Производные тетразола, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе

 

Описываются новые производные тетразола общей формулы I, где значения A, X, Y, n указаны в п.1 формулы изобретения, обладающие действием по снижению содержания сахара и липида в крови. Описываются также способ их получения и фармацевтические композиции на их основе. 4 с. и 17 з.п. ф-лы, 8 табл.

Изобретение относится к новому производному тетразола, обладающему действием по снижению содержания сахара и липида в крови, а также к содержащему его средству для применения при лечении диабета и гиперлипемии.

В качестве средств для лечения диабета используют различные бигуанидные соединения и соединения сульфонилмочевины. Однако применение бигуанидных соединений в настоящее время затруднительно, поскольку они вызывают молочный ацидоз, а соединения сульфонилмочевины, обладающие сильным действием по снижению содержания сахара в крови, часто вызывают тяжелую гипогликемию и требуют особого внимания при применении. Известны производные тетразола с заместителями в положении 5. Например, в Journal of Medicinal Chemistry, 35, p. 944 (1992) описан ряд производных тетразола, замещенных в положении 5, обладающих действием по снижению содержания глюкозы в крови. Однако активность этих соединений неудовлетворительна.

Задачей настоящего изобретения является поиск 5-замещенных производных тетразола, обладающих более сильным действием по снижению содержания глюкозы и липида в крови. Обнаружено, что введение фенильной группы или пиридильной группы, замещенной алкоксигруппой, содержащей необязательно замещенный тетрaциклический остаток, в качестве заместителя в положении 5 заметно увеличивает активность. Таким образом, целью изобретения является увеличение активности производных тетразола.

Поставленная цель достигается настоящими производными тетразола формулы I где n = 1, 2, 3; A - необязательно замещенный гетероциклический остаток; Y - бивалентный углеводородный остаток; а X представляет CH или N, или их фармацевтически приемлемые соли. Данные соединения позволяют значительно снизить содержание сахара и липида сахара в крови и могут использоваться в новом средстве для лечения диабета или гиперлипемии, содержащем в качестве эффективного компонента производное тетразола с формулой I или его фармацевтически приемлемую соль.

Производные тетразола и формулы I получают взаимодействием соединения формулы II где каждый символ имеет определенное выше значение, с азидом металла.

В формуле I предпочтительно, чтобы бензольное кольцо или пиридиновое кольцо было замещено фрагментом A-(CH₂)_n-O- в пара-положении по отношению к месту присоединения фрагмента -Y-.

В вышеупомянутых формулах I и II предпочтительным является гетероциклический остаток, изображенный символом A, который 1) представляет пятичленное кольцо, 2) представляет гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве атомов, образующих кольцо, по меньшей мере один атом азота, 3) представляет кольцо, являющееся ароматическим кольцом с ненасыщенной связью, 4) необязательно содержит в качестве атомов, образующих кольцо, два или более атомов азота, и кроме атомов азота необязательно содержит гетероатомы, такие как атом кислорода и атом серы, и 5) необязательно может иметь заместителя в возможных положениях в кольце. Примеры гетероциклического остатка, изображенного символом A, включают пирролил (2-пирролил), пиразолил (3-пиразолил), имидазолил (2-имидазолил, 4-имидазолил), триазолил (1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-3-ил), тетразолил, оксазолил (2-оксазолил, 4-оксазолил) и тиазолил-2-(тиазолил, 4-тиазолил).

Эти гетероциклические остатки могут необязательно иметь один или более заместителей в возможных положениях кольца. Заместителями могут быть остатки углеводородов, остатки гетероциклических соединений или аминогруппы, которые могут необязательно содержать дополнительные заместители.

В число указанных остатков углеводородов входят остатки алифатических углеводородов, остатки алициклических углеводородов, остатки алициклических-алифатических углеводородов, остатки ароматических-алифатических углеводородов и остатки ароматических углеводородов. В число примеров указанных остатков алифатических углеводородов входят остатки насыщенных алифатических углеводородов с 1-8 атомами углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, гептил и октил; а также остатки C_2-8 ненасыщенных алифатических углеводородов с 2-8 атомами углерода, такие как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 2,4-гексадиенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 1-октенил, этенил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентенил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 3-гексинил, 2,4-гексадиинил, 5-гексинил, 1-гептинил и 1-октинил. Среди них предпочтительны алифатические углеводороды с числом атомов углерода не больше 4. В число примеров указанных остатков или алициклических углеводородов входят остатки насыщенных алициклических углеводородов с числом атомов углерода от 3 до 7, также как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, а также остатки C_5-7 ненасыщенных алициклических углеводородов с 5-7 атомами углерода, такие как 1-циклопентенил, 2-циклопентенил, 3-циклопентенил, 1-циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексeнил, 1-циклогептенил, 2-циклогептенил, 3-циклогептенил и 2,4-циклогептадиенил. Среди них предпочтительны остатки алициклических углеводородов с 5 и 6 атомами углерода. В число примеров остатков алициклических-алифатических углеводородов входят вместе с остатками, образованными путем связи вышеуказанных остатков алициклических углеводородов с остатками алифатических углеводородов, остатки с 4-9 атомами углерода, такие как циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил, 2-циклопентенилметил, 3-циклопентенилметил, циклогексилметил, 2-циклогексенилметил, 3-циклогексенилметил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, циклогептилметил и циклогептилэтил. В число примеров указанных остатков ароматических алифатических углеводородов входят фенилалкилы с 7-9 атомами углерода, такие как бензил, фенэтил, 1-фенилэтил, 3-фенил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил и 1-фенилпропил; а также нафтилалкил с 11-13 атомами углерода, такой как α-нафтилметил, α-нафтилэтил, β-нафтилметил и β-нафтилэтил. В число примеров указанных остатков ароматических углеводородов входят фенил и нафтил ( α-нафтил, β-нафтил).

Указанная гетероциклическая группа является 5-6-членным кольцом, которое кроме атомов углерода содержит 1-3 атома, выбранных из N, O и S как атомы, образующие кольцо, связанные через атомы углерода. Специальные примеры гетероциклической группы включают гетероциклические группы, такие как тиенил (2-тиенил, 3-тиенил), фурил (2-фурил, 3-фурил), пиридил (2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), тиазолил (2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), оксазолил (2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), имидазолил (2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), пиримидинил (2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил), пиразинил, пиридазинил (3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил и 6-пиридазинил); а также насыщенную гетероциклическую группу, такую как пиперидинил (2-пирролидинил, 3-пирролидинил), морфолинил (2-морфолинил) и тетрагидрофурил (2-тетрагидрофурил, 3-тетрагидрофурил и т.д.).

Аминогруппа может быть замещенной. Под замещенной аминогруппой имеются в виду N-монозамещенная аминогруппа и N,N-дизамещенная аминогруппа.

"N-монозамещенная аминогруппа" означает аминогруппу с одним заместителем. В число примеров заместителей входят низшая алкильная группа (например, группа с 1-4 атомами углерода, такая как метил, этил, пропил, бутил, изобутил, трет-бутил и т.д.), циклоалкильная группа (например, с 3-7 атомами углерода, такая как циклопентил, циклогексил и т.д.), арильная группа (например, фенил, нафтил и т.д.), ароматическая гетероциклическая группа (например, пиридил, тиенил, фурил, оксазолил, тиазолил и т.д.), неароматическая гетероциклическая группа (например, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил и т.д.), арилалкильная группа (например, бензил, фенэтил и т.д.), ацильная группа (например, ацетил, пропионил и т.д.), карбамоильная группа, N-монозамещенная карбамоильная группа (например, N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N-пропилкарбамоил и т.д.), N,N-дизамещенная карбамоильная группа (например, N, N-диметилкарбамоил, N-метил-N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил и т.д.), низшая алкоксикарбонильная группа (например, с 2-5 атомами углерода, такая как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и т.д.), гидроксигруппа, низшая алкоксигруппа (например, группа с 1-4 атомами углерода, такая как метокси-, этокси-, пропокси-, бутоксигруппа и т.д.), а также арилалкилоксигруппа (например, бензилокси-, фенэтилокси-, нафтилоксигруппа и т.д.).

"N,N-дизамещенная аминогруппа" означает аминогруппу с двумя заместителями. В число примеров заместителей входят, с одной стороны, в основном указанные для вышеупомянутой "N-монозамещенной аминогруппы", а с другой стороны - алкильная группа, циклоалкильная группа, арильная группа и арилалкильная группа. Кроме того, в некоторых случаях два заместителя могут образовывать циклическую аминогруппу, замкнутую через атом азота. Примеры такой циклической аминогруппы включают 1-азетидини-, 1-пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, пиперазиногруппу, а также пиперазиногруппу, содержащую в положении 4, например, низшую алкильную группу (например, с 1-4 атомами углерода, такую как метил, этил, пропил и т.д.), арилалкильную группу (например, бензил, фенэтил, нафтилметил и т.д.) или арильную группу (например, фенил, нафтил и т.д.).

Вышеупомянутый остаток углеводорода или остаток гетероциклического кольца как заместители в гетероциклическом остатке А могут иметь заместитель или заместители в возможных положениях. Когда остаток углеводорода содержит алициклическую группу или когда остаток гетероциклического кольца является насыщенным, каждый из них может содержать от одной до трех низших алкильных групп с 1-3 атомами углерода (например, метил, этил, пропил и изопропил) при кольце (включая атомы кольца). Кроме того, когда остаток углеводорода содержит остаток ароматического углеводорода или когда гетероциклическая группа является ненасыщенной, они могут содержать от 1 до 4 одинаковых или различных заместителей. В число этих заместителей входят галогены (фтор, хлор, иод), гидрокси-, циано-, нитро-, трифторметильная группы, низшая алкоксигруппа (например, группы с 1-4 атомами углерода, такие как метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси- и бутоксигруппа), низшая алкильная группа (например, группы с 1-4 атомами углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил и бутил), низшая алкоксикарбонильная группа (например, группы с 2-4 атомами углерода, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил и пропоксикарбонил), низшая алкилтиогруппа (например, группы с 1-3 атомами углерода, такие как метилтио-, этилтио-, пропилтио- и изопропилтиогруппа), а также низшая алкиламиногруппа (например, группа с 1-4 атомами углерода, такая как метиламино-, этиламино- и диметиламиногруппа).

Когда гетероциклический остаток, изображенный символом A, содержит два или более остатка углеводорода в качестве заместителей, и когда эти углеводородные остатки расположены в соседних положениях ароматического 6-членного гетероциклического кольца, они могут быть соединены вместе и образовывать конденсированное кольцо. Это означает, что два углеводородных остатка связываются друг с другом с образованием насыщенного или ненасыщенного бивалентного линейного углеводородного остатка с 3-5 атомами углерода. Конкретные примеры линейного углеводородного остатка включают -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH= CHCH₂-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH= CH-CH₂ и -CH=CH-CH₂CH₂CH₂-.

Из числа гетероциклических остатков, изображенных символом A, предпочтительны те, которые представлены формулой где B¹ представляет атом серы, атом кислорода или группу NR [где R обозначает водород, низшую алкильную группу (например, группы с 1-3 атомами углерода, такие как метил и этил) или арилалкильную группу (например, бензильную группу и фенэтил)]; а B² представляет атом азота или -C-R² {(R² - водород или низшая алкильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой); R¹ - водород, необязательно замещенный углеводородный остаток или гетероциклический остаток; при условии, что R¹ и R² могут быть объединены друг с другом и образовывать конденсированное кольцо, если R¹ соединен с одним из образующих кольцо атомов углерода, соседним с атомом углерода, при котором находится заместитель R²}. Углеводородный остаток, гетероциклический остаток, изображенный как R¹ и заместители в этих группах те же, что были описаны выше для 5-членного гетероциклического остатка.

Примерами низшей алкильной группы, обозначенной R², являются группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил; предпочтение отдается группам, содержащим 1-3 атома углерода. Хотя эта алкильная группа может содержать гидроксигруппу в одном из возможных положений, особенно предпочтительным является α- положение. Когда B² представляет C-R², а R² - водород, кольцо может быть замещено R¹ в положении B². Этот гетероциклический остаток связан через подходящий атом кольца, и предпочтительной является группа, связанная через атом углерода, соседний с атомом азота. Например, когда B¹ представляет NR, B² представляет C-R² и R² - водород, предпочтительным примером также является группа (III), связанная через B.

Среди гетероциклических групп, представленных вышеприведенной формулой, особенно предпочтительными являются тиазолил или оксазолил, представленные формулой [где R¹ и R² имеют указанные выше значения; каждый из R³ и R⁴ представляет водород, необязательно замещенный углеводородный остаток или необязательно замещенный гетероциклический остаток, и они могут путем связывания друг с другом образовывать конденсированное кольцо; B - атом кислорода или серы] . Углеводородный остаток или гетероциклический остаток, изображенные как R³ или R⁴, а также заместители в них те же, что описанные выше для остатка ароматического 5-членного гетероциклического кольца, R³ и R⁴ могут образовывать конденсированное кольцо, такое же, как конденсированное кольцо, образованное остатком ароматического 5-членного гетероциклического кольца, имеющего два углеводородных остатка как заместители в соседних положениях.

Кольцо, содержащее X как составляющий его атом, является бензольным кольцом, когда X представляет CH, или пиридиновым кольцом, когда X представляет N. Предпочтительно, чтобы X представлял CH. Символ n = 1, 2, 3, предпочтительно 1 или 2. Бивалентный углеводородный остаток, изображенный символом Y, может быть линейным или разветвленным, может быть насыщенным или ненасыщенным и обычно включает алкилены и алкенилены, содержащие от 1 до 5 атомов углерода. Алкилен включают метилен, 1,1-этилен, 1,2-этилен, 1,1-пропилен, 1,3-пропилен, 1-метил-1,2-этилен и 1,4-бутилен. Алкенилены включают -CH= CH-CH=CH- и т.д. Среди них предпочтительны 1,3-пропилен и 1,4-бутилен.

Соединение I по данному изобретению содержит кислый атом азота в его тетразольном кольце или основной атом азота, когда оно содержит пиридиновое кольцо, и таким образом включает соли с кислотами и с основаниями. В качестве таких солей предпочтительны фармацевтически приемлемые соли, примерами которых являются соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями, соли с органическими кислотами и соли с основными или кислотными аминокислотами. Предпочтительные примеры солей с неорганическими основаниями включают соли щелочных металлов, такие как натриевая соль и калиевая соль; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая соль или магниевая соль; а также алюминиевую соль и аммонийную соль. Предпочтительные примеры солей с органическими основаниями включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином и N, N-дибензилэтилендиамином. Предпочтительные примеры солей включают соли с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой. Предпочтительные примеры солей с органическими кислотами включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфокислотой, бензолсульфокислотой или пара-толуолсульфокислотой. Предпочтительные примеры солей с основной аминокислотой включают соли с аргинином, лизином или орнитином, а предпочтительные примеры солей с кислотной аминокислотой включают соли с аспарагиновой кислотой или глутаминовой кислотой.

Соединение I по данному изобретению или его фармацевтически приемлемые соли обладают гипогликемической активностью и низкой токсичностью. Например, когда соединение по примеру 1 в течение 4 суток перорально применяли к мышам в количестве 15 мг/кг, не происходило никаких изменений в весе тела или в весе печени по сравнению с контрольными испытаниями. Кроме того, ни одно из испытуемых животных не было убито при пероральном применении соединения, полученного в примере 14, с дозой 100 мг/кг или при его внутрибрюшинном применении с дозой 50 мг/кг. Соединения по данному изобретению можно использовать в качестве терапевтических средств лечения диабета и гиперлипемии для млекопитающих, в том числе людей. Соединение I можно применять перорально или неперорально в виде твердых композиций, таких как таблетки, капсулы, гранулы или порошки, либо в виде жидких композиций, таких как сиропы или препараты для инъекций, приготовленные с использованием фармацевтически приемлемых носителей.

В качестве фармацевтически приемлемых носителей используют обычные органические или неорганические носители для фармацевтических препаратов, более конкретно, например, наполнители, смазки, связующие вещества, и дезинтеграторы для твердых препаратов, а также растворители, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, изотонизирующие средства, буферные агенты и средства местной анестезии. Кроме того, при необходимости дополнительно используют такие добавки, как антисептики, антиоксиданты, подкрашивающие вещества и подсластители. Предпочтительные примеры наполнителей включают лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу и легкий диоксид кремния. Предпочтительные примеры смазок включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк и коллоидный диоксид кремния. Предпочтительные примеры связующих веществ включают кристаллическую целлюлозу, сахар, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Предпочтительные примеры дезинтеграторов включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль кросскармеллозы и натриевую соль карбоксиметилпроизводного крахмала. Предпочтительные примеры растворителей включают дистиллированную воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло и кукурузное масло. Предпочтительные примеры солюбилизаторов включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трис-аминометан, холестерин, три-этаноламин, карбонат натрия и цитрат натрия. Предпочтительные примеры суспендирующих агентов включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионат, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, моностеарат глицерина, а также гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза. Предпочтительные примеры изотонизирующих средств включают хлорид натрия, глицерин и D-маннит. Предпочтительные примеры буферных агентов включают буферные растворы фосфатов, ацетатов, карбонатов и цитратов. Предпочтительные примеры местных анестезирующих средств включают бензиловый спирт. Предпочтительные примеры антисептиков включают сложные эфиры пара-оксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидрацетовую кислоту и сорбиновую кислоту. Предпочтительные примеры антиоксидантов включают сульфиты и аскорбиновую кислоту.

Соединение I обычно используют перорально в форме, например, таблеток, капсул (включая мягкие капсулы и микрокапсулы), порошков и гранул, однако в ряде возможных случаев его можно применять отличным от перорального способом в форме, например, препаратов для инъекций, суппозиториев или шариков. Дневная доза для перорального применения для взрослых лежит в диапазоне от 0,05 до 10 мг/кг; предпочтительно разделить ее на одну-три дневные дозы.

Соединения I по данному изобретению получают следующим образом.

(Способ A) Производное тетразола I получают реакцией нитрильного производного II с азидным соединением. Реакцию превращения соединения II в соединение I проводят, например, в соответствии со способом, описанным в Journal of American Chemical Society, 80, p. 3908 (1958), путем взаимодействия соединения II с азидом натрия и хлоридом аммония в N,N-диметилформамиде. Соответствующие количества хлорида аммония и азида натрия лежат в диапазоне от 1 до 7 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль в расчете на 1 моль соединения II. Эту реакцию проводят при температурах в диапазоне от 50 до 180^oC в течение 1-50 ч. Кроме того, реакцию превращения соединения II в соединение I можно также осуществить, например, в соответствии со способом описанном в Journal of Organic chetistru, 56, p. 2395 (1991), проводя реакцию соединения II с азидом триметилолова или азидом трибутилолова с последующей обработкой кислотой.

Полученные таким образом производные тетразола и их соли могут быть выделены и очищены известными средствами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос и хроматография.

(Способ Б)

[где Y¹ - ненасыщенный бивалентный углеводородный остаток, Y² - насыщенный бивалентный углеводородный остаток, а остальные символы имеют описанные выше значения].

Ненасыщенный бивалентный углеводородный остаток, изображенный как Y¹, является ненасыщенным остатком, изображенным как Y, а насыщенный бивалентный углеводородный остаток, изображенный как Y, является насыщенным остатком, изображенным как Y.

По данному способу соединение I-I из числа соединений, полученных способом A, подвергают восстановлению с образованием соединения I-2. Хотя эта реакция восстановления может быть проведена самим по себе известным способом, ее выгодно проводить путем каталитического гидрирования с использованием металлического катализатора. В соответствии с обычным способом это каталитическое гидрирование проводят в растворителе в присутствии катализатора в атмосфере водорода при давлении от 1 до 150 атм. Примеры растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и 2-метоксиэтанол, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и 1,1,2,2-тетрахлорэтан, этилацетат, уксусная кислота или смесь этих растворителей. Для благоприятного протекания реакции в качестве катализатора используют, например, переходный металл, такой как палладий, платина или родий. Температуры реакции лежат в диапазоне от 0 до 100^oC, предпочтительно от 10 до 80^oC, а время реакции составляет от 0,5 до 50 ч.

Полученные таким образом производные тетразола и их соли могут быть выделены и очищены с использованием обычных средств, таких как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос и хроматография.

Нитрильные производные II, используемые в качестве исходного материала в способе по данному изобретению, могут быть получены, например, следующим образом.

(Способ В)

[в формуле IV Z обозначает атом галогена, в формуле VIII-1 Q обозначает удаляемую группу, а остальные символы имеют определенные выше значения].

Под атомом галогена, изображенным символом Z, подразумевается фтор, хлор, бром и иод. Под удаляемой группой, изображенной символом Q, в числе других подразумеваются, например, метансульфонилокси- и пара-толуолсульфонилоксигруппы, помимо атомов галогенов, включая хлор, бром и иод.

Стадии получения, включающие конденсацию соединения III с соединением IV с получением соединения V, которое затем переводят в альдегидное производное VI-1, осуществляют в соответствии со способами, описанными, например, в Chemical and Pharmacentical Bulletin, 39, p. 1440 (1991) и в Journal of Medicinal Chemistry, 35, p. 2817 (1992).

После этого соединение VI-1 восстанавливают и получают спирт VII-1. Это восстановление можно провести известным методом, например, восстановлением с использованием гидрида металла, восстановлением с использованием металлгидридного комплекса, восстановлением с использованием диборана и замещенного борами, а также каталитическим гидрированием. Другими словами, эту реакцию проводят обработкой соединения VI-1 восстановителем. Примеры восстановителей среди прочих включают металлгидридный комплекс, такой как боргидрид щелочного металла (например, боргидрид натрия и боргидрид лития); металлгидридный комплекс, такой как литийалюминийгидрид; гидрид металла, такой как гидрид натрия; металл или соль металла, такую как оловоорганическое соединение (например, гидрид трифенилолова), соединение никеля и соединение цинка; каталитический восстановитель, использующий катализатор на основе переходного металла, такого как палладий, платина и родий, и водород; а также диборан. Эту реакцию проводят в органическом растворителе, который не влияет на реакцию. Используют растворитель, адекватно выбранный в зависимости от типов восстановителя из числа, например, ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол и ксилол; галогенированных углеводородов, таких как хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и 1,1,2,2-тетрахлорэтан; простых эфиров, таких как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; спиртов, таких как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и 2-метоксиэтанол; амидов, таких как N,N-диметилформамид; или смесей этих растворителей. Температуры реакции лежат в диапазоне от -20 до 150^oC, особенно предпочтительно от 0 до 100^oC. Время реакции составляет от около 1 до 24 ч.

После этого соединение VII-1 вводят в реакцию с галогенирующим агентом или с сульфирующим агентом для получения соединения VII-1. В качестве галогенирующего агента предпочтительно использовать, например, соляную кислоту, тионилхлорид и трибромид фосфора; в этом случае получают соединение VIII-1, где Q - хлор или бром. Эту реакцию проводят в подходящем инертном растворителе (например, в бензоле, толуоле, ксилоле, хлороформе и дихлорметане) или используют избыточное количество галогенирующего агента как растворитель при температурах в диапазоне от -10 до 80^oC. Количество используемого галогенирующего агента составляет 1-20 моль относительно соединения VII-1. В качестве сульфирующего агента предпочтительно использовать, например, метансульфонилхлорид, пара-тозилхлорид и бензолсульфонилхлорид; получается соединение VIII-1, где Q обозначает метансульфонилокси-, пара-толуолсульфонилокси- и бензолсульфонилоксигруппу соответственно. Эту реакцию проводит в подходящем инертном растворителе (например, бензоле, толуоле, ксилоле, диэтиловом эфире, этилацетате, тетрагидрофуране, хлороформе и дихлорметане) в присутствии основания (например, триэтиламина, N-метилморфолина, гидрокарбоната натрия, гидрокарбоната калия, карбоната натрия и карбоната калия) при температурах от -10 до 30^oC. Количества сульфирующего агента и основании лежат в диапазоне от 1 до 2 моль по отношению к 1 моль соединения VIII-1 соответственно. Путем проведения реакции 1 моль соединения VIII-1, где Q - хлор, бром или сульфонилоксигруппа, с 1-1,5 моль иодида натрия или иодида калия можно также получить соединение VIII-1, где Q - иод. В этом случае реакцию можно проводить в растворителе, таком как ацетон, метилэтилкетон, метанол и этанол при температурах в диапазоне от 20 до 80^oC. После этого проведением реакции соединения VIII-1 с цианидом калия или цианидом натрия получают соединение II-1. Реакцию обычно проводят в растворителе (например, в эфире, тетрагидрофуране, диоксане, хлороформе, дихлорметане, 1,2-дихлорэтане, метаноле, этаноле, этилацетате, ацетоне, 2-бутаноне, N,N-диметилформамиде и диметилсульфоксиде) при температурах в диапазоне от 0 до 100^oC. Используемое количество цианида калия или цианида натрия составляет от 1 до 8 моль по отношению к 1 моль соединения VIII-1.

Полученное таким образом нитрильное производное II-1 можно выделить и очистить с помощью обычных процедур выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, перекристаллизацией, фазовым переносом и хроматографией.

(Способ Г)

[где J - водород или низшая алкильная группа, R⁵ - низшая алкильная группа, q = 0 или 1, а остальные символы имеют определенное выше значение].

Примеры низшей алкильной группы, обозначенной как J или R⁵, включают группы, содержащие 1-4 атома углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т.д.

По данному способу альдегидное производное VI-2 вводят в реакцию со сложноэфирным производным цианометилфосфоновой кислоты XX и получают ненасыщенное нитрильное производное II-2. В соответствии с обычным способом реакцию соединения VI-2 с соединением IX проводят в подходящем растворителе в присутствии основания. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран и диметоксиэтан; спирты, такие как метанол, этанол и пропанол; N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан и смесь этих растворителей. Примеры оснований включают соли щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбомат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; амины, такие как пиридин, триэтиламин, N,N-диметиланилин; гидриды металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия; этоксид натрия, метоксид натрия и трет-бутоксид калия, а количество этих используемых оснований изменяется от 1 до 5 мольных эквивалентов по отношению к соединению VI-2. Используемое количество соединения IX изменяется от 1 до 5 мольных эквивалентов, предпочтительно от около 1 до 3 мольных эквивалентов относительно соединения VI-2. Эту реакцию обычно проводят при температурах в диапазоне от -50 до 150^oC, предпочтительно от около -10 до 100^oC. Время реакции изменяется от 0,5 до 30 ч. Путем восстановления полученного таким образом соединения II-2 получают соединение II-3. Данное восстановление проводят в основном так же, как и в способе Б.

Полученные таким образом нитрильные производные можно выделить и очистить с помощью обычных процедур выделения и очистки, таких как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос и хроматография.

(Способ Д)

[где R⁶ и R⁷ независимо представляют низшую алкильную группу, q = 0 или 1; а остальные символы имеют определенное выше значение].

Примеры низшей алкильной группы, обозначенной как R⁶ и R⁷, включают группы, содержащие 1-4 атома углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т.д.

По этому способу вначале альдегидное или кетоновое производное VI-3 вводят в реакцию с производным фосфоноуксусной кислоты или производным γ- фосфонокротоновой кислоты X и получают ненасыщенном сложное эфирное производное XI. Реакцию соединения VI-3 с соединением X проводят в основном так же, как реакцию соединения VI-2 с соединением IX по способу Г. После этого соединение XI восстанавливают и получают спиртовое производное VII-2. Данная реакция восстановления может быть осуществлена самим по себе известным способом, например, восстановлением гидридом металла, восстановлением металлгидридным комплексом и восстановлением дибораном и замещенным бораном. Другими словами, эту реакцию проводят обработкой соединения XI восстановителем. В качестве восстановителя упомянем, например, металлгидридный комплекс, такой как боргидрид щелочного металла (например, боргидрид натрия и боргидрид лития) и литийалюминийгидрид, а также диборан; наиболее лучшим образом реакция проводится при использовании диизобутилалюминийгидрида. Эту реакцию проводят в органическом растворителе, который не влияет на реакцию. Используют растворитель, адекватно выбранный в зависимости от типов восстановителя из числа, например, ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол и ксилол; галогенированных углеводородов, таких как хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и 1,1,2,2-тетрахлорэтан; простых эфиров, таких как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; спиртов, таких как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и 2-метоксиэтанол; амидов, таких как N,N-диметилформамид; или смешанный из них растворитель. Температуры реакции лежат в диапазоне от -20 до 150^oC, особенно предпочтительно от 0 до 100^oC. Время реакции составляет от около 1 до 24 ч. После того восстановлением соединения VII-2 получают соединение VII-3. Эту реакцию восстановления проводят в основном так же, как в способе Б. Соединение VII-3 обрабатывают в основном так же, как в методе В, включая превращение соединения VII-1 в соединение VIII-2 и далее в соединение II-1 для получения нитрильного производного II-4.

Полученные таким образом нитрильные производные II-1 можно выделить и очистить с помощью обычных процедур выделения и очистки, таких как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос и хроматография.

Пиридиновые альдегидные производные VI-4, которые используются в способе Г и способе Д, можно получить, например, по способу Е.

(Способ Е)

[в формуле XV Z' - хлор, бром или иод, а остальные символы имеют определенные выше значения].

По данному способу вначале 2-хлор-5-нитропиридин XII вводят в реакцию со спиртовым производным III и получают соединение XIII. Обычным методом проводят реакцию соединения XII с соединением XIII в подходящем растворителе в присутствии основания. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран и диметоксиэтан; N, N-диметилформамид, диметулсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан; а также смешанный из них растворитель. Примеры основания включают соли щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбомат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; амины, такие как пиридин, триэтиламин и N, N-диметиланилин; гидриды металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия; трет-бутоксид калия и т. д.; используемое количество этих оснований предпочтительно составляет около 1-5 мольных эквивалентов по отношению к соединению III. Данную реакцию обычно проводят при температурах в диапазоне от -50 до 150^oC, предпочтительно от около -10 до 100^oC. Время реакции изменяется от 0,5 до 30 ч. После этого соединение XIII восстанавливают и получают аминное производное XIV-1. Хотя данное восстановление можно провести самим по себе известным способом, лучше проводить его каталитическим гидрированием с использованием металлического катализатора. В соответствии с обычной методикой каталитическое гидрирование проводят в растворителе в присутствии катализатора в атмосфере водорода при 1-150 атм. Примеры растворителей включают спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол и 2-метоксиэтанол; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и 1,1,2,2-тетрахлорэтан, этилацетат, уксусная кислота; или их смесь. Благоприятному протеканию реакции способствует использование в качестве катализатора, например, соединения металла, такого как никель, а также катализатора на основе переходного металла, такого как палладий, платина и родий. Температура реакции изменяется в диапазоне от 0 до 100^oC, предпочтительно от 10 до 80^oC, время реакции лежит в диапазоне от 0,5 до 50 ч. После этого соединение XIV-1 вводится в как таковую известную реакцию Зандмейера и получают галогенсодержащее производное XI. В этой реакции вначале соединение XIV-1 диазотируют путем добавления по каплям к нему водного раствора нитрита натрия (NaNO₂) в растворителе в присутствии соляной кислоты, бромистоводородной кислоты или иодистоводородной кислоты, после чего осуществляют реакцию с водным раствором галогенида натрия или галогенида калия с получением соединением XV. Примеры растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и 2-метоксиэтанол; простые эфиры, такие как диоксан и тетрагидрофуран; ацетон, 2-бутанон или их смесь. Температуры реакции лежат в диапазоне от -80 до 100^oC, предпочтительно от -50 до 60^oC, время реакции составляет от 0,5 до 50 ч. После этого соединение XV обрабатывают, например, бутиллитием, трет-бутиллитием, метиллитием, фениллитием или фенилмагнийбромидом с получением литиевого соединения, которое затем вводят в реакцию с N,N-диметилформамидом (ДМФ) и получают соединение VI-4.

(Способ Ж)

[в формулах XVI-1 и II-5 G обозначает цианогруппу (CN) или COOR⁷; а остальные символы имеют значения, определенные выше].

Реакцию, превращающую соединение XIV-2 в соединение XVI-1 проводят по способу, описанному в Journal of Medicinal Chemistry, 35, p. 2617 (1992). Более конкретно, соединение XIV-2 вводят в так называемую реакцию арилирования Меервейна, которая включает диазотирование соединения XIV-2 в присутствии галогенводородной кислоты (HZ'), которое потом вводится в реакцию с эфиром кислоты (CH₂= CHCOOR⁷) или акрилонитрилом (CH₂=CHCN) в присутствии медного катализатора (например, оксида меди (I), оксида меди (II), хлорида меди (I), хлорида меди (II), бромида меди (I и бромида меди (II)). После этого соединения XVI-1 подвергают дегидрогалогенированию и получают соединение II-5. Эту реакцию дегидрогалогенирования проводят в подходящем растворителе в присутствии основания. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран и диметоксиэтан; спирты, такие как метанол, этанол и пропанол; этилацетат, ацетонитрил, пиридин, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан, ацетон и 2-бутанон; а также смешанные растворители на их основе. Примеры оснований включают неорганические основания, такие как гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия и гидроксид калия), гидроксид щелочноземельного металла (например, гидроксид магния и гидроксид кальция), карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия и карбонат калия), карбонат щелочноземельного металла
(например, карбонат магния и карбонат кальция), гидрокарбонат щелочного металла (гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия) и ацетат щелочного металла (ацетат натрия и ацетат калия); и органические основания, такие как триалкиламин (например, триметиламин и триэтиламин), пиколин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин, 1,5-диазaбицикло[4,3,0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2,2,2]нон-5-ен и 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундекен. Используемое количество этих оснований предпочтительно лежит в диапазоне от примерно 1 до 5 мольных эквивалентов по отношению к соединению XVI-1. Обычно эту реакцию проводят при температурах в диапазоне от -20 до 150^oC, предпочтительно от около -10 до 120^oC.

(Способ З)

[где каждый символ имеет значение, определенное выше].

По этому способу α-галогенпропионитрильное производное XVI-2 восстанавливают и получают пропионитрильное производное II-6. Этот способ может быть осуществлен, например, каталитическим восстановлением в основном так же, как и по способу Б, или обычным способом с использованием цинка или железа и уксусной кислоты.

(Способ И)

(где каждый символ имеет значение, определенное выше).

По данному способу вначале проводят реакцию конденсации соединения VI-2 и производного сложного эфира цианоуксусной кислоты и получают соединение XVII. Эту реакцию конденсации проводят в растворителе в присутствии основания. Примеры растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и 2-метоксиэтанол; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; пиридин, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и уксусная кислота. Примеры используемых оснований включают алкоксид натрия (например, метоксид натрия и этоксид натрия), карбонат калия, карбонат натрия, гидрид натрия, ацетат натрия, или вторичные амины, такие как пиперазин, пирролидин, морфолин, диэтиламин и диизопропиламин и т. п. Количество используемого основания лежит в диапазоне от 0,01 до 5 мольных эквивалентов, предпочтительно от 0,05 до 2 мольных эквивалентов относительно соединения VI-2. Эту реакцию проводят в температурном диапазоне от 0 до 150^oC, предпочтительно от 20 до 120^oC в течение времени от 5 до 30 ч. После этого соединение XVII восстанавливают и получают соединение XVIII. Данная реакция восстановления может быть проведена самим по себе известным методом, например, восстановлением с использованием гидрида металла, восстановлением с использованием металлгидридного комплекса или каталитическим гидрированием. Иными словами, данную реакцию осуществляют обработкой соединения XVII восстановителем. Примеры восстановителей в числе прочих включают металлгидридный комплекс, такой как боргидрид щелочного металла (например, боргидрид натрия и боргидрид лития); метиллгидридный комплекс, такой литийалюминийгидрид; гидрид металла, такой как гидрид натрия; металл или соль металла, такая как оловоорганическое соединение (например, гидрид трифенилолова), соединение никеля и соединение цинка; каталитический восстановитель, использующий катализатор на основе переходного металла, такого как палладий, платина и родий, и водород; а также диборан. Применение боргидрида щелочного металла (например, боргидрида натрия и боргидрида лития) среди прочих способствует лучшему протеканию реакции. Эту реакцию проводят в органическом растворителе, который не влияет на реакцию. Используют растворитель, надлежащим образом выбранный в зависимости от типов восстановителя из числа, например, ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол и ксилол; галогенированных углеводородов, таких как хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и 1,1,2,2-тетрахлорэтан; простых эфиров, таких как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; спиртов, таких как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и 2-метоксиэтанол; амидов, таких как N,N-диметилформамид; или смесей этих растворителей. Температуры реакции лежат в диапазоне от -20 до 150^oC, особенно предпочтительно от 0 до 100^oC. Время реакции составляет от 1 до 24 ч. После этого соединение XVIII гидролизуют, а затем подвергают декарбоксилированию и получают соединение II-3. Гидролиз осуществляют известным способом в водном растворе в присутствии кислоты или основания. Полученное таким образом производное карбоновой кислоты XIX подвергают декарбоксилированию после выделения или без выделения, и получают соединение II-3. Данную реакцию декарбоксилирования проводят в растворителе при нагревании. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и 1,1,2,2-тетрахлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и 2-метоксиэтанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид; хлорбензол, о-дихлорбензол и пиридин; а также их смесь. Температура реакции лежит в диапазоне от 50 до 250^oC, особенно предпочтительно от 70 до 160^oC. Время реакции составляет от 1 до 24 ч.

Нитрильное производное также может быть получено по способу К или по способу Л.

(Способ К)

(где каждый символ имеет вышеуказанное значение).

По данному способу нитрильное производное II-5 может быть получено путем реакции соединения XX с соединением XXI. Данный способ осуществляют в подходящем растворителе в присутствии основания. Растворители включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.д., простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан и т.д., спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и т.д., галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан и т.д., N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид или смесь двух или более растворителей из числа приведенных. В качестве оснований используют соли щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия и т.д., амины, такие как пиридин, триэтиламин, N, N-диметиланилин и т.д., гидрид металла, такой как гидрид натрия, гидрид калия и т.д., алкоксид металла, такой как этоксид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д. Основание используют в количестве от 1 до 5 моль на 1 моль соединения III. Эту реакцию проводят при температуре, лежащей в диапазоне от -50 до 150^oC, предпочтительно от -10 до 100^oC. Время реакции обычно составляет от 0,5 до 10 ч.

По данному способу вначале соединение XX и производное соединения XXII реагируют с образованием сложноэфирного производного XXIII. Эту реакцию осуществляют так же, как для соединения XX и соединения XXI по способу К. После этого соединение XIII превращают в спиртовое производное VII-4 методом, аналогичным реакции, превращающей соединение XI в соединение VII-2 по способу Д. Соединение VII-4 превращают в соединение VIII-3 методом, аналогичным реакции, превращающей соединение VII-3, в соединение VIII-2 по способу Д. Соединение VIII-3 превращают в соединение II-6 методом, аналогичным реакции, превращающей соединение VIII-2 в соединение II-4 по способу Д.

Соединение I по данному изобретению обладает гипогликемическим и гиполипидемическим действием. Экспериментальные результаты, подтверждающие эти действия, приведены ниже.

Экспериментальный пример
Гипогликемическое и гиполипидемическое действие на мышах
Испытываемое соединение, смешанное с превращенной в порошок пищей (СЕ-2, Japan Clea) в соотношении 0,01% или 0,005%, используют при непринудительном кормлении мышей ККА^y (возраст 9-14 недель) в течение 4 дней. В течение этого времени животные имеют свободный доступ к воде. Из глазничного сплетения вен отбирают кровь, и величины содержания в плазме глюкозы и триглицерида количественно определяют ферментативным методом с использованием соответственно оборудования Iatrochem - GZU (A) и Iatro-MA 701 TG (Iatron). Относительные величины приведены как процент снижения в сравнении с группой без дозировки препарата (таблица 1).

Как установлено выше, производные тетразола I по настоящему изобретению проявляют превосходное гипогликемическое и гиполипидемическое действие и могут быть использованы как терапевтическое средство для лечения сахарного диабета, гиперлипемии, гипертензии и подобных заболеваний.

Ссылочный пример 1.

К раствору 2-хлор-5-нитропиридина (25 г) и 2-[5-метил-2-фенил-4-оксазолил] этанола (32,1 г) в ТГФ (250 мл) малыми порциями добавляют гидрид натрия (60% в масле, 6,92 г) и смесь перемешивают. Реакционную смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, выливают в воду и далее проводят экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и осушают (MgSO₄), после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Оставшиеся кристаллы собирают фильтрованием, после чего перекристаллизуют из этанола; получают 2-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]-5-нитропиридин (25,4 г, 49%) в виде желтовато-коричневых кристаллов, т.пл. 110,5 - 111,5^oC.

Ссылочный пример 2.

Смесь 2-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] -5-нитропиридина (13,4 г), палладированного угля (5%, 1,5 г) и этилацетата (200 мл) - метанола (150 мл) подвергают каталитическому гидрированию при комнатной температуре при давлении 1 атм. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении до остающихся кристаллов. Кристаллы собирают фильтрованием и получают 5-амино-2[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]пиридина (11,4 г 93%), который перекристаллизовывают из смеси этилацетатгексан, и получают коричневые кристаллы, т.пл. 107-108^oC.

Ссылочный пример 3.

К смеси 5-амино-2-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]пиридина (10,0 г), концентрированной соляной кислоты (8,47 мл) и ацетона (100 мл) при температурах 10^oC или ниже по каплям добавляют раствор нитрита натрия (NaNO₂) (2,46 г) в воде (10 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин при 10^oC и добавляют к ней по каплям раствор иодида калия (KI) (2,46 г) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивают один час при 30-35^oC и один час - при 35-40^oC, после чего проводят концентрирование при пониженном давлении. Остаток выливают в воду, из которой проводят экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и осушают (MgSO₄), после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении до образования маслообразного продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции элюированной смесью этилацетат-гексан (1:3, об/об) получен 5-иод-2-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] пиридин (7,22 г, 52%), который перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан с образованием бесцветных кристаллов, т. пл. 105-106^oC.

Ссылочный пример 4.

К раствору 5-иод-2-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]пиридина (2,5 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при -65^oC в потоке азота по каплям добавляют раствор н-бутиллития в гексане (1,6 М, 4,61 мл). Смесь перемешивают в течение 15 мин при той же температуре, и к ней затем по каплям добавляют N,N-диметилформамид (0,71 мл). Удаляют охлаждающую баню, и реакционную смесь дополнительно перемешивают 30 мин, затем к ней добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (6 мл). Реакционную смесь выливают в воду и проводят экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и сушат (MgSO₄), после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении до остатка 5-формил-2-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] пиридина (1,5 г, 79%), который перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают бесцветные кристаллы, т.пл. 99-100^oC.

Ссылочный пример 5.

К раствору 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]-бензальдегида (7,0 г) в этаноле (100 мл) при охлаждении льдом добавляют боргидрид натрия (0,473 г) и смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют уксусную кислоту (2 мл), затем ее выливают в смесь лед-вода, после чего фильтрованием собирают полученный кристаллический осадок; после дальнейшей перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан получен 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензиловый спирт (6,9 г, 88%) в виде бесцветных пластинок, т.пл. 112-113^oC
Ссылочный пример 6.

К раствору 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]-бензилового спирта (6,8 г) в хлороформе (100 мл) добавляют тионилхлорид (3,1 г), и смесь перемешивают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем водой, после чего сушат (MgSO₄). Растворитель отгоняют до остатка 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензилхлорида (6,5 г, 90%) в виде бесцветных иголок, т.пл. 93-94^oC.

Ссылочный пример 7.

Смесь 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензилхлорида (6,4 г), растертого в порошок цианида калия (4,0 г) и N,N-диметилформамида (50 мл) перемешивают в течение двух часов при 60^oC. Реакционную смесь выливают в воду и проводят экстракцию этилацетатом. Слой этилацетата промывают водой и сушат (MgSO₄), после чего отгоняют растворитель и получают 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] -бензилцианид (5,2 г, 81%). Продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 109-110^oC.

Сcылочный пример 8.

К раствору диэтилцианометилфосфоната (8,2 г) в тетрагидрофуране (150 мл) при 0^oC) малыми порциями добавляют гидрид натрия (60% в масле, 2,0 г). Смесь перемешивают примерно 15 мин, к ней добавляют 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензальдегид (13,0 г), и смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в смесь лед-вода, из которой проводят экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и сушат (MgSO₄), после чего отгоняют растворитель; остается 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] циннамононитрил (11,8 г, 85%). Продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 112-113^oC.

Примеры для справки 9-15.

Соединения, приведенные в таблице 2, были получены в основном так же, как описано в примере 8.

Примечание 1 (к табл. 2).

Смесь (E) - и (2) - соединений в соотношении 3:1.

ЯМР (δ м.д. в CDCl₃): 1,2 - 2,1 (10H, м), 2,24 (3H, с), 2,6 - 2,8 (1H, м), 2,89 (2H, т, J = 7 Гц), 5,28 (д, J = 12 Гц) и 5,70 (д, J = 1, 16,5 Гц) (всего 1H), 6,88 и 6,91 (всего 2H, каждый д, J = 9 Гц), 7,02 (д, J = 12 Гц) и 7,32 (д, J = 16,5 Гц) (всего 1H), 7,37 и 7,76 (всего 2H, каждый д, J = 9 Гц).

Примечание 2 (к табл. 2).

Использовано для последующей реакции без выделения.

Примечание 3 (к табл. 2).

Смесь (E) - и (Z) - соединений в соотношении 5:2.

ЯМР (δ м. д. в CDCl₃): 2,24 (3H, с), 2,38 (3H, с), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 4,21 и 4,23 (д, J = 7 Гц) (всего 2H), 5,28 (д, J = 12 Гц) и 5,71 (д, J = 16,5 Гц) (всего 1H), 6,89 и 6,93 (всего 2H, каждый д, J = 9 Гц), 7,02 (д, J = 12 Гц) и 7,32 (д, J = 16,5 Гц) (всего 1H), 7,37 и 7,77 (всего 2H, каждый д, J = 9 Гц).

Ссылочный пример 16.

Смесь 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]циннамононитрила (4,0 г), палладированного угля (5%, 0,5 г) и этилацетата (50 мл) подвергают каталитическому гидрированию при комнатной температуре при давлении 1 атм. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении; остается 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]-фенил]пропионитрил (3,7 г, 93%). Продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 109-110^oC.

Ссылочные примеры 17-21.

Соединения, представленные в таблице 3, получены в основном так же, как описано в примере 16.

Примечание 1 (к табл. 3).

ЯМР (δ м.д. в CDCl₃): 1,2 - 2,1 (10H, м), 2,24 (3H, с), 2,57 (2H, т, J = 7,5 Гц), 2,69 (1H, тт, J = 11,5, 3,5 Гц), 2,87 (2H, т, J = 7 Гц), 2,89 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,14 (2H, т, J = 7 Гц), 6,84 (2H, д, J = 8 Гц), 7,12 (2H, д, J = 8,5 Гц).

Примечание 2 (к табл. 3).

Общий выход из соответствующего бензальдегида.

Примечание 3 (к табл. 3).

ЯМР (δ м. д. в CDCl₃): 2,59 (2H, т, J = 7 Гц), 2,91 (2H, т, J = 7 Гц), 3,55 (3H, с), 5,00 (2H, д, J = 1 Гц), 6,46 (1H, т, J = 1 Гц), 6,97 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,15 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,2 - 7,5 (5H, м).

Ссылочный пример 22.

К раствору триэтилфосфоноацетата (11,2 г) в тетрагидрофуране (200 мл) при 0^oC малыми порциями добавляют гидрид натрия (60% в масле, 2,2 г), и смесь перемешивают 15 мин при той же температуре. Затем к смеси добавляют 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензальдегид (14,0 г), и смесь перемешивают один час при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в смесь лед-вода, которую нейтрализуют 2 н HCl, Образовавшийся кристаллический осадок собирают фильтрованием, перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают этил-4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-этокси] циннамат (15,1 г, 88%). Бесцветные иглы, т. пл. 114-115^oC.

Ссылочный пример 23.

К суспензии этил-4-[2-[5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] циннамата (15,0 г) в толуоле (200 мл) при 0^oC по каплям добавляют толуольный раствор диизобутилалюминий гидрида (1,5 М, 67 мл). Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, и к ней добавляют 2 н HCl (200 мл) при охлаждении льдом. Органический слой промывают водой, осушают (MgSO₄) и концентрируют; получают (E)-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] -2-пропен-1-ол (12,0 г, 90%), который перекристаллизовывают из этилацетата с образованием бесцветных призм, т.пл. 127-128^oC.

Ссылочный пример 24.

Смесь (E)-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] -фенил] -2-пропен-1-ола (3,1 г), палладированного угля (5%, 0,5 г) и этилацетата (50 мл) подвергают каталитическому гидрированию при давлении 1 атм при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении; получен 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-этокси]фенил] пропан-1-ол (2,8 г, 90%), который перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан с получением бесцветных игольчатых кристаллов, т.пл. 99-100^oC.

Ссылочный пример 25.

К смеси 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]-фенил]-пропан-1-ола (2,6 г) и бензола (50 мл) добавляют трибромид фосфора (2,1 г) и смесь перемешивают 2 ч при 70^oC. Реакционную смесь выливают в воду, из которой производят экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и высушивают (MgSO₄), после чего отгоняют растворитель; остается 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропилбромид (0,98 г, 32%), который перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 78-79^oC.

Ссылочный пример 26.

К смеси 5-амино-2-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]пиридина (9,1 г), водного раствора HBr (47%, 14,2 мл) и ацетона (150 мл) при температуре, не превышающей 10^oC, по каплям добавляют раствор нитрита натрия (NaNO₂) (2,33 г) в воде (10 мл). Смесь перемешивают 30 мин при 10^oC и добавляют акрилонитрил (CH₂=CHCN) (12,1 мл). При энергичном перемешивании к смеси добавляют оксид меди (I) (Cu₂O) (0,1 г). Реакционную смесь перемешивают еще один час при температуре в диапазоне от 30 до 35^oC и затем проводят концентрирование при пониженном давлении. Концентрат выливают в воду, которую подщелачивают, используя концентрированный водный раствор аммиака, после чего проводят экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и сушат (MgSO₄), после чего отгоняют растворитель при пониженном давлении. Оставшийся маслообразный продукт подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:1, об/об), получают 2-бром-3-[2-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] -5-пиридил] пропионитрил (6,11 г, 48%), который перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают бесцветные кристаллы, т.пл. 93-94^oC.

Ссылочный пример 27.

Смесь 2-бром-3-[2-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-этокси] -5-пиридил] пропионитрила (2,0 г), палладированного угля (5%, 0,2 г) и диоксана (30 мл) подвергают каталитическому восстановлению при давлении 1 атм при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают, после чего фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Концентрат подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (2:3, об/об), получен 3-[2-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]-5-пиридил]пропионитрил (1,3 г, 78%), который перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают бесцветные кристаллы, т.пл. 105-106^oC.

Ссылочный пример 28.

Смесь 2-бром-3-[2-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-этокси] -5-пиридил] пропионитрила (4,5 г), бромида лития (LiBr) (1,14 г), карбоната лития (Li₂CO₃) (2,17 г) и N, N-диметилформамида (50 мл) перемешивают 2,5 ч при 120^oC. Реакционную смесь выливают в воду, из которой производят экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и сушат (MgSO₄), после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении; остается (E) -3-[2-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]-5-пиридил]акрилонитрил (3,2, 89%), который перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают бледно-желтые кристаллы, т.пл. 116-117^oC.

Ссылочный пример 29.

Смесь 4-[2-[2-(2-хлорфенил-5-метил-4-оксазолил)этокси] -бензальдегида (2,0 г), этилцианоацетата (0,795 г), пиридина (0,15 г) и пиридина (30 мл) перемешивают 2 ч при 100-110^oC. Реакционную смесь выливают в воду. Полученный кристаллический осадок собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси дихлорметан-этанол; получен этил-4-[2-[2-(2-хлорфенил)-5-метил-4-оксазолил] -этокси] -α-цианоциннамат (2,45 г, 96%) в виде бесцветных игл, т. пл. 120-121^oC.

Ссылочный пример 30.

К смеси этил-4-[2-[2-(2-хлорфенил)-5-метил-4-оксазолил] -этокси] -α-цианоциннамата (2,25 г) и диоксана (30 мл)-этанола (30 мл) при охлаждении льдом добавляют боргидрид натрия (0,06 г). Смесь перемешивают один час при той же температуре. Реакционную смесь выливают в смесь лед-вода, которую подкисляют, и проводят экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и осушают (MgSO₄), после чего отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракций, элюированных смесью хлороформ-метанол (50: 1, об/об), получен этил-3-[4-[2-[2-(2-хлорфенил)-5-метил-4-оксазолил] -этокси] фенил] -2-цианопропионат (2,25 г, колич.) в виде маслообразного продукта.

ЯМР ( δ м.д. в CDCl₃) : 1,27 (3H, т, J = 7 Гц), 2,39 (3H, с), 3,00 (2H, т, J = 6,5 Гц), 3,12 (1H, дд, J = 14 и 8 Гц), 3,22 (1H, дд, J = 14 и 6 Гц), 3,66 (1H, дд, J = 8 и 6 Гц), 4,22 (2H, кв, J = 7 Гц), 4,24 (2H, т, J = 6,5 Гц), 6,87 (2H, д, J = 9 Гц), 7,17 (2H, д, J = 9 Гц), 7,25 - 7,5 (3H, м), 7,85 - 8,0 (1H, м).

Ссылочный пример 31.

Смесь этил-3-[4-[2-[2-(2-хлорфенил)-5-метил-4-оксазолил] -этокси]фенил] -2-цианопропионата (2,24 г), 1 н NaOH (15 мл) и этанола (50 мл) перемешивают один час при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и подкисляют, проводят экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и сушат (MgSO₄), после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении; остается кристаллический продукт, который добавляют к смеси пиридин (5 мл)-о-дихлорбензол (50 мл), и смесь нагревают 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракций, элюированных хлороформом, получают 3-[4-[2-[2-(2-хлорфенил)-5-метил-4-оксазолил] этокси]фенил}пропионитрил (1,5 г, 80%), который перекристаллизовывают из смеси дихлорметанизопропиловый эфир и получают бледно-желтые кристаллы, т. пл. 88 - 89^oC.

Ссылочный пример 32.

Этил-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)циннамат получают в основном так же, как описано в примере 22, перекристаллизован из смеси этилацетат-гексан с образованием бесцветных призм, т. пл. 145 - 146^oC.

Ссылочный пример 33.

(E)-3-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]-2-пропен-1-ол получен в основном так же, как описано в примере для справки 23, перекристаллизован из смеси этилацетат-гексан с образованием бесцветных призм, т. пл. 134 - 135^oC.

Ссылочный пример 34.

К раствору (E)-3-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]-2-пропен-1-ола (3,7 г) в дихлорметане (80 мл) добавляют активированный диоксид марганца (MnO₂) (9,0 г); смесь перемешивают один час при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают 4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-коричный альдегид (2,6 г, 70%), который перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают бесцветные призмы, т. пл. 114 - 115^oC.

Ссылочный пример 35.

К раствору диэтилцианометилфосфоната (1,3 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0^oC малыми порциями добавляют гидрид натрия (60% в масле, 0,32 г). Смесь перемешивают 15 мин при той же температуре, и затем добавляют) 4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)коричный альдегид (2,0 г), после чего смесь перемешивают 30 мин при охлаждении льдом. Реакционную смесь выливают в воду, из которой проводят экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и осушают (MgSO₄), затем концентрируют и получают (E,E)-5-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] -2,4-пентадиеннитрил (1,5 г, 68%). Перекристаллизация продукта из смеси этилацетат-гексан привела к бесцветным иглам, т.пл. 120 - 121^oC.

Ссылочный пример 36.

В основном так же, как описано в примере 24, получен 3-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] -пропен-1-ол, который перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают бесцветные призмы, т. пл. 72 - 73^oC.

Ссылочный пример 37.

В основном так же, как описано в примере 25, получен 3-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] пропилбромид, который перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир-гексан и получают бесцветные призмы, т. пл. 80 - 81^oC.

Ссылочный пример 38.

Смесь 3-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]-пропилбромида (1,5 г), растертого в порошок цианида калия (1,52 г) и N,N-диметилформамида (30 мл) перемешивают 3 ч при 80^oC. Реакционную смесь выливают в воду, из которой проводят экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой и осушали (MgSO₄), а затем концентрировали; получили 4-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] бутиронитрил (1,2 г, 92%). Перекристаллизация продукта из смеси этилацетат-гексан привела к бесцветным иглам, т. пл. 73 - 74^oC.

Ссылочный пример 39.

В основном так же, как описано в примере 38, получен 4-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил]этокси]фенил]бутиронитрил, который перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир-гексан с образованием бесцветных игл, т. пл. 69 - 70^oC.

Ссылочный пример 40.

В соответствии со способом, описанным в примере 22, 4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)коричный альдегид вводят в реакцию с триэтилфосфоноацетатом и получают этил-(E, E)-5-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] -2,4-пентадиеноат; последующей перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан получены бесцветные призмы, т. пл. 137 - 138^oC.

Ссылочный пример 41.

В соответствии со способом, описанным в примере 16, этил-(E,E)-5-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] -2,4-пентадиеноат подвергают каталитическому гидрированию с образованием этил-5-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]валерата. Перекристаллизация из гексана дает бесцветные палочкообразные кристаллы, т. пл. 57 - 58^oC.

Ссылочный пример 42.

К суспензии литийалюминийгидрида (LiAlH₄) (0,247 г) в эфире (40 мл) при охлаждении льдом по каплям добавляют раствор этил-5-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] -валерата (2,55 г) в эфире (20 мл). Смесь перемешивают 15 мин при охлаждении льдом, после чего к ней добавляют воду (2 мл). Нерастворимое твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют; получен 5-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] -1-пентанол (2,15 г, 94%), который перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан с образованием бесцветных палочкообразных кристаллов, т. пл. 78 - 79^oC.

Ссылочный пример 43.

В соответствии со способом, описанным в примере 25, проводят реакцию 5-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-фенил] -1-пентанола с трибромидом фосфора и получают 5-[4-(5-метил-2-фенил-4 -оксазолилметокси)фенил]пентилбромид. Перекристаллизация из смеси эфир-гексан дает бесцветные иглы, т. пл. 58 - 59^oC.

Ссылочный пример 44.

В соответствии со способом, описанным для примера для справки 38, проводят реакцию 5-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]пентилбромида с цианидом калия с образованием 5-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] гексаненнитрила. Перекристаллизация из смеси эфир-гексан дает бесцветные призмы, т. пл. 76 - 77^oC.

Ссылочный пример 45.

Смесь 4-хлорметил-5-метил-2-фенилоксазола (9,2 г), пара-гидроксиацетофенона (7,95 г), карбоната калия (6,73 г) и N,N-диметилформамида (ДМФ) (100 мл) перемешивают 2,5 ч при температурах в диапазоне от 70 до 80^oC. Реакционную смесь выливают в воду и проводят экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и сушат (MgSO₄), после чего отгоняют растворитель; получен 4'-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)ацетофенон (11,6 г, 85%). Перекристаллизация из смеси этилацетат-эфир приводит к бесцветным призмам, т. пл. 126 - 127^oC.

Ссылочный пример 46.

В соответствии со способом, описанным для примера 22, 4-'(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)ацетофенон вводят в реакцию с триметилфосфоноацетатом с образованием метил-(E)-3-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]-2-бутеноата. Перекристаллизация из смеси этилацетат-гексан приводит к бесцветным призмам, т. пл. 125 - 126^oC.

Ссылочный пример 47.

В соответствии со способом, описанным для примера 23, метил-(E)-3-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] -2-бутеноат восстанавливают диизобутилалюминийгидридом с образованием (E)-3-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]-2-бутен-1-ола. Перекристаллизация из смеси этилацетат-гексан приводит к бесцветным призмам, т. пл. 126 - 127^oC.

Ссылочный пример 48.

В соответствии со способом, описанным для примера 34, (E)-3-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] -2-бутен-1-ол окисляют активированным диоксидом марганца с образованием (E)-3-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] -2-бутен-1-аля. Перекристаллизация из смеси этилацетат-гексан приводит к бесцветным призмам, т. пл. 94 - 95^oC.

Ссылочный пример 49.

В соответствии со способом, описанным для примера 35, (E)-3-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] -2-бутен-1-аль вводят в реакцию с диэтилцианометилфосфонатом с образованием (E,E)-5-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] -2,4-гексадиеннитрила. Перекристаллизация из смеси этилацетат-гексан приводит к бесцветным призмам, т. пл. 134 - 136^oC.

Ссылочный пример 50.

В соответствии со способом, описанным для примера 45, 4-хлорметил-5-метил-2-фенилоксазол вводят в реакцию с метагидроксибензальдегидом с образованием 3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензальдегида. Перекристаллизация из смеси этанола приводит к бесцветным призмам, т. пл. 67 - 68^oC.

Ссылочный пример 51.

В соответствии со способом, описанным для примера 22, 3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензальдегид вводят в реакцию с триэтилфосфоноацетатом с образованием этил-3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)циннамата.

Ссылочный пример 53.

В соответствии со способом, описанным для примера 34, (E)-3-[3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] -2-пропен-1-ол окисляют активированным диоксидом марганца с образованием (E)-3-[3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] -2-пропен-1-аля. Перекристаллизация из смеси этилацетат-гексан приводит к бесцветным призмам, т. пл. 103 - 104^oC.

Ссылочный пример 54.

В соответствии со способом, описанным для примера 35, (E)-3-[3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] -2-пропен-1-аль вводят в реакцию с диэтилцианометилфосфонатом с образованием (E,E)-5-[3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-фенил] -2,4-пентадиеннитрила в форме маслообразного продукта.

Ссылочный пример 55.

В соответствии со способом, описанным для примера 45, 2-хлорметил-5-метил-4-фенилтиазол вводят в реакцию с пара-гидроксибензальдегидом с образованием 4-(5-метил-4-фенил-2-тиазолилметокси)-бензальдегида. Перекристаллизация из смеси этилацетат-изопропиловый эфир приводит к бесцветным призмам, т. пл. 81 - 82^oC.

Ссылочный пример 56.

В соответствии со способом, описанным для примера 22, 4-(5-метил-4-фенил-2-тиазолилметокси)бензальдегид вводят в реакцию с триметилфосфоноацетатом с образованием метил-4-(5-метил-4-фенил-2-тиазолилметокси)циннамата. Перекристаллизация из смеси этилацетат-гексан приводит к бесцветным призмам, т. пл. 142 - 143^oC.

Ссылочный пример 57.

В соответствии со способом, описанным для примера 23, метил-4-(5-метил-4-фенил-2-тиазолилметокси)циннамат восстанавливают диизобутилалюминийгидридом с образованием (E)-3-[4-(5-метил-4-фенил-2-тиазолилметокси)фенил] -2-пропен-1-ола. Перекристаллизация из смеси этилацетат-изопропиловый эфир приводит к бесцветным призмам, т. пл. 125 - 126^oC.

Ссылочный пример 58.

В соответствии со способом, описанным для примера 34, (E)-3-[4-(5-метил-4-фенил-2-тиазолилметокси)фенил] -2-пропен-1-ол вводят в реакцию окисления активированным диоксидом марганца с образованием (E)-3-[4-(5-метил-4-фенил-2-тиазолилметокси)фенил]-2-пропен-1-аля. Перекристаллизация из смеси этилацетат-гексан приводит к бесцветным призмам, т. пл. 116 - 117^oC.

Ссылочный пример 59.

В соответствии со способом, описанным для примера для справки 35, (E)-3-[4-(5-метил-4-фенил-2-тиазолилметокси)фенил] -2-пропен-1-аль вводят в реакцию с диэтилцианометилфосфонатом с образованием (E,E)-5-[4-(5-метил-4-фенил-2-тиазолилметокси)фенил] -2,4-пентадиеннитрила. Перекристаллизация из смеси этилацетат эфир приводит к бесцветным призмам, т. пл. 108 - 109^oC.

Ссылочный пример 60.

В соответствии со способом, описанным для примера для справки 45, 2-хлорметил-5-метил-4-фенилоксазол вводят в реакцию с пара-гидроксибензальдегидом с образованием 4-(5-метил-4-фенил-2-оксазолилметокси)бензальдегида. Перекристаллизация из смеси этилацетат-изопропиловый эфир приводит к бесцветным призмам, т. пл. 90 - 91^oC.

Ссылочный пример 61.

В соответствии со способом, описанным для примера 22, 4-(5-метил-4-фенил-2-оксазолилметокси)бензальдегид вводят в реакцию с триметилфосфоноацетатом с образованием метил-4-(5-метил-4-фенил-2-оксазолилметокси)циннамата. Перекристаллизация из смеси этилацетат-изопропиловый эфир приводит к бесцветным призмам, т. пл. 109 - 110^oC.

Ссылочный пример 62.

В соответствии со способом, описанным для примера 23, метил-4-(5-метил-4-фенил-2-оксазолилметокси)циннамат восстанавливают диизобутилалюминийгидридом с образованием (E)-3- [4-(5-метил-4-фенил-2-оксазолилметокси)фенил] -2-пропен-1-ола. Перекристаллизация из смеси хлороформ-изопропиловый эфир приводит к бесцветным призмам, т. пл. 154 - 155^oC.

Ссылочный пример 63.

В соответствии со способом, описанным для примера 34, (E)-3-[4-(5-метил-4-фенил-2-оксазолилметокси)фенил] -2-пропен-1-ол окисляют активированным диоксидом марганца с образованием (E)-3-[4-(5-метил-4-фенил-2-оксазолилметокси)фенил] -2-пропен-1-аля. Перекристаллизация из смеси хлороформ-эфир приводит к бесцветным призмам, т. пл. 144 - 146^oC.

Ссылочный пример 64.

В соответствии со способом, описанным для примера 35, (E)-3-[4-(5-метил-4-фенил-2-оксазолилметокси)фенил] -2-пропен-1-аль вводят в реакцию с диэтилцианометилфосфонатом с образованием (E,E)-5-[4-(5-метил-4-фенил-2-оксазолилметокси)-фенил]-2,4-пентадиеннитрила. После этого в соответствии со способом, описанным для примера 16, (E,E)-5-[4-(5-метил-4-фенил-2-оксазолилметокси)фенил] -2,4-пентадиеннитрил подвергают каталитическому восстановлению с образованием 5-[4-(5-метил-4-фенил-2-оксазолилметокси)фенил]валеронитрила. Перекристаллизация из смеси этилацетат-эфир-гексан приводит к бесцветным призмам, т. пл. 65 - 66^oC.

Ссылочный пример 65.

В соответствии со способом, описанным для примера 45, 4-хлорметил-5-метил-2-(2-нафтил)оксазол вводят в реакцию с пара-гидроксибензальдегидом с образованием 4-[5-метил-2-(2-нафтил)-4-оксазолилметокси]бензальдегида. Перекристаллизация из смеси хлороформ-эфир приводит к бесцветным призмам, т. пл. 163 - 164^oC.

Ссылочный пример 66.

В соответствии со способом, описанным для примера 22, 4-[5-метил-2-(2-нафтил)-4-оксазолилметокси] бензальдегид вводят в реакцию с триметилфосфоноацетатом с образованием метил-4-[5-метил-2-(2-нафтил)-4-оксазолилметокси] циннамата. Перекристаллизация из смеси хлороформ-эфир приводит к бесцветным призмам, т. пл. 185 - 186^oC.

Ссылочный пример 67.

В соответствии со способом, описанным для примера 23, метил-4-[5-метил-2-(2-нафтил)-4-оксазолилметокси] циннамат восстанавливают диизобутилалюминийгидридом с образованием (E)-3-[4-[5-метил-2-(2-нафтил)-4-оксазолилметокси] фенил] -2-пропен-1-ола. Перекристаллизация из смеси хлороформ-эфир приводит к бесцветным призмам, т. пл. 159 - 160^oC.

Ссылочный пример 68.

В соответствии со способом, описанным для примера 34, (E)-3-[4-[5-метил-2-(2-нафтил)-4-оксазолилметокси] фенил] -2-пропен-1-ол окисляют активированным диоксидом марганца с образованием (E)-3-[4-[5-метил-2-(2-нафтил)-4-оксазолилметокси] фенил] -2-пропен-1-аля. Перекристаллизация из смеси хлороформ-эфир приводит к бесцветным призмам, т. пл. 179 - 180^oC.

Ссылочный пример 69.

В соответствии со способом, описанным для примера 35, (E)-3-[4-[5-метил-2-(2-нафтил)-4-оксазолилметокси]фенил]-2-пропен-1-аль вводят в реакцию с диэтилцианометилфосфонатом с образованием (E, E)-5-[4-[5-метил-2-(2-нафтил)-4-оксазолил-метокси] фенил]-2,4-пентадиеннитрила. Перекристаллизация из смеси этилацетат-эфир приводит к бесцветным призмам, т. пл. 159 - 160^oC.

Ссылочный пример 70.

В соответствии со способом, описанным для примера 45, 4-хлорметил-5-метил-2-(2-нафтил)оксазол вводят в реакцию с 4-(4-гидроксифенил)бутиронитрилом с образованием 4-[4-[5-метил-2-(2-нафтил)-4-оксазолилметокси] фенил] бутиронитрила. Перекристаллизация из смеси хлороформ-эфир приводит к бесцветным призмам, т. пл. 149 - 151^oC.

Ссылочный пример 71.

В соответствии со способом, описанным для примера 45, 4-хлорметил-5-метил-3-(2-нафтил)оксазол вводят в реакцию с метил-5-(4-гидроксифенил)валератом с образованием метил-5-[4-[5-метил-2-[2-нафтил-4-оксазолилметокси] фенил] валерата. После этого в соответствии со способом, описанным для примера 42, метил-5-[4-[5-метил-2-(2-нафтил)-4-оксазолилметокси]-фенил] валерат восстанавливают литийалюминийгидридом с образованием 5-[4-[5-метил-2-(2-нафтил)-4-оксазолилметокси} фенил]-пентан-1-ола. Перекристаллизация из смеси этилацетат-эфир приводит к бесцветным иглам, т. пл. 128 - 129^oC.

Ссылочный пример 72.

К смеси 5-[4-[5-метил-2-(2-нафтил)-4-оксазолилметокси]-фенил]-пентан-1-ола (1,1 г), триэтиламина (0,333 г) и дихлорметана (40 мл) при охлаждении льдом по каплям добавляют метансульфонилхлорид (0,345 г). Смесь перемешивают два часа при комнатной температуре, промывают водой и сушат (MgSO₄). Растворитель отгоняют, и остается 5-[4-[5-метил-2-(2-нафтил)-4-оксазолилметокси] фенил]пентилметансульфонат (1,21 г, 92%). Перекристаллизация из смеси дихлорметан-эфир приводит к бесцветным иглам, т. пл. 132 - 133^oC.

Ссылочный пример 73.

В соответствии со способом, описанным для примера 38, 5-[4-[5-метил-2-(2-нафтил)-4-оксазолилметокси] фенил]пентилметансульфонат вводят в реакцию с цианидом калия с образованием 6-[4-[5-метил-2-(2-нафтил)-4-оксазолилметокси] фенил] -гексаннитрила. Перекристаллизация из смеси этилацетат-изопропиловый эфир приводит к бесцветным призмам, т. пл. 116 - 117^oC.

Ссылочный пример 74.

В соответствии со способом, описанным для примера 35, 4-[3-[5-метил-2-4-оксазолил)пропокси] бензальдегид вводят в реакцию с диэтилцианометилфосфонатом с диэтилцианометилфосфонатом с образованием 4-[3-[5-метил-2-фенил-4-оксазолил)пропокси]циннамонитрила. Перекристаллизация из смеси этилацетат-изопропиловый эфир-гексан приводит к бесцветным призмам, т. пл. 97 - 98^oC.

Ссылочный пример 75.

В соответствии со способом, описанным для примера 45, 2-хлорметил-5-метил-4-фенилоксазол вводят в реакцию с ортогидроксибензальдегидом с образованием 2-(5-метил-4-фенил-2-оксазолилметокси)бензальдегида. Перекристаллизация из смеси этилацетат-эфир приводит к бесцветным призмам, т. пл. 95 - 96^oC.

Ссылочный пример 76.

В соответствии со способом, описанным для примера 22, 2-(5-метил-4-фенил-2-оксазолилметокси)бензальдегид вводят в реакцию с триметилфосфоноацетатом с образованием метил-2-(5-метил-4-фенил-2-оксазолилметокси)циннамата. Перекристаллизация из смеси этилацетат-хлороформ-эфир приводит к бесцветным призмам, т. пл. 128 - 129^oC.

Ссылочный пример 77.

В соответствии со способом, описанным для примера 23, метил-2-(5-метил-4-фенил-2-оксазолилметокси)циннамат восстанавливают диизобутилалюминийгидридом с образованием (E)-3-[2-(5-метил-4-фенил-2-оксазолилметокси)фенил] -2-пропен-1-ола. Перекристаллизация из смеси этилацетат-эфир приводит к бесцветным призмам, т. пл. 128 - 129^oC.

Ссылочный пример 78.

В соответствии со способом, описанным для примера 34, (E)-3-[2-(5-метил-4-фенил-2-оксазолилметокси)фенил] -2-пропен-1-ол окисляют активированным диоксидом марганца с образованием (E)-3-[2-(5-метил-4-фенил-2-оксазолилметокси)фенил] -2-пропен-1-аля. Перекристаллизация из смеси хлороформ-изопропиловый эфир приводит к бесцветным призмам, т. пл. 112 - 113^oC.

Ссылочный пример 79.

В соответствии со способом, описанным для примера 35, (E)-3-[2-(5-метил-4-фенил-2-оксазолилметокси)фенил] -2-пропен-1-аль вводят в реакцию с диэтилцианометилфосфонатом с образованием (E,E)-5-[2-(5-метил-4-фенил-2-оксазолилметокси)фенил] -2,4-пентадиеннитрила. Перекристаллизация из смеси этанол-хлороформ приводит к бесцветным призмам, т. пл. 128 - 129^oC.

Ссылочный пример 80.

В соответствии со способом, описанным для примера 45, 2-(бензо[b]фуран-2-ил)-4-хлорметил-5-метилоксазол вводили в реакцию с 4-(4-гидроксифенил)бутиронитрилом с образованием 4-[4-[2-(бензо[b]фуран-2-ил)-5-метил-4-оксазолилметокси] фенил] бутиронитрила. Перекристаллизация из смеси дихлорметан-изопропиловый эфир приводит в бесцветным призмам, т. пл. 118 - 119^oC.

Ссылочный пример 81.

В соответствии со способом, описанным для примера 45, 4-хлорметил-2-(фуран-2-ил)-5-метилоксазол вводят в реакцию с 4-(4-гидроксифенил)бутиронитрилом с образованием 4-[4-[2-(фуран-2-ил)-5-метил-4-оксазолилметокси]фенил]бутиронитрила в виде маслообразного продукта.

ЯМР (δ м.д. в CDCl₃): 1,85 - 2,05 (2H, м), 2,31 (2H, т, J = 7 Гц), 2,42 (3H, с), 2,72 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,97 (2H, с), 6,52 (1H, дд, J = 3,5 Гц и 2 Гц), 6,9 - 7,0 (3H, м), 7,10 (1H, д, J = 9 Гц), 7,53 (1H, дд, J = 2 и 1 Гц).

Ссылочный пример 82.

В соответствии со способом, описанным для примера 45, 3-хлорметил-1-метил-5-фенил-1,2,4-триазол вводят в реакцию с 4-(4-гидроксифенил)бутиронитрилом с образованием 4-[4-(1-метил-5-фенил-1,2,4-триазол-3-илметокси)фенил]бутиронитрила. Перекристаллизация из смеси дихлорметан-изопропиловый эфир приводит к бесцветным призмам, т. пл. 106 - 107^oC.

Ссылочный пример 83.

В основном так же, как по примеру 1, путем реакции 2-хлор-5-нитропиридина с 5-метил-2-фенил-4-оксазолилметанолом получен 2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси-5-нитропиридин. Выход составляет 84%. Перекристаллизация из смеси дихлорметан-изопропиловый эфир приводят к бледно-желтым призмам, т. пл. 142 - 143^oC.

Ссылочный пример 84.

В основном так же, как по примеру 2, путем каталитического гидрирования 2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-нитрипиридина получен 5-амино-2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)пиридин. Выход составляет 81%. Перекристаллизация из смеси метанол-изопропиловый эфир приводит к бесцветным призмам, т.пл. 106 - 107^oC.

Ссылочный пример 85.

К смеси 5-амино-2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-пиридина (4,00 г), 47% HBr (12,2 г) и ацетона (80 мл) при температурах ниже 5^oC по каплям добавляют раствор нитрита натрия (NaNO₂) (1,08 г) в воде (2 мл). После перемешивания в течение 30 мин к смеси добавляют метилакрилат (6,12 г), а затем оксид меди (I) (0,20 г) при 10-20^oC. Смесь перемешивают еще один час при комнатной температуре, после чего проводят концентрирование при пониженном давлении. Концентрат разбавляют концентрированным раствором аммиака и проводят экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и осушают (MgSO₄), после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Оставшийся маслообразный продукт подвергают хроматографии на силикагеле. Из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:5, об/об), получен 2-бром-3-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-пиридил] пропионат (2,27 г, 37%) в виде маслообразного вещества.

ЯМР (δ м.д. в CDCl₃): 2,48 (3H, c), 3,18 (1H, дд, J = 14,5 и 7 Гц), 3,39 (1H, дд, J = 14,5 и 8 Гц), 3,76 (3H, с), 4,34 (1H, дд, J = 8 и 7 Гц), 5,28 (2H, с), 6,78 (1H, д, J = 8,5 Гц), 7,35 - 7,5 (4H, м), 7,95 - 8,1 (3H, м).

Ссылочный пример 86.

Смесь 2-бром-3-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-пиридил] пропионата (4,00 г), 1,8-диазабицикло [5,4,0]-7-ундекена (1,41 г) и толуола (80 мл) перемешивают 2 ч при 90-100^oC. Реакционную смесь выливают в воду и проводят экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и осушают (MgSO₄), после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Оставшийся маслообразный продукт подвергают хроматографии на силикагеле. Из фракций, элюированных смесью этилацетат-гексан (1:3, об/об), получен метил-(E)-3-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-пиридил]акрилат (2,71 г, 83%). Перекристаллизация из смеси диэтиловый эфир-изопропиловый эфир приводит к бесцветным призмам, т. пл. 116 - 117^oC.

Ссылочный пример 87.

В основном так же, как по примеру 23, путем восстановления метил-(E)-3-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-пиридил] -акрилата диизобутилалюминийгидридом получен (E)-3-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-пиридил-2-пиридил-2-пропен-1-ол. Выход составляет 76%. Перекристаллизация из смеси дихлорметан-изопропиловый эфир приводит к бесцветным призмам, т.пл. 116 - 117^oC.

Ссылочный пример 88.

В основном так же, как по примеру 34, путем окисления (E)-3-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-пиридил]-2-пропен-1-ола диоксидом марганца получен (E)-3-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-пиридил-2-пропен-1-аль. Выход составляет 92%. Перекристаллизация из смеси дихлорметан-изопропиловый эфир приводит к бесцветным призмам, т. пл. 147 - 148^oC.

Ссылочный пример 89.

В основном так же, как по примеру 24, путем каталитического гидрирования (E)-3-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-пиридил] -2-пропен-1-ола, получен 3-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-пиридил]пропанол. Выход составляет 82%. Перекристаллизация из смеси диэтиловый эфир-изопропиловый эфир приводит к бесцветным иглам, т. пл. 89 - 90^oC.

Ссылочный пример 90.

В основном так же, как по примеру 72, метансульфонированием 3-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-пиридил]пропанола получен 3-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)пиридил/пропилметансульфонат. Выход составляет 89%.

ЯМР (δ м.д. в CDCl₃): 1,95 - 2,15 (2H, м), 2,48 (3H, с), 2,70 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,01 (3H, с), 4,24 (2H, т, J = 5,5 Гц), 5,28 (2H, с), 6,78 (1H, д, J = 8,5 Гц), 7,35 - 7,5 (4H, м), 7,95 - 8,1 (3H, м).

Ссылочный пример 91.

В основном так же, как по примеру 38, путем реакции 3-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-пиридил] пропилметансульфоната с цианидом калия получен 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)пиридил]бутиронитрил в виде маслообразного продукта. Выход составляет 95%.

ЯМР (δ м.д. в CDCl₃): 1,85 - 2,05 (2H, м), 2,35 (2H, т, J = 7 Гц), 2,48 (3H, с), 2,73 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,28 (2H, с), 6,80 (1H, д, J = 8,5 Гц), 7,35 - 7,5 (4H, м), 7,95 - 8,1 (3H, м).

Ссылочный пример 92.

В основном так же, как по примеру 64, путем реакции (E)-3-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-пиридил] -2-пропен-1-аля с диэтилцианометилфосфонатом с последующим каталитическим гидрированием получен 5-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-пиридил]валеронитрил. Выход составляет 96%.

ЯМР (δ м. д. в CDCl₃): 1,55 - 1,85 (4H, м), 2,37 (2H, т, J = 6,5 Гц), 2,48 (3H, с), 2,59 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,27 (2H, с), 6,77 (1H, д, J = 8,5 Гц), 7,35 - 7,5 (4H, м), 7,95 - 8,1 (3H, м).

Пример 1.

Смесь 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионитрила (0,7 г), азида натрия (0,411 г), хлорида аммония (0,337 г) и N,N-диметилформамида (15 мл) перемешивают 24 ч при 120^oC. Реакционную смесь выливают в воду и проводят экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и сушат, после чего растворитель отгоняют; остается 5-[2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазолил)этокси] -фенил] этил] тетразол (0,38 г, 48%), который перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан с образованием бесцветных призм, т.пл. 143 - 144^oC.

Примеры 2-14.

Соединения, приведенные в таблице 4 и таблице 5 получены в основном так же, как в примере 1.

Примечание 1 (к табл. 5).

Элементный анализ для C₁₆H₁₈N₅O₂Na·1/2 H₂O:
Pассчитано, %: C 55,81; H 5,56; N 20,34
Найдено, %: C 56,01; H 5,82; N 20,68
Пример 15.

Смесь (E)-5-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)стирил]тетразола (1,0 г), палладированного угля (5%, 0,5 г) и диоксана (100 мл) подвергают каталитическому гидрированию при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении; получен 5-[2-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] этил] -тетразол (0,81 г, 81%), который перекристаллизовывают из смеси метанол-хлороформ с образованием бесцветных пластинок, т.пл. 203 - 204^oC.

Пример 16.

В основном так же, как и в примере 15, 5-[4-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] -1,3-бутадиен-1-ил]тетразол подвергают каталитическому гидрированию с образованием 5-[4-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] бутил] тетразола, который перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан с образованием бесцветных призм, т.пл. 116 - 117^oC.

Примеры 17-27.

Соединения, указанные в таблице 6 и в таблице 7, получены так же, как в примере 1.

Пример 28.

В соответствии со способом, описанным для примера 1, (E,E)-5-[3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]-2,4-пентадиеннитрил вводят в реакцию с азидом натрия и хлоридом аммония с образованием 5-[4-[3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]-1,3-бутадиен-1-ил]тетразола. Перекристаллизация из метанола приводит к бесцветным призмам, т. пл. 201 - 202^oC.

Пример 29.

В соответствии со способом, описанным для примера 1, (E,E)-5-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]-2,4-пентадиеннитрил вводят в реакцию с азидом натрия и хлоридом аммония с образованием 5-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]-1,3-бутадиен-1-ил]тетразола. Перекристаллизация из смеси дихлорметан-метанол приводит к бесцветным призмам, т. пл. 192 - 193^oC.

Примеры 30-35.

Соединения, представленные в таблице 8, получены по способу, описанному в примере 15.

1) Mасло (к табл. 8).

ЯМР (δ м.д. в CDCl₃): 1,15 (3H, д, J = 7 Гц), 1,35 - 1,85 (4H, м), 2,47 (3H, с), 2,47 - 2,68 (1H, м), 2,68 - 2,95 (2H, м), 4,91 (2H, с), 6,73 (2H, д, J = 8,8 Гц), 6,92 (2H, д, J = 8,8 Гц), 7,35 - 7,52 (3H, м), 7,90 - 8,05 (2H, м).

Пример 36.

В основном так же, как и в примере 1, 5-[3-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-пиридил] пропил] -1H-тетразол получен реакцией 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-пиридил] бутиронитрила с азидом натрия и хлоридом аммония. Выход составляет 45%. Перекристаллизация из смеси метанол-этилацетат приводит к бесцветным призмам, т. пл. 137 - 138^oC.

Пример 37.

В основном так же, как и в примере 1, 5-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-пиридил] бутил]-1H-тетразол получен реакцией 5-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-5-пиридил] валеронитрила с азидом натрия и хлоридом аммония. Выход составляет 46%. Перекристаллизация из смеси этилацетат-гексан приводит к бесцветным призмам, т. пл. 104 - 105^oC.

Пример композиции 1 (приготовление таблеток)
(1) 5-[2-[4-[2-(5-Mетил-2-фенил-4-оксазолил)-этокси]фенил]этил]тетразол (cоединение, полученное в примере 1), г - 10
(2) Лактоза, г - 50
(3) Кукурузный крахмал, г - 15
(4) Кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, г - 44
(5) Стеарат магния, г - 1 - 1000 таблеток 120 г
Все количества вышеуказанных компонентов (1), (2) и (3), а также 30 г компонента (4) растирают с водой, сушат в вакууме, после чего гранулируют. Гранулированный таким образом порошок смешивают с 14 г компонента (4) и 1 г компонента (5), после чего производят образование таблеток с использованием устройства для получения таблеток; получено 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг компонента (1).

Пример композиции 2 (приготовление таблеток)
(1) 5-[3-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-осазолил)-этокси]фенилпропил]тетразол (соединение, полученное в примере 7), г - 30
(2) Лактоза, г - 50
(3) Кукурузный крахмал, г - 15
(4) Кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, г - 44
(5) Стеарат магния, г - 1 - 1000 таблеток 140 г
Все количества вышеуказанных компонентов (1), (2), и (3), а также 30 г компонента (4) растирают с водой, сушат в вакууме, после чего производят гранулирование. Гранулированный таким образом порошок смешивают с 14 г компонента (4) и 1 г компонента (5), после чего производят образование таблеток с использованием устройства для получения таблеток; получено 1000 таблеток, каждая из которых содержит 30 мг компонента (1).

Формула изобретения

1. Производные тетразола формулы I

где n = 1, 2, 3;
A - ароматический 5-членный циклический остаток формулы

где B¹ - S, O или NR, где R - низшая алкильная группа;
B² - N или C-R², где R²- водород или низший алкил;
R¹ - C₁ - C₈алкил, фенил, незамещенный или замещенный галогеном или C₁ - C₄алкилом, нафтил, C₃ - C₇циклический алкил, тиенил, фурил, бензо(b)фуранил, аминогруппа, замещенная C₁ - C₄алкилом и фенилом;
Y - алкилен или алкенилен, содержащий 1 - 5 атомов углерода;
X - CH или N,
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где A - группа

где R¹ - C₁ - C₈алкил, фенил, который необязательно замещен галогеном или C₁ - C₄алкилом, нафтил, C₃ - C₇циклический алкил, тиенил, фурил, бензо(b)фуранил, аминогруппа, замещенная C₁ - C₄алкилом и фенилом;
R²- водород или низшая алкильная группа;
B - O или S,
или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где A - группа формулы

где B - O или S;
R³ - фенил;
R⁴ - C₁ - C₈алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п. 1, где B¹ - O, S или NR, где R - низшая алкильная группа;
B² - N, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, где n = 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п. 1, где X - CH, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.1, где Y - алкилен с 1 - 5 атомами углерода, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.1, где Y - -CH₂CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂CH₂-, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п. 1, представляющее собой 5-[2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] этил]тетразол, или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.1, представляющее собой 5-[2-[2-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] -5-пиридил] этил] тетразол, или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, представляющее собой 5-[3-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]пропил]тетразол, или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.1, представляющее собой 5-[4-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] бутил]тетразол, или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.1, представляющее собой 5-[5-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]пентил]тетразол, или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.1, представляющее собой 5-[3-[4-(5-метил-2-(2-нафтил)-4-оксазолилметокси] фенил] пропил] тетразол, или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п.1. представляющее собой 5-[5-[4-[5-метил-2-(2-нафтил)-4-оксазолилметокси] фенил] пентил] тетразол, или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п.1, представляющее собой 5-[3-[4-[5-метил-2-(2-фурил)-4-оксазолилметокси] фенил] пропил]тетразол или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п.1, представляющее собой 5-[3-[4-(1-метил-5-фенил-1,2,4-триазол-3-илметокси)фенил] пропил] тетразол, или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по п. 1, представляющее собой 5-[3-[4-[5-метил-2-(бензо(b)фуран-2-ил)-4-оксазолилметокси] фенил] пропил] тетразол, или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Фармацевтическая композиция, обладающая гипогликемическим действием, включающая активный ингредиент и инертный наполнитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит соединение формулы I

где A, X, Y и n имеют значения, указанные в п.1,
или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.

20. Фармацевтическая композиция, обладающая гиполипедемическим действием, включающая активный ингредиент и инертный наполнитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержат соединение формулы I

где A, X, Y и n имеют значения, указанные в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.

21. Способ получения соединения формулы I

где A, X, Y и n имеют значения, указанные в п.1,
отличающийся тем, что проводят реакцию соединения формулы

где каждый символ имеет определенное выше значение,
с азидом металла.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7