Способ получения тилозина
Изобретение относится к способу получения препарата, принадлежащего к группе макролидных антибиотиков и предназначенного для лечения ряда инфекционных заболеваний животных. Описывается способ получения тилозина, включающий получение солей тилозина, отличающийся тем, что для получения тилозина - основания для инъекционных форм - соли тилозина подвергают реакции с основаниями, полученный осадок фильтруют и промывают водой. Технический результат - получение целевого продукта, достаточно чистого для использования в инъекционных формах простым способом из доступных солей тилозина. 2 з.п. ф-лы.
Изобретение относится к способу получения препарата, принадлежащего к группе макролидных антибиотиков и предназначенного для лечения ряда инфекционных заболеваний животных.
Известны биохимические способы получения тилозина, заключающиеся в культивировании продуцента на питательных средах, с последующим выделением тилозина из культуральной жидкости путем экстракции [См. пат. НРБ N 20697, МПК C 12 D 9/16; пат. ЕПВ N 0045157, МПК C 07 H 17/08; пат. США N 4362881, МПК C 07 D 313/00]. Однако из культуральной жидкости его выделяют, предпочтительно, в виде солей винной или фосфорной кислот. В этой форме он и поступает в продажу как кормовой антибиотик. Для приготовления инъекционной формы тилозин требуется в виде основания, так как сроки годности и терапевтическая эффективность растворов солей тилозина сильно ограничены [British Pharmacopoeia (Vet), 1993, p. 45]. Тилозин-основание, полученный непосредственно из культуральной жидкости, становится пригодным для приготовления инъекционных растворов только после трудоемкой и дорогостоящей очистки, что обуславливает его высокую стоимость по сравнению с солями тилозина [Аксенова И.А. Тилозин: Производство и применение продуктов микробиологических производств. Обзорная информация. - М.: ВНИИСЭНТИ Минмедбиопрома СССР, 1988. - Вып. 2, с. 28]. Наиболее близким по технической сущности является способ получения тилозина в котором культуральную жидкость подвергают экстракции бутилацетатом, далее проводят реэкстракцию тилозина в водный раствор какой-либо кислоты, после удаления избытка кислоты раствор антибиотика концентрируют, высушивают и получают тилозин в виде водорастворимых солей. [Макухина А.М. и др. Производство и применение тилозина для ветеринарных целей. Обзорная информация, серия 6. - М., 1984, с. 12]. Тилозин, полученный данным методом, непригоден для приготовления инъекционных форм. Задача изобретения - получение тилозина-основания, достаточно чистого для использования в инъекционных формах простым способом из доступных солей тилозина. Поставленная задача решается синтезом тилозина-основания из солей обменной реакцией с основанием, полученный осадок фильтруют и промывают водой. Реакцию проводят в водной среде при температурах от комнатной до 50oC, добавляя 0,5-1 М раствор основания в воде к водному раствору соли тилозина до pH 8,6-8,8 или одновременно при перемешивании в небольшое количество воды 0,5-1 М раствор основания в воде и концентрированный водный раствор соли тилозина. В последнем случае в ходе реакции поддерживают pH среды от 7,5 до 8,6. После добавления всего количества соли тилозина pH доводят до 8,6-8,8. Реакцию проводят в течение времени от 20 мин до 10 ч. Способ осуществляется следующим образом. Для получения тилозина-основания могут быть использованы, например, фосфат или тартрат тилозина, получаемые известными способами, например, как в прототипе. Соль подвергают реакции с основанием, таким как NaOH или KOH. Выпавший белый осадок тилозина-основания отфильтровывают, промывают дистиллированной водой и влажным растворяют в горячем пропиленгликоле. В полученном концентрате определяют содержание тилозина-основания известными методами, например ВЭЖХ, после чего из него готовят инъекционный раствор [British Pharmacopoeia (Vet.), 1993, p. 87]. Синтезированный таким образом препарат по данным ВЭЖХ содержит 92-98% тилозина-основания (в зависимости от содержания основного вещества в исходной соли тилозина), что удовлетворяет требованиям чистоты препарата для инъекционных форм. Выход тилозина-основания от 90% до количественного. Пример 1 В раствор 3,5 кг (3,53 моль) тартрата тилозина в 30 л дист. воды в течение 20 мин при перемешивании добавляли 1 М водный KOH до pH в реакционной смеси 8,8. Реакцию вели при 20oC. Выпавший осадок тилозина-основания отфильтровывали, промывали дист. водой (3х5 л), затем растворяли в 10 л пропиленгликоля. Выход тилозина-основания 97%. Пример 2 В раствор 35 г (0,037 моль) фосфата тилозина в 30 мл дист. воды в течение 20 мин при перемешивании добавляли 1 М водный KOH до pH в реакционной смеси 8,8. Реакцию вели при 20oC. Выпавший осадок тилозина-основания отфильтровывали, промывали дист. водой (3х5 мл), затем растворяли в 10 мл пропиленгликоля. Выход тилозина-основания 95%. Пример 3 В раствор 3,5 кг (3,53 моль) тартрата тилозина в 30 л дист. воды в течение 10 ч при перемешивании добавляли 1 М водный NaOH до pH в реакционной смеси 8,6. Реакцию вели при 20oC. Выпавший осадок тилозина-основания отфильтровывали, промывали дист. водой (3х5 л), затем растворяли в 10 л пропиленгликоля. Выход тилозина-основания 93%. Пример 4 В раствор 3,5 кг (3,53 моль) тартрата тилозина в 30 л дист. воды в течение 20 мин при перемешивании добавляли 1 М водный KOH до pH в реакционной смеси 8,6. Реакцию вели при 50oC. Выпавший осадок тилозина-основания отфильтровывали, промывали дист. водой (3х5 л), затем растворяли в 10 л пропиленгликоля. Выход тилозина-основания 92%. Пример 5 В 20 л дист. воды при перемешивании добавляли одновременно 1 М водный раствор NaOH и раствор 3,5 кг (3,53 моль) тартрата тилозина в 6 л дист. воды. Добавление реагентов вели с такой скоростью, чтобы pH реакционной смеси был 7,5
0,05, а время реакции 40 мин. После добавления всего количества раствора тартрата тилозина pH довели до 8,8. Реакцию проводили при температуре 20oC. Выпавший осадок тилозина-основания отфильтровывали, промывали дист. водой (3х5 л), затем растворяли в 10 л пропиленгликоля. Выход тилозина-основания 92%. Пример 6 В 20 л дист. воды при перемешивании добавляли одновременно 3 М водный раствор KOH и раствор 3,5 кг (3,53 моль) тартрата тилозина в 6 л дист. воды. Добавление реагентов вели с такой скоростью, чтобы pH реакционной смеси был 8,80,05, а время реакции 40 мин. После добавления всего количества раствора тартрата тилозина pH довели до 8,8. Реакцию проводили при температуре 20oC. Выпавший осадок тилозина-основания отфильтровывали, промывали дист. водой (3х5 л), затем растворяли в 10 л пропиленгликоля. Выход тилозина-основания 98%. Пример 7 В 20 мл дист. воды при перемешивании добавляли одновременно 1 М водный раствор KOH и раствор (0,037 моль) фосфата тилозина в 6 л дист. воды. Добавление реагентов вели с такой скоростью, чтобы pH реакционной смеси был 8,3 0,05, а время реакции 2 ч. После добавления всего количества раствора фосфата тилозина pH довели до 8,8. Реакцию проводили при температуре 20oC. Выпавший осадок тилозина-основания отфильтровывали, промывали дист. водой (3х5 мл), затем растворяли в 10 мл пропиленгликоля. Выход тилозина-основания 95%. Пример 8 В раствор 35 г (0,0353 моль) тартрата тилозина в 0,30 л дист. воды в течение 20 мин при перемешивании добавляли 5 М водный метиламин до pH в реакционной смеси 8,8. Реакцию вели при 20oC. Выпавший осадок тилозина-основания отфильтровывали, промывали дист. водой (3х5 л), затем растворяли в 0,10 л пропиленгликоля. Выход тилозина-основания 92%.Формула изобретения
1. Способ получения тилозина, включающий получение солей тилозина, отличающийся тем, что для получения тилозина - основания для инъекционных форм - соли тилозина подвергают реакции с основаниями в водной среде при температуре от комнатной до 50oC и pH 7,5 - 8,8, полученный осадок отфильтровывают и промывают водой. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что добавляют 0,5 - 5 М раствор основания в воде к водному раствору соли тилозина до pH 8,6 - 8,8 в течение времени 20 мин - 10 ч. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворы соли тилозина и основания добавляют одновременно в воду, в процессе реакции поддерживают pH реакционной смеси 7,5 - 8,6.
Похожие патенты:
Изобретение относится к новым производным эритромицина, к способу их получения, к фармацевтической композиции на их основе и к промежуточным соединениям
Производные эритромицина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2141965
Изобретение относится к новым производным эритромицина общей формулы I, где значения Z, R1, R2 указаны в 1 пункте формулы изобретения
Способ получения дигидрохлорида азитромицина // 2134271
Изобретение относится к новому способу получения дигидрохлорида азитромицина, который является фармацевтически приемлемой солью антибиотика азитромицина, пригодного в качестве антибактериального средства с широким спектром действия
Изобретение относится к новым соединениям класса секомакролидов и секоазалидов, потенциальных промежуточных продуктов при получении новых макролидных и азамидных антибиотиков, а также к способу их получения и промежуточным соединениям для их получения
Изобретение относится к новым производным эритромицина формулы I где Z, X и Y - водород; R - низший алкил, замещенный фенилом, который в свою очередь может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из галоида, низшего алкила, гидроксила, трифторметила, низшего алкокси, фенила, фенокси, с возможностью замещения последнего одним или несколькими галоидами; низший алкил, замещенный гидрокси, амино, галоидом, фенокси, циклогексилом, (С8-C12)-алкиламино или трифенил(низшей)алкоксигруппой; незамещенный С8-C12 алкил, 3, 7, 11-триметил-2, 6, 10 - додекатриенильный радикал или (С3-6)-алкенил, замещенный фенилом, бифенилом или феноксифенилом; во всех возможных стереоизомерных формах
Изобретение относится к новым способам и промежуточным продуктам для получения фармацевтически приемлемых солей кислот формулы нафтиридонового антибиотика 7- (1,5,6)- (6-амино-3-азабицикло[3,1,0]гекс- 3-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Изобретение относится к химии и медицине и касается нового гидроксиэтиленбифосфоната полигексаметиленгуанидина общей формулы где n = 4-30, обладающего высокими антисептическими и антидотными свойствами, превышающими по эффективности свойства широко известного импортного антисептика - хлоргексидин биглюконата
Изобретение относится к химии и медицине и касается нового гидроксиэтиленбифосфоната полигексаметиленгуанидина общей формулы где n = 4-30, обладающего высокими антисептическими и антидотными свойствами, превышающими по эффективности свойства широко известного импортного антисептика - хлоргексидин биглюконата
Способ лечения инфекционных заболеваний // 2146531
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения инфекционных заболеваний
Изобретение относится к области химической технологии, в частности к способам получения высокоокисленной целлюлозы, которая может быть использована для извлечения особо токсичных веществ, например стронция, сурьмы, ртути, свинца, редкоземельных элементов
Изобретение относится к производным бензимидазола и их использованию в терапии, в частности, для лечения или профилактики вирусных инфекций, таких как вызываемые вирусами герпеса
Изобретение относится к нафтиридоновому антибиотику тровафлоксацину, более точно к полиморфным формам и пентагидрату его цвиттерионной формы формулы 1, представленной ниже, и способам их получения
Изобретение относится к медицине, а именно к урологии и касается смешанных инфекций мочеполовых путей, являющихся предметом изучения широкого круга ученых, поскольку в этиопатогенезе данных заболеваний существенную роль играют как вирусные и бактериальные инфекции, так и состояние клеточного и гуморального иммунитета препарата и способа лечения уретрогенитальных инфекций и герпеса
