Композиция, обладающая свойствами репарировать биологические мембраны

Авторы патента:

Арчаков А.И.

Бачманова Г.И.

Гусева М.К.

Ипатова О.М.

Княжев В.А.

Лисов В.И.

A61K35/78 - материалы из растений

A61K31/685 - одно из гидроксисоединений содержит атомы азота, например фосфатидилсерин, лецитин

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции для лечения и профилактики острых и хронических заболеваний печени, нарушения липидного обмена при атеросклерозе и сопутствующих заболеваниях, восстановления функции печени при интоксикации, содержащей фосфолипиды, глицирризиновую кислоту или ее соли и вспомогательные вещества при суммарном содержании фосфолипидов и глицирризиновой кислоты или ее соли 2 - 80 мас.% и массовом соотношении фосфолипидов и глицирризиновой кислоты или ее соли не более 4 : 1. Композиция выполнена в форме гранулята, таблетированной, капсулированной или в форме для инъекций, обладает низкой токсичностью, высокой эффективностью, подлежит длительному хранению. 2 с. и 10 з.п. ф-лы, 7 ил., 8 табл.

Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики острых и хронических заболеваний печени, нарушения липидного обмана при атеросклерозе и сопутствующих заболеваниях, восстановления функции печени при интоксикации.

Изобретение относится к медицине, в частности, к лекарственному препарату на основе фосфолипида, его лекарственным формам и может быть использовано в медицинской практике при заболеваниях печени различной этиологии, при атеросклерозе и лечении интоксикации.

Известен ряд препаратов на основе фосфолипидов, применяемых как в виде капсул, драже или таблеток, так и в виде инъекционных форм.

Так например, препарат "Эссенциале" (форте) содержит смесь фосфолипидов из сои, ненасыщенные жирные кислоты и витамины (1).

Основным недостатком этого препарата является высокая токсичность и наличие побочных эффектов за счет использования сильного детергента (1).

Известна фармацевтическая композиция, способная восстанавливать структуру и функцию поврежденных мембран гепатоцитов, которая может быть использована при лечении заболеваний печени (2).

Указанная композиция содержит обогащенную фракцию фосфолипидов подсолнечника и детергент - тринатриевую соль глицирризиновой кислоты (2). Указанная композиция может быть выполнена, только в таблетированпой форме, которая не подлежит длительному хранению. В качестве активного ингредиента композиция содержит фосфолипиды, выделенные из семян подсолнечника, что ограничивает возможности ее изготовления и не позволяет использовать данную композицию в иных лекарственных формах, нежели таблетированная форма.

Задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции для лечения острых и хронических заболеваний печени, нарушения липидного обмена при атеросклерозе и сопутствующих заболеваниях, восстановления функции печени при интоксикации, обладающей низкой токсичностью, высокой эффективностью, подлежащей длительному хранению при использовании фосфолипидов различного происхождения, которую можно использовать в различных лекарственных формах.

Указанная задача решается описываемой фармацевтической композицией для лечения острых и хронических заболеваний печени, нарушения липидного обмена при атеросклерозе и сопутствующих заболеваниях, восстановления функции печени при интоксикации, содержащей фосфолипиды, глицирризиновую кислоту или ее соли и вспомогательные вещества, при этом суммарное содержание фосфолипидов и глицирризиновой кислоты или ее соли составляет 2 - 80 мас.% при массовом соотношении фосфолипидов и глицирризиновой кислоты или ее соли не более 4 : 1.

В качестве фосфолипида используют фосфолипид из любого подходящего животного или растительного материала: яйца, масличные семена и масличные фрукты, например сушеное ядро кокосовых орехов, пальмовых семян, земляных орехов, семена рапса, подсолнечника, льна, пальмовое масло и/или оливковое масло. Однако наиболее подходящим является фосфолипид, выделенный из соевых бобов в соответствии с методами, описанными в Европейских патентах 0054770 и 0054769. Используемый фосфолипид является высокоочищенным и содержит как минимум 75 мас. % фосфатидилхолина, предпочтительно 90% по массе. Такие высокоочищенные фосфолипиды могут содержать другие фосфолипидные компоненты, например, до 6 мас. % лизофосфатидилхолина, до 5 мас. % фосфатидилэтаноламина, до 8 мас.% фосфатидной кислоты, а также следы фосфатидилинозитола и небольшие количества других липидов.

В качестве солей глицирризиновой кислоты используют моно- ди- или тринатриевые и/или калийные соли.

Наиболее предпочтительным является суммарное содержание в композиции фосфолипидов и глицирризиновой кислоты или ее соли 2 - 45% масс. при массовом соотношении фосфолипидов и глицирризиновой кислоты или ее соли от 2 : 1 до 3: 1.

В качестве вспомогательных фармакологически приемлемых веществ композиция содержит углеводы, в частности мальтозу и/или производные коллоидной кремневой кислоты, тальк, лактозу, крахмал, углеводы, желатин, воду, одноатомные или многоатомные спирты, натуральные или синтетические масла и/или эфиры и др.

Описываемая фармацевтическая композиция может быть выполнена в форме таблеток, порошка, капсул, гранул, драже, капель, растворов, лиофилизата, суспензий и эмульсий для инъекций.

В ряде случаев, например, при тяжелом поражении печени наиболее подходящей является форма, когда препарат согласно изобретению удобно дозирован для применения в виде инъекций.

В частности, жидкие препараты типа растворов, суспензий, эмульсий вышеупомянутых сочетаний активных ингредиентов или твердых препаратов, которые превращаются в жидкую форму, сразу же после добавления воды или другого растворителя или трис-буфера, удобны для применения в виде инъекций.

Если фармацевтический препарат согласно изобретению имеет жидкую форму, предназначенную для инъекций, желательно использовать разбавитель, который не дает неблагоприятных побочных эффектов. Это особенно применимо к воде, одноатомным спиртам, предпочтительно этанол, 2-пропанол или п-пропанол, многоатомным спиртам, предпочтительно глицерол и/или пропандиол, полигликоли, предпочтительно полиэтиленгликоль и/или миглиол, глицерол формаль, диметилизосорбитол, натуральным и синтетическим маслам и/или эфирам, причем для инъекций предпочтительны липосомно-мицелярные системы.

Наиболее подходящей формой применения препарата согласно изобретению является сочетание активных ингредиентов, содержащих фосфолипид и глицирризиновую кислоту или ее соль, в форме водной липосомно-мицелярной системы. Такая водная липосомно-мицелярная система, используемая для инъекций, имеет pH 6,0-7,5.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения и профилактики острых и хронических заболеваний печени, нарушения липидного обмена при атеросклерозе и сопутствующих заболеваниях, восстановления функции печени при интоксикации, содержащей фосфолипиды, глицирризиновую кислоту или ее соли и углеводы, предпочтительно лактозу, мальтозу и/или изомальтозу, при суммарном содержании фосфолипидов и глицирризиновой кислоты или ее соли 2 - 80 мас.%, массовом соотношении фосфолипидов и глицирризиновой кислоты или ее соли не более 4 : 1 и выполненной в форме лиофилизата или трис-буферной или водной эмульсии.

Предпочтительно, чтобы в указанной композиции массовое соотношение фосфолипида и углевода составляло от 1 : 3 до 1 : 4.

В случае, когда композиция выполнена в виде лиофилизата, при добавлении к нему воды или трис-буфера образуется водно-липосомальная система, которая может быть использована для инъекций.

Такая водно-липосомная система также может быть стерильно отфильтрована, особенно с использованием фильтра размером 0,2

м и содержит высокую концентрацию липосом/мицелл при сравнительно небольшом диаметре частиц от 30 нм до 90 нм.

Препарат в водном растворе предпочтительно принимает форму водной липосомно/мицелярной системы с высокой степенью прозрачности, исключительно длительным сроком хранения и возможностью отфильтровываться стерильно. Система может быть также высушена, например, лиофилизацией, с получением стабильного лиофилизированного остатка.

Сочетание активных ингредиентов, включающих фосфолипид и динатриевую соль глицирризат, с соотношением по массе фосфатидилхолина к динатрий глицирризату, находящемся в интервале от 1 : 1 до 4 : 1, и, предпочтительно, между 2 : 1 и 3 : 1, является наиболее подходящим, когда фармацевтический препарат готовится как раствор для инъекций.

Вышеупомянутый препарат согласно изобретению обладает высокой терапевтической эффективностью, в частности, против острых и хронических заболеваний печени, типа гепатита A, микст-гепатита B+C, цирроза печени, калькулезного холецистита, хронических или острых интоксикациях печени любого происхождения, в частности, хронической или острой интоксикации печени, вызванной алкоголем, органическими растворителями, медикаментами и/или тяжелыми металлами, и кроме того, против жировой инфильтрации печени, сосудистых аномалий, атеросклероза, липидных метаболических дисфункций и/или липидных метаболических нарушений и всех заболеваний и нарушений, связанных с вышеупомянутыми заболеваниями и дисфункциями.

Согласно изобретению описанная выше высокая терапевтическая активность, которая соответственно выражается в быстром излечивании при низкой дозе фармацевтического препарата, связана с синергическим эффектом сочетания в препарате активных ингредиентов фосфолипида и глицирризиновой кислоты или ее солей. Фармацевтический препарат согласно изобретению характеризуется также отсутствием побочных эффектов и особенно быстрым поступлением в печень.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 20,0 г (15,74%) фосфолипида из сои растворяют в 100 мл 96% спирта. К полученному раствору прибавляют смесь 20,0 г (15,74%) тринатриевой соли глицирризиновой кислоты, 45 г (35,42%) микрокристаллической целлюлозы, 0,5 г (0,39%) кальция стеарата, 20 г (15,74%) кальция карбоната тщательно перемешивают. Полученную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий 3,0 мм. Влажный гранулят сушат в сушильном шкафу при температуре 30 - 35^oC в течение 3,5 часов, толщина слоя 2 см. Высушенный гранулят снова пропускают через гранулятор с диаметром отверстий 1,5 мм. Сухой гранулят опудривают 0,3 г (0,23%) кальция стеарата, 20 г (15,74%) кальция карбоната, 0,25 г (0,20%) талька и 1,0 г (0,79%) аэросила.

Суммарное содержание фосфолипида и тринатриевой соли глицирризиновой кислоты составляет 31,48%. Соотношение фосфолипида и соли глицирризиновой кислоты 1 : 1.