 3.41 (H-5), 3.28 (3''-OCH₃), 3.17 (H-13), 2.62 (H-9a), 2.52 (H-2), 2.27 /3'H(CH₃)₂/ 2.20(H-7a), 2.01(H-4), 1.85 (H-8), 1.55 (H-14a), 1.34 (H-7b), 1.34 (H-14b), 1.05 (H-15).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 174.1 (C-1), 106.7 (C-1'), 96.0 (C-1''), 92.3 (C-5), 83.8 (C-13), 79.7 (C-3), 75.1 (C-12), 74.8 (C-11) 74.6(C-6), 49.3 (3''-OCH₃), 49.2 (С-10), 49.1 (c-9), 42.8 (C-7), 41.6 (C-2), 39.6/3N(CH₃)₂/, 37.5 (C-4), 31.0 (C-8), 25.0 (C-14), 11.5(C-15).

FAB(NH⁺)752.3.

Пример 15. 1-N-(2,3,4-Тригидрокси-1,3-диметилгексил)-амидо-10,11,12,13-14,15-гексанор -9-дезоксо-9-дигидро-9а-амино-8(S)-метил-9а-гомоэритромицин A (5b).

Соединение (4b) (0,71 г, 0,009 моль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (30 мл), добавляют PtO₂ (0.350 г, 83% Pt) и гидрируют при перемешивании и давлении H₂ 7·10⁶ Па в течение 10 ч. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают до густого масла и продукт выделяют ступенчатой экстракцией при pH 5.5, 9.0 и 10.5, как описано в примере 14, в результате после упаривания объединенных органических вытяжек при pH 10.5 выделено 0.260 г (38%) хроматографически чистого (ТСХ) продукта (5b)/
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.63 (CONH), 4.93 (H-1''), 4.40 (H-1'), 4.23 (H-3), 4.19(H-10) 3,75 (H-11), 3.53 (H-5), 3.29 (3''-OCH₃), 3.18 (H-13), 2.72 (H-9a), 2,57 (H-9b), 2.52 (H-2), 2.27/3' N(CH₃)₂/, 1.93 (H-4), 1.78 (H-8), 1.57 (H-14a), 1.47 (H-7a), 1.36 (H-14b), 1.23 (H-7b), 1.04 (H-15).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 174.3 (C-1), 107.2 (C-1'), 97.0 (C-1''), 92.3 (C-5), 83.8 (C-13), 80.7 (C-3), 75.7 (C-12), 75.2 (C-11), 75.2 (C-6), 49.6 (3''-OCH₃), 49.2 (C-9), 49.2 (C-10), 43.7 (C-7), 42.1 (C-2), 39.8/3' N(CH₃)₂/, 37.8 (C-4), 31.3 (C-8), 25.0 (C-14), 11.7 (C-15).

Пример 16. 1-N-(2,3,4-Тригидрокси-1,3-диметилгексил)-амидо-10,11,12-13,14,15 - гексанор-9-дезоксо-9-дигидро-9а-диметиламино-8(R)-метил-9a-гомоэритромицин A (6a).

К раствору соединения (5a) (1 г, 0,0013 моль) из примера 14 с CHCl₃ (80 мл) добавляют 0,2 мл (0,005 моль) муравьиной кислоты (98-100%) и 0.232 мл (0,003 моль) формальдегида (36%), pH реакционной смеси доводят до 5.0 (2%-ный раствор NaOH) и перемешивают при кипении 9 ч. После прибавления H₂O (100 мл) продукт выделяют ступенчатой экстракцией при pH 5.0 и 9.5 и объединенные органические вытяжки при pH 9.5 упаривают в вакууме. Хроматографией на колонке с силикагелем (элюент CHCl₃:CH₃OH:NH₄OH конц., 6:1:0,1)выделено 0.63 г ТСХ чистого продукта (6а).

(CHCl₃)cm^-1: 3400, 2970, 1650, 1530, 1450, 1375, 1165, 1040.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.26 (CONH), 4.91 (H-1''), 4.37 (H-1'), 4.27 (H-3), 4.18 (H-10), 3.77 (H-11), 3.41 (H-5), 3.29 (3''-OCH₃), 3.18 (H-13), 2.57 (H-2), 2.52 (H-9a), 2.30/3'N(CH₃)₂/, 2.27/9а N(CH₃)₂/, 2.20 (H-9b), 2.16 (H-4), 2.01 (H-8), 1.56 (H-14a), 1.50 (H-7a), 1.37 (H-14b), 1.15 (H-7b), 1.04 (H-15).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 174.7 (C-1), 106.1 (C-1'), 95.4 (C-1''), 90.5 (C-5), 83.3 (C-13), 79.8 (C-3), 7.48 (C-12), 74.6 (C-11), 73.7 (C-6), 68.2 (C-9), 49.2 (3''-OCH₃), 48.6 (C-10), 45.3/9а N(CH₃)₂/44.2 (C-7), 41.7 (C-2), 39.6/3'N(CH₃)₂/, 37.3 (C-4), 26.4 (C-8), 24.9 (C-14), 11.5 (C-15).

FAB (MH⁺)780.6.

Пример 17. 1-N-(2,3,4-Тригидрокси-1,3-диметилгексил)-амидо-10,11,12-13,14,15- гексанор-9-дезоксо-9-дигидро-9а-диметиламино-8(S)-метил-9а- гомоэритромицин A (6b).

К раствору соединения (5b) (0,3 г, 0,0004 моль) из примера 15 в CHCl₃ (50 мл) добавляют 0.12 мл (0.0032 моль) муравьиной кислоты (98-100%) и 0.13 мл (0.0016 моль) формальдегида (36%), pH реакционной смеси доводят до 5 (2%-ный раствор NaOH) и перемешивают при кипении 4 ч. Выделение продукта проводят как описано в примере 16. Получают после хроматографии на колонке с SiO₂ (элюент CHCl₃:CH₃OH:NH₄OH конц., 6:1:0,1) 0,150 г TCX- чистого продукта (6b).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.58 (CONH), 4.95 (H-1''), 4.41 (H-1'), 4.25 (H-3), 4.18 (H-10), 3.76 (H-11), 3.43 (H-5), 3.28 (3''-OCH₃), 3.17 (H-13), 2.51 (H-2), 2.27/3'N(CH₃)₂/, 2.23/9a-N(CH₃)₂/, 2.06 (H-9b), 2.19(H-4), 1.97 (H-8), 1.57(H-14a), 1.47 (H-7a), 1.37 (H-14b), 1.16 (H-7b), 1.05 (H-15).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 173.5 (C-1), 106.0 (C-1), 95.3 (C-1''), 91.9 (C-5), 83.2 (C-13), 79.0 (C-3), 74.4 (C-12), 74.1 (C-11), 74.2 (C-6), 67.5 (C-9), 48.6 (3''-OCH₃), 48.4 (C-10), 44.9/9-N(CH₃)₂/, 43.1 (C-7), 40.8 (C-2), 38.9/3'N(CH₃)₂, 36.7 (C-4), 25.8 (C-8), 23.9(C-14), 10.4 (C-15).

Пример 18. 9-Дезоксо-6-дезокси-6,9-эпокси-8 (R)-метил-10,11,12,13,14,15-гексанор-эритромицин A 9 (E) оксим (7а) и 9-дезоксо-6-дезокси-6,9-эпокси-8(S)-метил-10,11,12,13,14,15- гексанор-эритромицин А 9(E) оксим (7b).

Объединенные хлороформные вытяжки при pH 8 из примера 10 сушат K₂CO₃ и упаривают в вакууме. Получают 8.0 г смеси (7a) и (7b). Колоночной хроматографией на SiO₂ (элюент CHCl₃:CH₃OH: NH₄OH конц., 6:1:0,1) из 2.0 г сырого продукта получают 0,530 г вещества (7а) и (R_f 0.44) и 0,880 г вещества (7b) (R_f 0.39), которые спектроскопическими методами идентифицированы как C-8 стереоизомеры.

Соединение (7а):
ИК (CHCl₃): cm^-1: 3360, 2980, 2940, 1730, 1690, 1650, 1455, 1380, 1245, 1165, 1040.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: : 4.72 (H-1"), 4.44 (H-1'), 4.11 (H-3), 3,84 (H-5). 3.67 (1-OCH₃), 3.29 (3''-OCH₃), 3.26 (H-2') 3.03 (H-8), 3.01 (H-4''), 2.84 (H-2), 2.09 (H-7a), 2.33/3' N(CH₃)₂/, 1.97 (H-4), 2.01 (H-7b).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 176.1(C-1), 161.8 (C-9), 103.8 (C-1'), 95,8 (C-1''), 89.7 (C-6), 81.0 (C-5), 79.8 (C-3), 51.8 (1-OCH₃), 49.4 (3''-OCH₃). 39.9 (C-7), 41.7 (C-2), 40.4/3' N(CH₃)₂/, 37.8 (C-4), 33.0 (C-8).

FAB (MH⁺) 619.4:
Соединение (7b):
ИК (CDCl₃) cm^-1: 3360, 2890, 2940, 1730, 1690, 1650, 1455, 1380, 1245, 1165, 1040
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 4.61 (H-1''), 4.43 (H-1'), 4.09 (H-3), 3.71 (H-5), 3.68 (1-OCH₃), 3.28 (3''-OCH₃), 3.17 (H-8), 2.89 (H-7a), 2.74 (H-2), 2.33 /3'N (CH₃)₂/, 2.16 (H-4), 1.47 (H-7b)
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 176.0 (C-1), 162.9 (C-9), 102.7 (C-1'), 95.1 (C-1''), 90.4 (C-6), 80.1 (C-5), 79.0 (C-3), 51.6 (1-OCH₃), 49.2 (3''-OCH₃), 42.5 (C-7), 41.0 (C-2), 40.3/3' N(CH₃)₂, 38.1 (C-4), 34.5 (C-8).

Пример 19. 9-Дезоксо-9-дигидро-9а-амино-8 (R)-метил-10,11,12,13,14,15-гексанор-9а-гомоэритромицин A (8a).

Вещество (7a) (0.90 г, 0.0015 моль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (30 мл), добавляют PtO₂ (0.30 г, 83% Pt) и гидрируют при добавлении H₂ 6·10⁶ Па при перемешивании в течение 15 ч. Реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат упаривают до консистенции густого масла и продукт выделяют ступенчатой экстракцией при pH 5.5, 9.0 и 10.5, как описано в примере 14; после упаривания объединенных вытяжек при 10.5 получено 0.530 г (60%) ТСХ - чистого вышеназванного продукта.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 4.64 (H-1''), 4.40 (H-1'), 4.14 (H-3), 3.67 (1-OCH₃), 3.54 (H-5), 3.29 (H-3''OCH₃), 2.85 (H-2), 2.74 (H-9a), 2.50 (H-9b), 2.30/3'N(CH₃)₂/, 2.10 (H-4), 1.84 (H-8), 1.44 (H-7a), 1.22 (H-7b).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 176.4 (C-1), 104.4 (C-1'), 96.0 (C-1''), 85.9 (C-5), 80.3 (C-3), 73.8 (C-6), 51.5 (1-OCH₃), 49.2 (3''-OCH₃), 49.1 (C-9), 42.9 (C-7), 41.2 (C-2), 40.2/3'N(CH₃)₂, 37.3 (C-4), 31.1 (C-8).

Пример 20. 9-Дезоксо-9-дигидро-9a-амино-8(S)-метил-10,11,12,13,14,15-гексанор- 9a-гомоэритромицин A (8b),
Вещество (7b) (0.70 г, 0.0011 моль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (25 мл), добавляют PtO₂ (0.23 г, 83% Pt) и гидрируют 15 ч при перемешивании и давлении H₂ 6·10⁶ Па. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме до консистенции вязкого масла и продукт выделяют ступенчатой экстракцией при pH 5.5, 9.0 и 10.5, как описано в примере 14; после упаривания объединенных органических вытяжек при pH 10.5 получают 0.350 г (52.4%) чистого (ТСХ) вышеназванного продукта (8b).

ИК: (CHCl₃) cm^-1: 3400, 2975, 2940, 1735, 1580, 1455, 1375, 1260, 1170, 1050, 1000
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 4.64 (H-1''), 4.37 (H-1'), 4.15 (H-3), 4.04 (H-5''), 3.67 (1-OCH₃, 3.60 (H-5'), 3.51 (H-5), 3.37 (H-2'), 3.28 (H-3'' OCH₃), 2.98 (H-4''), 2.75 (H-2), 2.68 (H-9a), 2.56 (H-9b(, 2.54 (H-3'), 2.31/3'-N(CH₃)₂/, 1.93 (H-4), 1.79 (H-8), 1.70 (H-4'a), 1.47 (H-2'').

Пример 21. 9-Дезоксо-9-дигидро-9a-диметиламино-8-(R)-метил-10,11,12,13,14,15-гексанор- 9a-гомоэритромицин A (9a).

К раствору вещества (8a) (0.3 г, 0.0005 моль) из примера 19 в CHCl₃ (50 мл) прибавляют 0,05 мл (0.0013 моль) муравьиной кислоты (98-100%) и 0.052 мл (0.0007 моль) формальдегида (36%); pH реакционной смеси доводят до 5.2 (2%-ный раствор NaOH) и затем перемешивают при кипении 2.5 ч. Выделение продукта проводят, как описано в примере 16. Получают 0.280 г (89.0%) чистого (ТСХ) продукта (9a).

ИК (CHCl₃) cm^-1: 3450, 2975, 2940, 1735, 1465, 1375, 1260, 1200, 1165, 1000
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 4.641 (H-1''), 4.43 (H-1'), 4.13 (H-3), 4.06 (H-5''), 3.65 (1-OCH₃), 3.64 (H-5), 3.53 (H-5'), 3.30 (H-3''-OCH₃), 3.27 (H-2'), 2.97 (H-2), 2.53 (H-3'), 2.29/3'N(CH₃)₂/, 2.28 (H-2'a), 2.24/9a-N(CH₃)₂/, 2.10 (H-4), 1.96 (H-8), 1.67 (H-7a).

Пример 22. 9-Дезоксо-9-дигидро-9a-диметиламино-8-(S)-метил-10,11,12,13,14,15-гексанор- 9a-гомоэритромицин A (9b).

К раствору вещества (8b) (0.6 г, 0.001 моль) из примера 19 в CHCl₃ (50 мл) добавляют 0.1 мл (0.0026 моль) муравьиной кислоты (98-100%) и 0.104 мл (0.0014 моль) формальдегида (36%). pH реакционной смеси доводят до 5.2 (2%-ный раствор NaOH) и затем перемешивают при кипении 2.5 ч. Выделяют продукт как описано в примере 16, получают 0.550 г (87.7%) чистого (ТСХ) продукта (9b).

Формула изобретения

1. 9а-Азалидные фрагменты макролидных антибиотиков класса азалидов общей формулы (I)

в которой R₁ и R₂ одинаковы и обозначают H и CH₃;
R₃ и R₄ различны и обозначают H или CH₃; Y обозначает О, когда Z - CH₃, или Y = -NH-, когда Z = CH(CH₃)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH)C₂H₅,
или их фармацевтически приемлемые соли неорганических или органических кислот.

2. Соединение по п.1, в котором R₁, R₂ и R₄ одинаковы и обозначают H, R₃ - CH₃, Y - NH, а Z - CH(CH₃)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH)C₂H₅.

3. Соединение по п. 1, в котором R₁, R₂ и R₃ одинаковы и представляют собой H; R₄ - CH₃, Y - NH, а Z - CH(CH₃)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH)C₂H₅.

4. Соединение по п.1, в котором R₁ - R₃ одинаковы и обозначают CH₃, R₄ - H, Y - NH, а Z - CH(CH₃)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH)C₂H₅.

5. Соединение по п.1, в котором R₁, R₂ и R₄ одинаковы и обозначают CH₃, R₃ - H, Y - NH, а Z - CH(CH₃)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH)C₂H₅.

6. Соединение по п.1, в котором R₁, R₂ и R₄ одинаковы и обозначают H, R₃ - CH₃, Y - 0, а Z - CH₃.

7. Соединение по п.1, в котором R₁ - R₃ одинаковы и представляют собой H; Z и R₄ - CH₃, а Y - 0.

8. Соединение по п.1, в котором R₁ - R₃ одинаковы и представляют собой CH₃, R₄ - H, Y - 0, Z - CH₃.

9. Соединение по п. 1, в котором R₁, R₂ и R₄ одинаковы и представляют собой CH₃, R₃ - H, Y - 0 и Z - CH₃.

10. Соединение общей формулы (II)

в которой X - NOR₇, где R₇ - H, ацил или арилсульфонил;
R₃ и R₄ различны и обозначают H или CH₃;
R₅ и R₆ одинаковы или различные и представляют собой H или ацил;
Y обозначает -O-, когда Z - CH₃, CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉, или Y = -NH-, когда Z - CH(CH₃)CH(OR₁₀)COH(CH₃)CH(OR₁₁)C₂H₅, где R₈ - H или ацил, R₉ - H, ацил или арилсульфонил, R₁₀ и R₁₁ одинаковы и представляют собой H или ацил,
или их фармацевтически приемлемые соли неорганических или органических кислот.

11. Соединение по п.10, в котором X - NOR₇, в котором R₇ - H, R₃ - CH₃, R₄ - R₆ одинаковы и обозначают H, Y - 0, Z - CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉, где R₈ и R₉ одинаковы и представляют собой H.

12. Соединение по п.10, в котором X - NOR₇, где R₇ - ацетил, R₃ - CH₃, R₄ - H, R₅ и R₆ одинаковы и представляют собой ацетил, Y - 0, а Z - CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉, где R₈ и R₉ одинаковы и обозначают ацетил.

13. Соединение по п.10, в котором X - NOR₇, где R₇ - H, R₃ - CH₃, R₄ и R₅ - H, R₆ - ацетил, Y - 0, Z - CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(COR₈)CH(CH₃)NHR₉, где R₈ и R₉ одинаковы и представляют собой ацетил.

14. Соединение по п.10, в котором X - NOR₇, где R₇ - тозил, R₃ - CH₃, R₄ - R₆ одинаковы и представляют собой H, Y - 0, а Z - CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(CH₃)NHR₉, где R₈ - H, а R₉ - тозил.

15. Соединение по п.10, в котором X - NOR₇, где R₇ - H, R₃ - CH₃, R₄ - R₆ одинаковы и являются H, Y - 0, а Z - CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉, где R₈ - H, а R₉ - тозил.

16. Соединение по п. 10, в котором X - NOR₇, где R₇ - H, R₃ - H, R₄ - CH₃, Y - 0 и Z - CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉, где R₈ и R₉ одинаковы и являются H.

17. Соединение по п.10, в котором X - NOR₇, где R₇ - H, R₃ - CH₃, R₄ - R₆ одинаковы и представляют собой H, Y - NH, а Z - CH(CH₃)CH(OR₁₀)COH(CH₃)CH(OR₁₁)C₂H₅, где R₁₀ и R₁₁ одинаковы и являются H.

18. Соединение по п.10, в котором X - NOR₇, где R₇ - ацетил, R₃ - CH₃, R₄ - H, R₅ и R₆ одинаковы и представляют собой ацетил, Y - NH, а Z - CH(CH₃)CH(OR₁₀)COH(CH₃)CH(OR₁₁)C₂H₅, где R₁₀ и R₁₁ одинаковы и представляют собой ацетил.

19. Соединение по п.10, в котором X - NOR₇, где R₇ - ацетил, R₃ - CH₃, R₄ и R₅ одинаковы и представляют собой ацетил, Y - NH, Z - CH(CH₃)CH(OR₁₀)COH(CH₃)CH(OR₁₁)C₂H₅, где R₁₀ и R₁₁ одинаковы и обозначают ацетил.

20. Соединение по п.10, в котором X - NOR₇, где R₇ - H, R₃ - CH₃, R₄ и R₅ одинаковы и являются H, R₆ - ацетил, Y - NH, а Z - CH(CH₃)CH(OR₁₀)COH(CH₃)CH(OR₁₁)C₂H₅, где R₁₀ и R₁₁ одинаковы и представляют собой ацетил.

21. Соединение по п.10, в котором X - NOR₇, где R₇ - тозил, R₃ - CH₃, R₄ - R₆ одинаковы и являются H, Y - NH, а Z - CH(CH₃)CH(OR₁₀)COH(CH₃)(OR₁₁)C₂H₅, где R₁₀ и R₁₁ одинаковы и являются H.

22. Соединение по п. 10, в котором X - NOR₇, где R₇ - H, R₃, R₅ и R₆ одинаковы и являются H, R₄ - CH₃, Y - NH, и Z - CH(CH₃)CH(OR₁₀)COH(CH₃)CH(OR₁₁)C₂H₅, где R₁₀ и R₁₁ одинаковы и являются H.

23. Соединение по п.10, в котором X - NOR₇, где R₇ - H, R₃ - CH₃, R₄ - R₆ одинаковы и являются H, Y - 0, а Z - CH₃.

24. Соединение по п. 10, в котором X - NOR₇, где R₇ - H, R₃, R₅ и R₆ одинаковы и являются H, R₄ - CH₃, Y - 0, а Z - CH₃.

25. Способ получения 9а-азалидных фрагментов макролидных антибиотиков класса азалидов общей формулы (I)

в которой R₁ и R₂ одинаковы и представляют собой H или CH₃;
R₃ и R₄ различны и представляют собой H или CH₃;
Y обозначает -O-, когда Z - CH₃, или Y = -NH-, когда Z - CH(CH₃)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH)C₂H₅,
или их фармацевтически приемлемые соли органических или неорганических кислот, отличающийся тем, что иминоэфир эритромицина A формулы (III)

подвергают
B) действию гидроксиламингидрохлорида в присутствии соответствующих органических или неорганических оснований в растворителе, инертном в условиях реакции, в одну стадию, получая соединение основной формулы II

где X - NOR₇, где R₇ - H;
R₃ - CH₃;
R₄ - H;
R₅ и R₆ одинаковые и являются H;
Y - -O-;
Z - CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉, где R₈ и R₉ одинаковые и являются H, или
C) действию соответствующего органического или неорганического основания на первой стадии и затем взаимодействию с гидроксиамином гидрохлоридом на второй стадии в растворителе, инертном в условиях реакции,
при этом образуются соединения общей формулы (II), в которой X - NOR₇, где R₇ - водород, R₃ и R₄ различны и представляют собой H или CH₃, R₅ и R₆ одинаковы и представляют собой H, Y - -O- и Z - CH₃ или CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉, где R₈ и R₉ одинаковые и обозначает H, и затем полученные соединения на стадии B) и C) подвергают, если требуется,
D1) N- и/или O-ацилированию ангидридами кислот или их хлоридами в инертном растворителе и затем, если требуется, метанолизу или
D2) действию соответствующего органического или неорганического основания в условиях внутримолекулярного аминоацилирования, затем, если требуется,
D2A) N- и/или O-ацилированию ангидридами кислот или хлоридами в инертном растворителе и затем, если требуется, метанолизу,
получая соединение общей формулы II, где X = NOR₇, где R₇ - ацил или арилсульфонильная группа, R₃ и R₄ различны и означают H или CH₃, R₅ и R₆ одинаковые или различные и означают H или ацилгруппа, Y - -O-, когда Z - CH₃ или CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉, или Y - -NH-, когда Z - CH(CH₃)CH(OR₁₀)COH(CH₃)CH(OR₁₁)C₂H₅, R₈ - H или ацилгруппа, R₉ - H, ацил или арилсульфонил группа, R₁₀ и R₁₁ одинаковые и означают H или ацилгруппа, или
D2B) каталитическому восстановлению в инертном растворителе и затем, если требуется, восстановительному N-алкилированию с соответствующим восстанавливающим агентом, получая соединение общей формулы I, где R₁ - R₄, Y и Z имеют указанные значения.

26. Способ по п.25, отличающийся тем, что реакцию иминоэфира эритромицина A формулы (III) с гидроксиламингидрохлоридом осуществляют при 25 - 70^oC.

27. Способ по п.26, отличающийся тем, что применяемые неорганические и органические основания представляют собой карбонаты натрия, калия или пиридин.

28. Способ по п.26, отличающийся тем, что растворителями, инертными в условиях реакции, являются метанол или пиридин.

29. Способ по п.25, отличающийся тем, что N- и/или O-ацилирование соединения общей формулы (II)

в которой X - NOR₇, где R₇ - H;
R₃ и R₄ различны и обозначает CH₃ или H;
R₅ и R₆ одинаковы и являются H;
Y - -O-, когда Z - CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉, или Y = -NH-, когда Z - CH(CH₃)CH(OR₁₀)COH(CH₃)CH(OR₁₁)C₂H₅, в котором R₈ - R₁₁ одинаковы и являются H,
осуществляют уксусным ангидридом в пиридине при комнатной температуре, или тозилхлоридом в ацетоне при 0 - 5^oC, или 4-бромбензоилхлоридом в диэтиловом эфире при 0 - 5^oC.

30. Способ по п.29, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II), в которой X - NOR₇, где R₇ - ацетил, R₃ и R₄ различные и обозначают CH₃ или H, R₅ и R₆ одинаковые и обозначают ацетил, Y - O, когда Z - CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉, Y - -NH-, когда Z - CH(CH₃)CH(OR₁₀)COH(CH₃)CH(OR₁₁)C₂H₅, где R₈ - R₁₁ одинаковы и представляют собой ацетил, подвергают, если требуется, метанолизу, давая соединение общей формулы (II), в котором X - NOR₇, где R₇ - H или ацетил, R₃ и R₄ различны и обозначают CH₃ или H, R₅ - H, R₆ - ацетил, Y - O, когда Z - CH(C₂H₅)COH(CH₃)CH(OR₈)CH(CH₃)NHR₉, или Y - -NH-, когда Z - CH(CH₃)CH(OR₁₀)COH(CH₃)CH(OR₁₁)C₂H₅, где R₈ - R₁₁ одинаковы и обозначают ацетил.

31. Способ по п. 25, отличающийся тем, что в качестве соответствующих органических или неорганических оснований для внутримолекулярного ацилирования амина используют гидроксид аммония, едкий натр, едкое кали или триэтиламин.

32. Способ по п.25, отличающийся тем, что каталитическое восстановление в растворителе, инертном в условиях реакции, проходит в присутствии благородных металлов или их оксидов в качестве катализаторов при комнатной температуре и при давлении водорода 5 · 10⁵ - 7 · 10⁶ Па.

33. Способ по п.32, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют оксид платины (IV).

34. Способ по п.32, отличающийся тем, что растворитель, инертный в условиях реакции, представляет собой ледяную уксусную кислоту.

35. Способ по п.25, отличающийся тем, что восстановительное N-алкилирование соединения общей формулы (II), в котором R₁ и R₂ одинаковы и являются H, R₃ и R₄ различные и обозначают CH₃ или H, Y - -NH-, Z - CH(CH₃)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH)C₂H₅, или их фармацевтически приемлемые соли органических и неорганических кислот, проводят подходящими алкилирующими агентами в присутствии подходящих восстанавливающих агентов в растворителе, инертном в условиях реакции, при температуре кипения в соединения общей формулы (I), в которых R₁ и R₂ одинаковы и являются CH₃, R₃ и R₄ различные и обозначают CH₃ или H, Y - -NH- и Z - CH(CH₃)CH(OH)COH(CH₃)CH(OH)C₂H₅, или их фармацевтически приемлемые соли неорганических или органических кислот.

36. Способ по п.35, отличающийся тем, что алкилирующим агентом в процессе восстановительного алкилирования является альдегид.

37. Способ по п.36, отличающийся тем, что в качестве подходящего альдегида используют формальдегид.

38. Способ по п.35, отличающийся тем, что в качестве подходящего восстановителя используют муравьиную кислоту.

39. Способ по п.35, отличающийся тем, что в нем в качестве инертного в условиях реакции растворителя используют хлороформ.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2