Генератор для получения стерильного радиопрепарата технеция- 99m и способ его приготовления

 

Область техники: изобретение относится к производству генераторов стерильных радионуклидов, применяемых при получении радионуклидов для медицины и техники, в частности генератора технеция-99m. Сущность изобретения: генератор для получения стерильного радиопрепарата технеция-99m состоит из колонки с сорбентом, упакованным слоями, конструктивных элементов удержания сорбента и формирования равномерного потока жидкости по сечению колонки. Отличительной особенностью генератора является многослойность упаковки сорбента: оксид алюминия в кислой форме - слой, содержащий адсорбированный радионуклид молибден-99 (при необходимости), оксид марганца (IV), нанесенный на силикагель - слой, содержащий адсорбированный радионуклид молибден-99, оксид алюминия в кислой форме - слой, содержащий адсорбированный радионуклид молибден-99, оксид алюминия в щелочной форме и оксид алюминия в нейтральной форме. Способ приготовления генератора стерильного радиопрепарата технеция-99m, по которому технеций-99m элюируют физиологическим раствором через колонку с носителем, содержащим сорбированный радионуклид молибден-99, имеет особенность в том, что адсорбция радионуклида молибена-99 производится из азотнокислого раствора в интервале рН 4 - 7, а элюирование радиопрепарата технеция-99m осуществляется через колонку, упакованную слоями, содержащими в направлении элюирования оксид алюминия в кислой форме (при необходимости), оксид марганца (IV), нанесенный на силикагель, оксиды алюминия в кислой, щелочной и нейтральной формах. Технический результат заключается в обеспечении стабильно высокого выхода стерильного раствора 99m Tc из генераторной колонки при одновременном высоком качестве элюата за счет улавливания молибдена-99, ионов окислителя (марганца (II)) и стабилизации параметра его кислотности. 2 с. и 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.

Изобретение относится к производству генераторов стерильных радионуклидов, применяемых при получении радионуклидов для медицины и техники, в частности, генератора технеция-99m.

Наибольшее практическое распространение получили хроматографические колоночные генераторы технеция-99m, в которых родительский радионуклид молибден-99 адсорбируют на поверхности соответствующего адсорбента-носителя, а образующийся при его радиоактивном распаде дочерний радионуклид технеций-99m вымывают (элюируют) пропусканием через колонку раствора хлорида натрия изотонической концентрации. Технеций-99m элюируется из генератора в виде пертехнетата натрия, при этом его степень окисления равна +7. При использовании для производства генераторов технеция-99m родительского радионуклида молибдена-99 высокой удельной активности (выделенного из продуктов деления урана) часто наблюдаются эффекты снижения выхода технеция-99m, преимущественно связанные с адсорбцией восстановленных соединений технеция со степенями окисления, меньшими, чем +7. Для устранения подобного неблагоприятного явления используют метод добавления окислителей в адсорбционную систему в двух основных вариантах. В первом случае окислитель (например, оксид марганца (IV) [1, 2] или соединения меди (II) [3]) вводят в состав адсорбента-носителя, во втором - его (например, хлорид меди (II) [3]) добавляют к элюирующему раствору. Наличие окислителя (или его восстановленной формы) в конечном растворе - элюате является нежелательным фактором, т.к. указанные вещества обычно содержатся в избытке и могут конкурентно участвовать в последующих взаимодействиях между пертехнетат-ионами и компонентами наборов реагентов при клиническом синтезе радиофармпрепаратов, снижая качество последних.

В последнее время в мировой практике наблюдается общая тенденция к получению элюата высокой степени чистоты по параметру содержания стабильных примесей из-за появления очень чувствительных к ним нового поколения наборов реагентов. Максимальный уровень содержания стабильных примесей в элюате лимитируется величинами 5-10 мкг/мл [4, 5] и определяется преимущественно природой материала адсорбента-носителя и присутствием окислителей.

Наряду с содержанием окислителей (или продуктов их восстановления) в элюате нормируется ряд других показателей, например, такой важнейший показатель, как содержание основной радионуклидной примеси - родительского радионуклида молибдена-99. Современная фармакопея определяет уровень содержания молибдена-99 в элюате на момент введения радиофармпрепарата пациенту (или непосредственно после элюирования генератора) на уровне (1,5-2)·10^-2% [4, 5] . Указанный показатель определяется использованием адсорбентов-носителей надлежащего качества как в рабочей, так и в защитной зоне колонки генератора, последняя из которых должна эффективно улавливать молибден-99, десорбирующийся (смываемый) во время эксплуатации генератора с верхней (рабочей) в направлении элюирования зоны колонки.

Для осуществления реакции синтеза радиофармпрепаратов в клинике в оптимальных условиях элюат генератора должен иметь также величину pH в определенном диапазоне, преимущественно в слабо кислой и нейтральной области (например, от 4 до 7,5 [4, 5]).

Элюат хроматографического генератора нормируется еще по ряду параметров, однако приведенные выше показатели являются результатом взаимодействий в сорбционной системе общего вида "⁹⁹MoO₄^-2 - адсорбент - H⁺-ионы - Cl^--ионы", которая составляет основу генератора. В качестве адсорбента как рабочей, так и защитной зон колонки наибольшее распространение получил хроматографический оксид алюминия [2, 3]. Однако в нашей стране промышленно была реализована система, в которой адсорбентом рабочей зоны колонки является оксид марганца (IV), нанесенный на поверхность силикагеля [1, 4], а оксид алюминия составляет защитную зону. Перед выполнением операции адсорбции молибдат (⁹⁹Mo)-ионов колонку, содержащую MnO₂/SiO₂ и Al₂O₃ обрабатывают ("активируют") раствором азотной кислоты с концентрацией 0,01 М, переводя тем самым оба адсорбента в кислую форму. Раствор молибдат (⁹⁹Mo)-ионов, используемый для адсорбции, также имеет кислую реакцию (pH 2-3, HNO₃). Таким образом, адсорбция осуществляется из кислого раствора на кислых адсорбентах. Главным преимуществом данной системы является стабильный и в среднем более высокий выход технеция-99m (не менее 95% по сравнению с 80% для систем на основе оксида алюминия), а ее основным недостатком является высокий радиолиз оксида марганца (IV) в присутствии хлорид-ионов и других трудно идентифицируемых примесей (возможно, органической природы, содержащихся в препарате радионуклида молибден-99, полученного по экстракционной технологии) и, соответственно, загрязнение элюата ионами марганца (II) выше допустимых пределов. Указанный процесс практически прямо пропорционально зависит от адсорбированной активности молибдена-99 в колонке, т.е. от "номинала" генератора. Генераторы, применяемые в России, имеют ограниченный диапазон номиналов (максимальная активность составляет 500 мКи) и период предкалибровки (двое - трое суток), тогда как лучшие зарубежные аналоги имеют соответственно номиналы до нескольких Ки и стандартный период предкалибровки в пять-шесть суток. Различие в количестве адсорбируемой активности молибдена-99 при этом может достигать до восьми - десяти раз. При изготовлении подобных высокоактивных генераторов на основе существующей российской технологии содержание примеси марганца (II) становится недопустимо высоким (десятки-сотни мкг/мл), что не позволяет решать вопрос поставки данных генераторов на внешний рынок.

Известен способ получения генератора радионуклидов и устройство для его осуществления, содержащего верхний по направлению элюирования слой, состоящий из оксида алюминия с нанесенным гидратированным оксидом марганца (IV), и нижний по направлению элюирования слой, состоящий из ионообменной смолы Bio-Rad 50W-X8 в Na⁺ форме [6]. При приготовлении генератора радионуклид молибден-99 высокой удельной активности адсорбируют на поверхности адсорбента - оксида алюминия, содержащего окислительную добавку - оксид марганца (IV). Образующиеся при радиолизе адсорбента преимущественно ионы марганца (II) и незначительно алюминия (III) переносятся элюентом из зоны адсорбции молибдена-99 в зону их улавливания - слой катионита Bio-Rad 50W-X8. За счет ионообменных взаимодействий ионы марганца (II) и алюминия (III) удерживаются на смоле, тогда как в элюат поступают в эквивалентном количестве ионы натрия (I). Ионы радионуклида технеция-99m (VII) в виде аниона - пертехнетата практически не удерживаются на данном катионите и поступают в элюате на выходе из колонки в вакуумированный флакон для последующего употребления. Таким образом ^99mТс-пертехнетат натрия очищается от примесей стабильных и радиоактивных катионов. К основным недостаткам указанного способа очистки элюата следует отнести низкую радиолитическую и термическую устойчивость ионообменных смол на основе полимерных материалов, что может привести к загрязнению как элюата, так и радиофармпрепарата продуктами радиолиза и термолиза смолы (после выполнения операции стерилизации колонки генератора) и нарушению требуемого биораспределения радиофармпрепарата. К недостаткам устройства следует отнести сложность конструкции колонки, предусматривающей удерживание слоев адсорбента и катионита на раздельных пористых перегородках.

Наиболее близким техническим решением является способ приготовления генератора технеция-99m и устройство для его осуществления [3]. Это изобретение взято в качестве прототипа. Способ получения стерильного радионуклида технеция-99m заключается в следующем. Родительский радионуклид молибден-99, выделенный из продуктов деления урана, адсорбирован на оксиде алюминия, образующего как рабочий, так и защитный по отношению к молибдат-ионам слои адсорбента-носителя. Рабочий слой оксида алюминия может быть предварительно обработан таким образом, чтобы в его поверхностном составе содержались ионы меди (II), либо, при отсутствии последних в составе адсорбента-носителя, ионы меди (II) вводятся в состав элюента. В то же самое время нижележащий по отношению к оксиду алюминия слой носителя образован либо силикагелем, модифицированным аминогруппами, либо силикатами магния, либо комбинацией обоих вышеуказанных компонентов. Основным назначением данных компонентов является очистка элюата от ионов меди (II), используемых как окислитель для стабилизации выхода технеция-99m. Дополнительно силикагель, модифицированный амино-группами, может выступать в качестве защитного слоя, удерживающего молибден-99. Таким образом, при элюировании генератора высокий выход технеция-99m обеспечивается присутствием ионов меди (II) в адсорбционной системе с последующим их улавливанием на слое силикагеля, содержащего амино-группы или силикатов магния, что приводит к получению ^99mTc-пертехнетата натрия с требуемой чистотой. Устройство генератора обеспечивается наличием в колонке носителей, способных к связыванию и удерживанию как молибдена-99, так и ионов меди (II). Недостатками способа являются применение в составе генераторной колонки носителей различной химической природы, что увеличивает вероятность загрязнения элюата материалом носителей, например, алюминием, кремнием, магнием, азотом, их соединениями и др. Предлагаемые варианты исполнения носителей нижнего слоя, такие как, например, серпентиновые асбесты, тальк, 1,3-пропиламиновые группы обладают потенциально канцерогенными свойствами и недостаточно высокой радиационной устойчивостью. К недостаткам устройства следует отнести дороговизну приготовления колонки, состоящей из носителей различного химического состава.

Перед авторами стояла задача устранить указанные выше недостатки. Целью изобретения является обеспечение стабильно высокого выхода стерильного раствора ^99mTc-пертехнетата натрия из генераторной колонки при одновременном высоком качестве элюата за счет улавливания молибдена-99, ионов окислителя (марганца (II)) и стабилизации параметра его кислотности на носителе, упакованном слоями оксида марганца (IV) и оксида алюминия.

Для достижения указанного технического результата авторами предложено проводить адсорбцию радионуклида молибдена-99 из азотнокислого раствора в интервале pH от 4 до 7, а элюирование радиопрепарата технеция-99m осуществлять через колонку, упакованную, как минимум, четырьмя слоями, содержащими в направлении элюирования силикагель, модифицированный оксидом марганца (IV), и оксид алюминия в кислой, щелочной и нейтральной формах. Возможна реализация варианта способа, по которому стерильный радиопрепарат технеция-99m элюируют через колонку с носителем, дополнительно упакованным верхним слоем в направлении элюирования, содержащим оксид алюминия в кислой форме. Предложено устройство для получения стерильного радиопрепарата технеция-99m, содержащее колонку с сорбентом, упакованным, как минимум, четырьмя слоями A, B, C и D, слой A содержит оксид алюминия в кислой форме и сорбированный радионуклид молибден-99, слой B содержит оксид алюминия в щелочной форме, слой C содержит оксид алюминия в нейтральной форме, а слой D содержит силикагель, модифицированный оксидом марганца (IV) в кислой форме с адсорбированным радионуклидом молибдена-99, причем слои сорбента упакованы в направлении элюирования в порядке D, A, B и C. Возможен вариант исполнения устройства, по которому сорбент упакован дополнительным слоем E, который содержит оксид алюминия в кислой форме с адсорбированным радионуклидом молибдена-99 и расположен над слоем D.

В таблице 1 представлены экспериментальные данные по адсорбции молибдена-99 на сорбентах-носителях - оксиде марганца (IV)/силикагеле и оксиде алюминия - в зависимости от кислотности сорбентов и растворов молибдена-99 и дисперсности MnO₂/SiO₂. Видно, что наибольшая эффективность адсорбции отмечается для кислых и нейтральных сред. Снижение адсорбции при переходе от кислой к нейтральной среде незначительно. Использование щелочных растворов или адсорбентов недопустимо по причине практического отсутствия улавливания молибдат-ионов из раствора. Более высокая динамическая адсорбционная эффективность Al₂O₃ по сравнению с MnO₂/SiO₂ обусловлена прежде всего различием в дисперсности, и лишь затем меньшими значениями статической сорбционной емкости для MnO₂/SiO₂ (5,5±1,0 мг/г) по сравнению с Al₂O₃ (9,0±1,0 мг/г). Условия эксперимента: температура 25^oC, соотношение адсорбент : раствор 0,1 г : 10 мл, исходная концентрация молибдат-онов 100 мкг/мл.

Было установлено, чти оксид алюминия с определенными значениями pH обладает способностью к извлечению из нейтрального раствора ионов марганца (II). На фиг. 1 приведены зависимости содержания ионов марганца (II) в растворе, прошедшем через оксид алюминия различной кислотности. Из представленных данных можно сделать вывод о пригодности для улавливания ионов марганца (II) оксидов алюминия в нейтральной и щелочной формах, что, вероятно, связано с проявлением катионообменных свойств их поверхности при данных условиях (т. е. наличием вакантных отрицательно заряженных центров). Одновременно с этим способность к улавливанию ионов марганца (II) у оксида алюминия в кислой форме практически полностью отсутствует. Более того, способность к связыванию Mn²⁺ оксидов алюминия в нейтральной и щелочной форме, предварительно обработанных раствором кислоты (например, 0,01 М HNO₃), также существенно подавляется, что может быть связано с возможной перезарядкой поверхности оксида алюминия в кислой среде. Таким образом, введением слоя оксида алюминия в нейтральной или щелочной форме в колонку и расположением его ниже слоя рабочего адсорбента по направлению элюирования можно обеспечить очистку элюата от примесей катионов, и, в частности, от ионов марганца(II) при условии сохранения указанной кислотности оксидов алюминия в процессе подготовки колонки к адсорбции и при ее выполнении. Тепловая обработка колонки (стерилизация) не влияет на установленное поведение сорбентов по отношению к молибдат(⁹⁹Mo)-ионам и ионам марганца(II).

Введение в состав колонки слоя оксида алюминия в щелочной форме влияет на величину pH элюата, что может привести к ее выходу за нормируемый верхний предел (7,0). Таким образом, для стабилизации параметра pH элюата в состав колонки вводится слой оксида алюминия в нейтральной форме с расположением его ниже слоя оксида алюминия в щелочной форме по направлению элюирования. При этом эффективность предлагаемого технического решения выполняется при условии сохранения распределения значений pH различных слоев носителей в ходе реализации технологических операций по приготовлению генератора, что достигается выполнением адсорбции молибдена-99 из азотнокислых растворов с pH 4 - 7. Одновременно с выполнением функции стабилизации величины pH данный слой дополнительно очищает элюат от основной радионуклидной примеси - молибдена-99. В таблице 2 обобщенно представлены особенности предлагаемого способа с учетом функций каждого слоя.

На фиг. 2 представлена принципиальная схема устройства для получения стерильного радиопрепарата технеция-99m. На фиг. 2 показано: 1 - колонка для упаковки; 2 - слой D; 3 - слой A; 4 - слой B; 5 - слой C; 6 - дистанционирующее кольцо; 7 - фильтрующий материал; 8 - распределительный слой; 9 - проницаемая пробка; 10 - герметизирующий металлический колпачок.

На фиг. 3 представлена принципиальная схема варианта устройства для получения стерильного радиопрепарата технеция-99m. На фиг. 3 показано: 1 - колонка для упаковки; 2 - слой E; 3 - слой D; 4 - слой A; 5 - слой B; 6 - слой C; 7 - дистанционирующее кольцо; 8 - фильтрующий материал; 9 - распределительный слой; 10 - проницаемая пробка; 11 - герметизирующий металлический колпачок.

Устройство для получения стерильного радиопрепарата технеция-99m по заявляемому способу готовится к работе и в последующем функционирует следующим образом. На первом этапе производится упаковка колонки слоями C, B, A и D (или C, B, A, D и E для варианта исполнения) по порядку их внесения в колонку и герметизация колонки проницаемыми пробками в соответствии с фиг. 2 или 3. Далее производят стерилизацию упакованных колонок и сборку генераторов на основе данных колонок в асептических условиях. Зарядку подготовленных генераторов производят без предварительной "активации" колонок раствором 0,01 М азотной кислоты. Для выполнения процесса адсорбции молибдена-99 ("зарядки") исходный азотнокислый раствор молибдена-99 нейтрализуют до величины pH от 4 до 7, разбавляют до требуемой величины объемной активности азотнокислым раствором с величиной pH от 4 до 7 и стерилизуют. Адсорбцию осуществляют в динамических условиях пропусканием рабочего раствора молибдена-99 через колонку, упакованную в соответствии с заявляемым способом. На фиг. 2 и 3 приведены кривые адсорбции молибдена-99, отражающие качественный характер распределения активности по отдельным слоям колонки. Кривая на фиг. 2 представляет характер данной зависимости для случая генератора технеция-99m с активностью 500 мКи, двое суток предкалибровки, тогда как кривая на фиг. 3 отражает случай генератора с активностью 2000 мКи, пять суток предкалибровки. Видно, что вариант исполнения колонки (со слоем E) позволяет распределить всю активность молибдена-99 по двум рабочим слоям (E и D), оптимизировав тем самым радиационную нагрузку на оба слоя (в пределах их устойчивости), и одновременно обеспечить стабильно высокий выход технеция-99m со слоя E вследствие наличия в непосредственной близости к нему слоя D с окислительными свойствами за счет диффузионного улавливания восстановителей и других компонентов, приводящих к снижению выхода технеция-99m на чисто оксидно-алюминиевых носителях. Таким образом, применение данного пятислойного варианта преимущественно обосновано для изготовления генераторов с повышенной по сравнению с российскими стандартами активностью, но при необходимости он также может быть использован и для более низких номиналов генераторов по активности. После завершения процесса зарядки генераторы готовы к отправке потребителям. Период времени на транспортирование (период предкалибровки) может составлять от двух до пяти-шести суток, при этом элюирования генераторов не производится и, соответственно, происходит накопление в колонке продуктов радиолиза носителей. Экспериментально было установлено, что применение слоев E и D при максимальной величине адсорбированной активности молибдена-99 в колонке, определяемой сложившимися запросами потребителей, приводит к такому распределению активности, что накопление продуктов радиолиза в течение шести дней предкалибровки не превышает установленных нормативов даже при первом элюировании генератора. Элюирование генераторов у потребителей производится с использованием вакуумированных флаконов и флаконов с изотоническим раствором хлорида натрия общепринятым способом. Как во время транспортирования, так и во время эксплуатации генераторов вследствие радиолиза слоя D и его основного участия в процессах стабилизации выхода технеция-99m в элюат поступают ионы марганца (II), которые улавливаются на нижележащих слоях B и C. Качественный характер распределения марганца (II) по данным слоям в начале (I), середине (II) и конце (III) срока эксплуатации приведен на фиг. 2 и 3. Видно, что со временем в слое B происходит формирование стационарного фронта адсорбции, который постепенно перемещается к выходу из колонки. Поэтому свойства адсорбентов-носителей слоя B (преимущественно) и слоя C выбираются таким образом, чтобы обеспечить улавливание ионов марганца (II) и соответствие элюата принятым нормативам на протяжении всего срока эксплуатации генераторов. Одновременно при прохождении элюента через слои носителей происходит нормализация величины pH и дополнительная очистка элюата от радионуклидной примеси молибдена-99.

Примеры реализации генераторов технеция-99m по заявляемому изобретению приведены ниже.

Пример 1 (используемый в настоящее время способ получения генератора технеция-99m - для сравнения с предлагаемыми). Адсорбент-носитель рабочего слоя - оксид марганца (IV), нанесенный на силикагель, дисперсность - 0,2 - 0,3 мм, навеска 1,2 г. Адсорбент-носитель защитного слоя - оксид алюминия для хроматографии, навеска 1,0 г. Перед зарядкой колонка с упакованными слоями промывается ("активируется") 0,01 М раствором азотной кислоты. Величина pH раствора молибдена-99 для адсорбции - от 2,0 до 3,0. Активность адсорбированного молибдена-99 в день производства -1351 мКи (номинал 500 мКи, двое суток предкалибровки). Первое элюирование через два дня, дальнейшее осуществление элюирования в течение 15 суток с перерывами на выходные дни. Стерильность элюата обеспечивается соответствующими технологическими приемами и надлежащей эксплуатацией устройства. Результаты анализа элюата (по показателям содержания молибдена-99, марганца и алюминия, pH): ⁹⁹Mo - 10^-3-10^-4%; [Mn²⁺] = 3-20 мкг/мл; [Al³⁺] = 0,3-0,8 мкг/мл; pH 4,5-6,5. Радиохимическая чистота (РХЧ) ≥ 99,5%. Выход ^99mТс ≥ 95%.

Пример 2. Слой A - оксид алюминия (pH 4,5), навеска 0,4 г. Слой B - оксид алюминия (pH 9,5), навеска 1,0 г. Слой C - оксид алюминия (pH 7,0), навеска 0,3 г. Слой D - оксид марганца (IV), нанесенный на силикагель (pH 3,0), дисперсность 0,02-0,05 мм, навеска 0,7 г. Перед зарядкой колонка генератора не активируется. Величина pH раствора молибдена-99 для адсорбции - 4,0. Активность адсорбированного молибдена-99 в день производства - 1351 мКи (номинал 500 мКи, двое суток предкалибровки). Первое элюирование через два дня, дальнейшее осуществление элюирования в течение 15 суток с перерывами на выходные дни. Стерильность элюата обеспечивается соответствующими технологическими приемами и надлежащей эксплуатацией устройства. Результаты анализа элюата (по показателям содержания молибдена-99, марганца и алюминия, pH): ⁹⁹Mo - 3·10^-4-5·10^-5%; [Mn²⁺] = 1,0-2,5 мкг/мл; [Al³⁺] = 0,3-0,7 мкг/мл; pH 5,2-6,8. Радиохимическая чистота (РХЧ) ≥ 99,5%. Выход ^99mТс ≥ 95%.

Пример 3. Подготовка колонки и выполнение процесса зарядки - так же, как в примере N 2, за исключением того, что величина pH раствора молибдена-99 для адсорбции - 7,0. Результаты анализа элюата: ⁹⁹Mo - 7·10^-3-8·10^-5%; [Mn²⁺] = 0,5-1,5 мкг/мл; [Al³⁺] = 0,5-0,8 мкг/мл; pH 6,0-7,0. Радиохимическая чистота (РХЧ) ≥ 99,5%. Выход ⁹⁹Тс ≥ 95%.

Пример 4. Подготовка колонки и выполнение процесса зарядки - так же, как в примере N 2, за исключением следующих параметров. Величина pH раствора молибдена-99 для адсорбции - 6,0. Активность адсорбированного молибдена-99 в день производства - 2747 мКи (номинал 500 мКи, пять суток предкалибровки). Первое элюирование через пять дней, дальнейшее осуществление элюирования в течение 15 суток с перерывами на выходные дни. Результаты анализа: ⁹⁹Mo - 5·10^-3-5·10^-4%; [Mn²⁺] = 0,7-3 мкг/мл; [Al³⁺] = 0,6-0,8 мкг/мл; pH 6,3-7,0. Радиохимическая чистота (РХЧ) ≥ 99,5%. Выход ^99mТс ≥ 95%.

Пример 5. Слой A - оксид алюминия (pH = 4,5), навеска 0,4 г. Слой B - оксид алюминия (pH 9,5), навеска 1,0 г. Слой C - оксид алюминия (pH 7,0), навеска 0,3 г. Слой D - оксид марганца (IV), нанесенный на силикагель (pH 3,0), дисперсность 0,02-0,05 мм, навеска 0,5 г. Слой E - оксид алюминия (pH 4,5), навеска 0,3 г. Перед зарядкой колонка генератора не активируется. Величина pH раствора молибдена-99 для адсорбции - 6,0. Активность адсорбированного молибдена-99 в день производства - 2564 мКи (номинал 1000 мКи, двое суток предкалибровки). Первое элюирование через два дня, дальнейшее осуществление элюирования в течение 15 суток с перерывами на выходные дни. Стерильность элюата обеспечивается соответствующими технологическими приемами и надлежащей эксплуатацией устройства. Результаты анализа элюата: ⁹⁹Mo - 10^-4-10^-5%; [Mn²⁺] = 0,05-0,5 мкг/мл; [Al³⁺] = 0,8-1,0 мкг/мл; pH 6,7-6,8. Радиохимическая чистота (РХЧ) ≥ 99,5%. Выход ^99mТс ≈ 95%.

Пример 6. Подготовка колонки и выполнение процесса зарядки - так же, как в примере N 5, за исключением следующих параметров. Активность адсорбированного молибдена-99 в день производства - 10811 мКи (номинал 2000 мКи, пять суток предкалибровки). Первое элюирование через пять дней, дальнейшее осуществление элюирования в течение 15 суток с перерывами на выходные дни. Результаты анализа элюата: ⁹⁹Mo - 2·10^-4-6·10^-5%; [Mn²⁺] = 1,0-3,5 мкг/мл; [Al³⁺] = 2,0-5,0 мкг/мл; pH 6,5-6,9. Радиохимическая чистота (РХЧ) ≥ 99,5%. Выход ^99mТс ≈ 95%.

Использование изобретения позволит улучшить качество радиопрепарата технеция-99m, получаемого из устройства без введения дополнительных веществ или компонентов другого химического состава, способных к его загрязнению при одновременном стабильно высоком выходе технеция-99m.

Литература 1. А. С. СССР N 536665. Способ получения генератора технеция-99М. МПК C 01 G 57/00, G 21 G 5/00. Опубликован 23.07.87 г. Бюл. N 27.

2. Патент США N 3970583. Isotope generator provided with a carrier material which in addition to Аl₂O₃ contains fully or partly hydrated HNO₂. МПК G 21 G 4/04. Опубликован 20.07.1976 г.

3. Патент США N 4837110. Technetium-99m generator, its preparation and its use. МПК G 21 G 4/08. Опубликован 6.06.1989 г.

4. Раствор натрия пертехнетата, ^99mТс из генератора. Фармакопейная статья N 42-2837-98, 1998 г., 6 с.

5. Sodium Pertechnetate Тс 99m Injection. The United States Pharmacopeia 23, 1995, p. 1486.

6. Патент Великобритании N 2067343. Generation of radio-isotopes. МПК G 21 G 4/04. Опубликован 22.07.1981 г.

Формула изобретения

1. Генератор для получения стерильного радиопрепарата технеция-99m, содержащий колонку с сорбентом, упакованным слоями, один из слоев которого выполнен из оксида алюминия и сорбированного радионуклида молибдена-99, другой слой выполнен из оксида алюминия, отличающийся тем, что генератор выполнен, как минимум, в четыре слоя А, В, С и D, слой А содержит оксид алюминия в кислой форме и сорбированный радионуклид молибден-99, слой В содержит оксид алюминия в щелочной форме, слой С содержит оксид алюминия в нейтральной форме, а слой D содержит силикагель, модифицированный оксидом марганца (IV), в кислой форме с сорбированным радионуклидом молибдена-99.

2. Генератор по п.1, отличающийся тем, что слои сорбента упакованы в направлении элюирования в следующем порядке D, A, B и С.

3. Генератор по п.2, отличающийся тем, что сорбент упакован дополнительным слоем E, который содержит оксид алюминия в кислой форме с сорбированным радионуклидом молибдена-99 и расположен над слоем D.

4. Генератор по п.1, отличающийся тем, что слой D имеет дисперсность 20 - 50 мкм.

5. Способ приготовления генератора стерильного радиопрепарата технеция-99m, по которому технеций-99m элюируют физиологическим раствором через колонку с носителем, содержащим сорбированный радионуклид молибден-99, отличающийся тем, что сорбцию радионуклида молибдена-99 проводят из азотнокислого раствора в интервале рН 4 - 7, а радионуклид технеция-99m элюируют через колонку с носителем, упакованным, как минимум, четырьмя слоями, содержащими силикагель, модифицированный оксидом марганца (IV), и оксид алюминия в кислой, нейтральной и щелочной формах.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что радиопрепарат технеция-99m элюируют через колонку с носителем, упакованным в направлении элюирования слоем, содержащим силикагель, модифицированный оксидом марганца (IV), и слоями, содержащими оксид алюминия в кислой, нейтральной и щелочной формах.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что радиопрепарат технеция-99m элюируют через колонку с носителем, дополнительно упакованным верхним слоем в направлении элюирования, содержащим оксид алюминия в кислой форме.

8. Способ по п.5, отличающийся тем, что радиопрепарат технеция-99m элюируют через колонку с носителем, содержащим силикагель, модифицированный оксидом марганца (IV) с дисперсностью 20 - 50 мкм.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4