Циклические иминопроизводные, их смеси изомеров, энантиомеры, диастереомеры или физиологически переносимые соли, обладающие противотромботическим действием
Авторы патента:
Использование: в качестве веществ, обладающих противотромбоцидным действием. Сущность изобретения: продукт циклические иминопроизводные общей формулы В-Х-А-У-Е, где А незамещенные или замещенные 2-пирролидинон или пирролин-2-он; В незамещенные или замещенные амино, аминометил или амидино или два атома азота амидиногруппы связаны между собой при помощи этиленовой группы, циано, триметиламмонио, гуанидино или гуанидинометил; У-Е замещенный неразветвленный C2-5 -алкил, заместители которого могут быть замещены; Х группа формулы -X1-X2-X3-X4-X5-, где X1 означает связь, метилен или этилен, причем если метилен не связан с атомом азота цикла А, то между метиленом и смежным остатком X2 может находиться атом кислорода или серы, сульфонил, имино и т.д. X2 неразветвленный C2-4 -алкилен, C2-3 -алкенилен, причем двойная связь не должна быть смежной с гетероатомом, незамещенный или замещенный фенилен; X3 связь или -CO-, -CO-NH- или -NH-CO-, если за X3 непосредственно не следует гетероатом или тройная связь остатка В; X4 связь, неразветвленный C1-5 -алкилен, незамещенный или замещенный фенилен, X2 вместе с X3 и X4 образует неразветвленный C3-7 -алкилен, фенантренилен или нафтилен, флуоренилен и т.д. X5 связь, их смеси изомеров, энантиомеры, диастереомеры или физиологически переносимые соли. 1 табл.
Изобретение относится к новым циклическим иминопроизводным общей формулы В Х А Y E (I) где А 2-пирролидинон или пирролин-2-он, незамещенные или замещенные остатками R1 и R2, где R1 означает фенил, незамещенный или замещенный карбоксилом, метоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом, этиламинокарбонилом, диметиламинокарбонилом, метансульфониламиногруппой или ацетаминогруппой, алкил с 1-4 атомами углерода, замещенный двумя фенильными группами, циклогексилом, нафталом или фенилом, незамещенным или замещенным фтором, хлором, бромом, гидроксилом, алкилом с 1-4 атомами углерода, алкоксилом с 1-4 атомами углерода, фенилом, фенилметилом, бензилоксигруппой, метилсульфенилом, метилсульфонилом, трифторметилом, двумя атомами хлора, двумя метоксильными группами, алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом или феноксигруппой, причем указанные заместители не находятся в положении I, если R1 связан с атомом азота цикла А; метил, замещенный винилом, карбоксилом, метоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом, этиламинокарбонилом, диметиламинокарбонилом, бензиламинокарбонилом, пирролидинокарбонилом, пиперидинокарбонилом или морфолинокарбонилом; или карбонил, замещенный метилом, фенилом, метоксиметилом, аминогруппой, метиламиногруппой, этиламиногруппой, ами- нометилом, диметиламиногруппой, карбоксилом, метоксикарбонилом или диметиламинокарбонилом, если R1 не связан с атомом азота цикла А; или сульфонил, замещенный метилом, диметиламиногруппой, фенилом или метоксифенилом, если R1 не связан с атомом углерода, смежным с атомом азота цикла А, R2 алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом; В амино, аминометил и амидино, незамещенные или замещенные у одного атома азота бензилом, гидроксилом, метоксигруппой, цианогруппой, одной или двумя алкильными группами с 1-4 атомами углерода, алкоксикарбонилом с общим числом атомов углерода 2-5, бензилоксикарбонилом, фенилоксикарбонилом или бензоилом, или два атома азота амидиногруппы связаны между собой при помощи этиленовой группы, циано, триметиламмонио, гуанидино или гуанидинометил; Y-E неразветвленный алкил с 2-5 атомами углерода, замещенный карбоксилом, метоксикарбонилом или метилом, замещенным винилом, аллилом, 1,2-диоксиэтилом, карбоксилом, фосфоногруппой, 0-метилфосфоногруппой, 0,0-диметилфосфоногруппой, оксиметилом, алкоксикарбонилом с общим числом атомов углерода 2-7, диметиламинокарбонилметоксикарбонилом, (2-морфолиноэтил)-оксикарбонилом, [2-(2- оксо-1-пирролидинил)-этил-]оксикарбонилом, фенилалкоксикарбонилом с 1-3 атомами углерода в алкоксильной группе, причем фенил может быть замещен одной или двумя метоксильными группами, пиридилметилоксикарбонилом, аминокарбонилом, незамещенным или замещенным алкилом с 1-4 атомами углерода, бифенилоксигруппой, замещенной карбоксилом, карбоксиметилом или метоксикарбонилметилом, причем кратчайшее расстояние между указанными заместителями и первым атомом азота остатка В составляет по крайней мере 10 связей; Х группа формулы -Х1 Х2 Х3 Х4 Х5, где Х1 означает связь, метилен или этилен, причем если метилен не связан с атомом азота цикла А, то между метиленом и смежным остатком Х2 может находиться атом кислорода или серы, сульфонил имино, -N(COCH3)-, -N(SO2CH3)-, -N(бензил)-, -СОNH-, -NH-CO- или -NH-SO2-, или между метиленом и смежным остатком Х2 может находиться имино, -N(бензил)- или -NH-CO-, причем Х1 связан с остатком А, а Х5 с остатком В; Х2 неразветвленный алкилен с 2-4 атомами углерода, алкенилен с 2 или 3 атомами углерода, причем двойная связь не должна быть смежной с гетероатомом, фенилен, незамещенный или замещенный фтором, хлором, бромом, метилом, этилом, трифторметилом, нитрогруппой, ацетаминогруппой, метансульфониламиногруппой, метилсульфонилом, метилсульфинилом, метилсульфенилом, двумя метильными группами, циклоалкилен с 4-7 атомами углерода или бициклоалкилен с 7 атомами углерода; Х3 связь, -СО-, -СO-NH- или -NHCO-, если за Х3 непосредственно не следует гетероатом или тройная связь остатка В, причем -СО-, -CONH- и -NHCO- не могут быть смежными с алифатической двойной связью остатка Х2, или атом кислорода, сульфенил, сульфинил, сульфонил, оксиметилен, имино или сульфонилимино, если Х2 не имеет алифатической двойной связи на конце и за Х3 непосредственно не следует гетероатом или насыщенный атом углерода остатка В; Х4 связь, неразветвленный алкилен с 1-5 атомами углерода, фенилен, незамещенный или замещенный фтором, хлором или метилом, циклоалкилен с 4-7 атомами углерода; Х2 вместе с Х3 и Х4 образует неразветвленный алкилен с 3-6 атомами углерода, фенантренилен и нафтилен, которые могут быть полностью или частично гидрированы, флуоренилен, в котором метилен может быть заменен на оксиметилен или карбонил, инданилен, инданиленметилен или спироалкилен с 8-11 атомами углерода;
Х5 связь.
1. Связывание фибриногена на тромбоцитах человека. Извлекаемую путем прокола антекубитальной вены кровь для задерживания свертывания обрабатывают тринатрийцитратом (конечная концентрация 13 мМ) и подвергают центрифугированию при 170 g в течение 10 мин. Богатую тромбоцитами плазму подают на колонну Сефароз 2Б (фирмы Фармасия, Швеция) и элюируют раствором из 90 мМ поваренной соли,14 мМ тринатрийцитрата, 5 мМ глюкозы и 50 мМ трис(оксиметил)аминометана, доведенного до значения рН 7,4. Для опытов связывания используют прошедшие гель-фильтрацию тромбоциты, полученные перед белками плазмы. К 750 мкл прошедших гель-фильтрацию тромбоцитов добавляют 50 мкл раствора 60 мМ хлорида кальция, 50 мкл раствора 0,6 мМ дифосфата аденозина, 100 мкл раствора вещества или растворителя и 50 мкл раствора фибриногена, содержащего 3 мкг 125-J-фибриногена. Инкубируют при комнатной температуре в течение 20 мин. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 3 мг на мл холодного фибриногена. Продукт инкубации (900 мкл) с помощью пипетки осторожно подают на 250 мкл силиконового масла (смесь торговых продуктов АР 38 и АR 20 в объемном соотношении 1 2 фирма Вакер Хеми), размещенного в сосудах Эппендорфа, и центрифугируют при 10 000 g в течение 2 мин. Водую фазу и часть масла отбирают шприцом, кончик шприца, содержащий тромбоциты, отрезают и с помощью гамма-счетчика определяют количество связанного фибриногена. На ряде проб с разными концентрациями вещества определяют ту концентрацию, при которой вещество задерживает связывание фибриногена на 50% (концентрацию торможения КТ50). 2. Антитромботическое действие. Методика. Агрегацию определяют по методу Борна и Кросса на богатой тромбоцитами плазме здоровых людей. Для задерживания свертывания к крови добавляют 3,14%-ный цитрат натрия в объемном соотношении 1:10. Индуцированная коллагеном агрегация. Снижение оптической плотности суспензии тромбоцитов измеряют фотометрически и регистрируют после добавления вызывающего агрегацию вещества. Скорость агрегации определяют на основе угла наклона кривой плотности. Точка кривой, показывающая наибольшую светопроницаемость, служит для рассчитывания оптической плотности. Количество коллагена выбирают как можно более маленьким, но достаточным для получения необратимой кривой реакции. Используют имеющийся в торговле коллаген фирмы Хормонхеми, г. Мюнхен. Перед добавлением коллагена плазму вместе с исследуемым соединением инкубируют при 37оС в течение 10 мин. На основе полученных данных графически определяют эффективную дозу ЭД50, т. е. дозу, при которой достигается 50%-ное изменение оптической плотности в смысле торможения агрегации. Результаты опыта приведены в таблице. Кроме того, индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов ex vivo у макака резус в течение более 8 ч задерживает, например, соединение примера 70 (1), подданное через рот в количестве 1 мг/кг. Новые соединения обладают хорошей переносимостью организмом. Примерная ЛД50 (летальная доза) соединения примера 7 (3) у крысы при внутривенной подаче превышает 100 мг/кг, а примерная ЛД50 соединения примера 70 (1), также у крысы при подаче через рот превышает 2000 мг/кг. Благодаря тормозящему действию на взаимодействие между клетками или между клетками и матрицами новые соединения общей формулы I и их физиологически переносимые аддитивные соли пригодны для борьбы с болезнями и профилактики болезней, при которых возникают агрегации клеток разного размера, или при которых некоторую роль играет взаимодействие между клетками и матрицами, например для борьбы и профилактики венозных и артериальных тромбозов, церебрососудистых болезней, эмболии легочной артерии или ее ветвей, инфаркта миокарда, артериосклероза, остеопороза и метастазирования опухолей или лечения генетически обусловленных или приобретенных нарушений взаимодействия между клетками или между клетками и твердыми структурами. Кроме того, данные соединения пригодны для сопутствующего лечения при тромболизе при использовании фибринолитических лекарств или при вмешательсте в сосуды, например при чрезлюминарной ангиопластии, а также для лечения в случае состояния шока, псориаза, диабета и воспалений. Для лечения и профилактики указанных болезней соединения применяют в дозах между 0,1 и 30 мкг на кг веса тела, предпочтительно 1-15 мкг на кг веса тела, при 1-4 дозах в день. Для этого новые соединения общей формулы I можно переводить в известные препараты, например таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии, растворы, аэрозоли или суппозитории, в случае необходимости в сочетании с другими активными веществами, например рецепторными антагонистами тромбоксана, задерживающими синтез тромбоксана веществами или их смесью, антагонистами серотонина,
-рецепторными антагонистами, нитратами алкилов, такими как тринитратом глицерина, веществами, задерживающими фосфодиэстеразу, простациклином и аналогичными ему веществами, фибринолитическими лекарствами, например активатором плазминогена ткани, проурокиназой, стрептокиназой, или тормозящими свертывание лекарствами, например гепарином, сульфатом, дерматана, активированным белкком С, антагонистами витамина К, гирудином, ингибиторами тромбина или других активированных факторов свертывания, вместе с одним или некоторыми известными инертными носителями и/или разбавителями, например кукурузным крахмалом, лактозой, сахарозой, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, смесью воды и этанола, смесью воды и глицерина, смесью воды и сорбита, смесью воды и полиэтиленгликоля, пропиленгликолем, стеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой, циклодекстринами, например оксипропил-
-циклодекстрином, или содержащими жир веществами, например отвержденным жиром, или их пригодными смесями. Новые соединения общей формулы I получают по следующим известным методам. П р и м е р 1. (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-метил-2-пир- ролидинон. К суспензии 0,6 г гидрида натрия (55-60%-ной дисперсии в парафиновом масле) в 1 мл сухого диметилформамида добавляют 3,7 г (3R,5S)-3-аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил] -2-пирролидинона в 20 мл сухого диметилформамида. Размешивают при комнатной температуре в течение часа, затем добавляют 2,1 г метилйодида в 3 мл сухого диметилформамида и продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 18 ч. Разбавляют ледяной водой и сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, органическую фазу отделяют и водяную фазу дважды экстрагируют сложным эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают на ротационном испарителе. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси циклогексана и сложного эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1. Выход: 3,2 г (84% теории). Значение Rf: 0,31 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 4:6). Рассчитано, C 76,28; H 6,40; N 8,08Найдено, С 75,99; Н 6,77; N 7,87
Аналогичным образом получают следующие соединения. (1) (3R, 5S)-3-Аллил-1-[(аминокарбонил)метил] -5-[(4'-циано-4-бифенилил)-окси- метил]-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,60 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и метанола в объемом соотношении 9:1). Рассчитано, С 70,93; Н 5,95; N 10,79
Найдено, С 70,96 Н 5,90 N 10,64
(2) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-[(метоксикарбонил)ме-т ил]
Значение Rf: 0,70 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана в объемном соотношении 4:1). Рассчитано, С 71,27 Н 5,98 N 6,93
Найдено, С 71,19 Н 6,18 N 6,81
(3) (3S,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-[3-(3,4-диметоксифенил)пропил] -3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пирролиди- нон. Значение Rf: 0,47 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана в объемном соотношении 4:1). (4) (3S,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[3- (4-гексилоксифенил)пропил]-2-пирролиди- нон. Значение Rf: 0,83 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты). (5) (3S, 5S)-1-[3-(4-Третбутилфенил)пропил] -5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3 [(метоксикарбонил)метил]-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,78 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты). (6) (3S,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил] -1-[3- (3-трифторметилфенил)пропил]-2-пирроли- динон. Значение Rf: 0,78 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты). (7) (3S, 5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил] -1-[3-(2,4-дихлорфенил)-пропил]-3 -[(м
Значение Rf: 0,71 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты). (8) (3S,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[3- (3-бензилфенил)пропил]-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,81 (cиликагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты). (9) (3S,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(4,4-дифенилбутил)-3-[(метокси карбонил)метил]-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,81 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты). (10) (3S,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил] 1-[3-(4-метилсульфенилфенил)пропил]-2- пирролидинон. Значение Rf: 0,78 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты). (11) (3S,5S)-1-(4-Бифенилметил)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метокси- карбонил)метил]-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,81 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты). (12) (3S, 5S)-3-[(Третбутилоксикарбонил)метил] -5-[(4'-циано-4-бифенилил)-окси- метил]-1-[(пирролидин-N-карбонил)метил]-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,35 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты). (13) (3S, 5S)-3-[(Третбутилоксикарбонил)метил] -5-[(4'-циано-4-бифенилил)-окси- метил]-1-[(морфолин-N-карбонил)метил]-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,44 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты). П р и м е р 2. (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенилпро- пил)-2-пирролидинон. К смеси 132 г 4-циано-4'-окси-бифенилила, 500 мл диметилформамида и 112,2 г поташа при размешивании добавляют раствор 246 г (3R,5S)-3-аллил-5-[(метансульфонилокси)метил] -1-(3-фенилпропил)-2-пирро- лидинона. Продолжают перемешивать при 60оС в течение 20 ч, затем большую часть диметилформамида упаривают в вакууме. Остаток размешивают с 750 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и 500 мл воды. Фазу сложного этилового эфира уксусной кислоты промывают разбавленным раствором поваренной соли, а водные фазы еще раз экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органические фазы сгущают и размешивают с 1000 мл простого эфира и затравочными кристаллами. Полученный сырой продукт фильтруют и прoмывают простым эфиром. Из маточных растворов путем хроматографии на силикагеле (элюент:смесь простого эфира и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 10:0,05) получают дальнейшую фракцию. Сырые продукты перекристаллизовывают из смеси метиленхлорида и простого эфира. Выход: 257 г (85% теории). Т.пл. 74-76оС. Аналогичным образом получают следующие соединения. (1) (3S,5S)-5-[(4'-Бензилоксикарбониламидино)-4-бифенилил]оксиметил]-3-[(меток- сикарбонил)метил]-1-фенил-2-пирролиди- нон. Т.пл. 157-159оС. Значение Rf: 0,50 (силикагель, смесь хлороформа и метанола в объемном соотношении 95:5)
Рассчитано, С 71,05 Н 5,62 N 7,10
Найдено, С 70,98 Н 5,66 N 7,07
(2) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4''-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(циклогексилпропил)-2 -пир
Т.пл. 157-159оС. Значение Rf: 0,37 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 7:3)
Рассчитано, С 78,91 Н 7,99 N 6,13
Найдено, С 79,00 Н 8,11 N 5,94
(3) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(4'-метоксибензил)-2- пирролидинон. Т.пл. 120-122оС. Значение Rf: 0,56 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1). Рассчитано, С 76,97 Н 6,24 N 6,19
Найдено, C 76,95 Н 6,38 N 6,26
(4) (3S,5R)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил)2-пир- ролидинон. Значение Rf: 0,60 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1). Рассчитано, С 79,97 Н 6,71 N 6,22
Найдено, С 80,10 Н 7,00 N 6,00
(5) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-2-пирролидинон. Т.пл. 99-101оС. Значение Rf: 0,38 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:4). Рассчитано, C 75,88 H 6,06 N 8,43
Найдено, С 75,86 Н 6,26 N 8-36
(6) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-|4'-цианофенил|аминокарбонил)фенил]оксиметил} -1- (3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,65 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 9:1). (7) (3S,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-2-пирролидинон. Т.пл. 169-171оС. Значение Rf: 0,27 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана в объемном соотношении 8:2). Рассчитано, С 75,88 Н 6,06 N 8,43
Найдено, С 75,72 Н 6,14 N 8,50
(8) (3R, 5S)-3-Аллил-1-[2-(бензилокси)этил] -5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиме-тил] 2-пи
Значение Rf: 0,39 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1). Рассчитано, С 77,23 Н 6,48 N 6,00
Найдено, С 76,97 Н 6,57 N 5,97
(9) (3S,5R)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-2-пирролидинон. Т.пл. 99%-101оС. Значение Rf: 0,42 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:4). Рассчитано, С 75,88 Н 6,06 N 8,43
Найдено, С 75,75 Н 6,09 N 8,17
(10) (3S, 5S)-3-[(Третбутилоксикарбонил)метил] -5-[(4'-циано-4-бифенилил)-оксиметил-2-
В качестве основания используют третбутилат калия. Т.пл. 158-159оС
Значение Rf: 0,50 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана в объемном соотношении 1:9). Рассчитано, С 70,91 Н 6,45 N 6,89
Найдено, C 71,00 Н 6,69 N 7,04
(11) (S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3,3-диаллил-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,44 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этиловогоо эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1). (12) (3R,S;4R,S)-3-Аллил-4-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(4-метоксибензил)- -2-пирролидинон. Значение Rf: 0,22 (силикагель; смесь циклогексана и сложноого этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1). Рассчитано, С 76,97 Н 6,24 N 6,19
Найдено, С 77,10 Н 6,47 N 5,98
(13) (3S,5S)-5-{[4'-(N-Бензилоксикарбониламидинo)-4-бифенилил]оксиметил} -3- [(третбутилоксикарбонил)метил]-2-пирроли- динон. Т.пл. 136-140оС. Значение Rf: 0,39 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты. (14) (3S,5S)-5-{[4-(N-Бензилоксикарбониламидино)-4-бифенилил]оксиметил} -3- [(метоксикарбонил)метил]-2-пирролидинон. Т.пл. 160-164оС. Значение Rf: 0,43 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты). Рассчитано, C 67,56 H 5,67 N 8,15
Найдено, С 67,31 Н 5,63 N 8,09
(15) (3S, 5S)-5-[(7-Циано-9,10-дигидро-2-фенантренил)оксиметил] -3-[(метоксикарбо- нил)метил]-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,52 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концетрованного водного аммиака в объемном соотношении 30:1:0,1). (16) (3R,S;4R,S)-3-Аллил-4-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(4-метоксибензил)- 3-метил-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,32 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1). П р и м е р 3. (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенилпро- пил)-2-пирролидинон. К 3,9 г 4-циано-4'-оксибифенила в 30 мл сухого диметилформамида добаляют 9,8 г карбоната цезия и интенсивно размешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют 7,03 г (3R,5S)-3-аллил-5-[(метансульфонилокси)метил] -1-(3-фенил- пропил)-2-пирролидинона в 20 мл диметилформамида и размешивают при 55-60оС в течение 18 ч. Далее охлаждают, выливают в 200 мл воды и трижды встряхивают сложный эфир уксусной кислоты, объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Очищают путем хроматографии на наполненной силикагелем колонке, используя в качестве элюента смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1, в результате чего получают 6,9 г (76% теории) целевого продукта. Т.пл. 74-76оС. Значение Rf: 0,47 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1). Аналогичным образом получают следующие соединения. (1) (3R, 5S)-3-Аллил-5-[(3-бром-4'-циано-4-бифенил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2 -пир
Значение Rf: 0,55 (силикагель; смесь 1,2-дихлорэтана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 3:1). Рассчитано, С 68,05 Н 5,52 N 5,29 Br 15,09
Найдено, С 68,18 Н 5,61 N 5,34 Br 15,38
(2) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-3-нитро-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил ) -2-пирролидинон. Значение Rf: 0,54 (силикагель; смесь 1,2-дихлорэтана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 3:1). Рассчитано, С 72,71 H 5,90 N 8,48
Найдено, С 72,45 Н 5,79 N 8,24
(3) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-3-трифторметил-4-бифенилил)оксиметил] -1-(3-фе- нилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,49 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1). Рассчитано, С 71,80; Н 5,64 N 5,40
Найдено, С 71,51 Н 5,79 N 5,06
(4) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-3-фтор-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил) -2-пирролидинон. Значение Rf: 0,51 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1). Рассчитано, С 76,90 Н 60,24 N 5,98
Найдено, С 77,10 H 6,59 N 5,94
(5) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-2,3-диметил-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенил- пропил)-2-пиррoлидинон. Значение Rf: 0,56 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1). Рассчитано, С 80,30 Н 7,16 N 5,85
Найдено, С 79,98 Н 7,32 N 5,59
(6) (3S,5S)-5-[(4'-Циано-2'-метил-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)ме- тил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,39 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1). Рассчитано, C 74,97 Н 6,50 N 5,64
Найдено, С 74,70 Н 6,51 N 5,64
(7) (3R, 5S)-3-Аллил-5-{[4-(4-|третбутилоксикaрбониламино|бутил)фенил] оксиметил} 1-(4
Значение Rf: 0,58 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1). (8) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(6-циано-2-нафтил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирро- лидинон. Значение Rf: 0,55 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1). (9) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-(4-|третбутилоксикарбониламино|бутил)фенил]-оксиметил} -1-[
Точка плавления 79-83оС. Значение Rf: 0,35 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношения 2:1). (10) (3R, 5S)-3-Аллил-5-{[4-(4-|третбутилоксикарбониламино|бутил)фенил] лксиме- тил}-1-[2-(1-нафтил)этил]-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,43 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1). (11) (3R,5S)-3-Аллил-1-бензил-5-{[4-(4-|третбутилоксикарбониламино|бутил)фе- нил]оксиметил}-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,35 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1). (12) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-(4-|третбутилоксикарбониламино|бутил)фенил] оксиме- тил}-1-(4-феноксибутил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,86 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты). (13) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-(4-|4-третбутилоксикарбониламино|бутил)фенил] оксиметил-1-
Значение Rf: 0,26 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1). (14) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-(3-|бензилоксикарбониламино|пропил)фенил]оксиме- тил}-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,54 (силикагель; смесь простого третбутилметилового эфира и петролейного эфира в объемном соотношении 4:1). (15) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-(|третбутилоксикарбониламино|метил)фенил]оксиметил} -1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,37 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 20:1). (16) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[3-(|третбутилоксикарбониламино|метил)фенил]оксиметил} -1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,34 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 20:1). (17) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[3-(4-|третбутилоксикарбониламино|бутил)фенил] оксиметил} 1-(3
Значение Rf: 0,45 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 20:1). (18) (3R, 5S)-3-Аллил-5-{[3-(2-|третбутилоксикарбониламино|этил)фенил] оксиме-тил} 1-(3
Значение Rf: 0,39 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 20:1). (19) (3R, 5S)-3-Аллил-5-{[4-(2-|третбутилоксикарбониламино|этил)фенил] оксиме- тил}-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,22 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 50:1). (20) (3R, 5S)-3-Аллил-5-{[4-(2-|третбутилоксикарбониламино|этил)фенил] оксиме-тил} 1-из
Значение Rf: 0,33 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 20:1). (21) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-(цис-4-|третбутилоксикарбониламино|циклогексил)фе- нил]оксиметил}-1-(3-фенилпропил)-2-пирро- лидинон. Значение Rf: 0,77 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1). (22) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-(транс-4-|третбутилоксикарбониламино|циклогексил)фе- нил]оксиметил}-1-(3-фенилпропил)-2-пирро- лидинон. Значение Rf: 0,79 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1). (23) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-метил-1-(3-фенилпро-пи л)-2
Значение Rf: 0,38 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1). (24) (3R,5S)-3-Аллил-1-бензил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,41 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1). (25) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(2-фенилэтил)-2-пирро- лидинон. Значение Rf: 0,39 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1). (26) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(4-фенилбутил)-2-пирро лидинон. Значение Rf: 0,35 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1). (27) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(4-фенилоксибутил)-2-п ирро
Значение Rf: 0,38 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1). (28) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1,3-бис-(3-фенилпропил)- 2-пи
Значение Rf: 0,60 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1). (29) (3R,5S)-3-Аллил-3-(н-бутил)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенил- пропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,66 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1). (30) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-(3-цианопропил)фенил]оксиметил}-3-метил-1-(3-фенил- пропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,36 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1). (31) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-(3-цианопропил)фенил]оксиметил}-1-(3-фенилпропил)- 2-пирролидинон. Значение Rf: 0,39 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1). (32) (3R,5S)-3-Аллил-1-[3-(4-бензилоксифенил)пропил]-5-{[4-(4-|третбутилоксикар-б онилрролидинон. Значение Rf: 0,55 (силикагель; смесь толуола и ацетона в объемном соотношении 2:1). (33) (3R, 5S)-3-Аллил-5-[(2-циано-5-инданил)оксиметил] -1-(3-фенилпропил)-2-пирро- лидинон. Значение Rf: 0,32 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1). (34) (3S,5S)-5-[(7-Циано-9-кето-2-флуоренил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил] 1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,55 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана в объемном соотношении 1:1). После двухкратной хроматографии. (35) (3S,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пи-р роли
Получено из маточных растворов при получении (3R,5S)-изомера. Значение Rf: 0,55 (силикагель; смесь простого эфира и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 10:0,1). (36) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[3-(3-|третбутилоксикарбониламино|пропил)фенил] оксиметил}-1-(3-фенилпропил)-2-пирроли- динон. Значение Rf: 0,36 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1). (37) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-(5-|третбутилоксикарбониламино|пентил)фенил] -окси- метил}-3-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,50 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1). (38) (3R,S;5R,S)-3-Аллил-5-{[4-(|третбутилоксикарбониламино|метил)фенил] -окси- метил}-3-метил-1-(3-фенилпропил)-2- пирролидинон. Значение Rf: 0,44 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1). (39) (3R,S;5R,S)-3-Аллил-5-{[4-(2-|третбутилоксикарбониламино| этил)фенил]окси- метил}-3-метил-1-(3-фенилпропил)-2-пирро- лидинон. Значение Rf: 0,39 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1). (40) (3R, S; 5R, S)-3-Аллил-5-{ [4-(4-| третбутилоксикарбониламино|бутил)фенил]окси- метил}-3-метил-1-(3-фенилпропил)-2-пирро- лидинон. Значение Rf: 0,35 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1). (41) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-(|4-цианофенил|карбониламино)фенил]оксиметил} -1- (3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,63 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана в объемном соотношении 3:1). (42) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-(|4-цианофенил|аминосульфонил)фенил]оксиметил}-1-(3-фе нилп
Значение Rf: 0,84 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана в объемном соотношении 4:1). (43) (3S, 5S)-5-{ [4-(| 3-Цианофенил| сульфе- нил)фенил]оксиметил}-3-[(метоксикарбонил) метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,53 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана в объемном соотношении 1:1). (44) (3S, 5S)-5-{ [4-(| 3-Цианофенил| карбонил)фенил] оксиметил} -3-[(метоксикарбо- нил) метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,36 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана в объемном соотношении 1:1). (45) (3R,5S)-3-[4-(третбутилоксикарбониламино)бутил]-5-{[4'-(|метоксикарбонил| метил)-4-бифенилил]оксиметил}-1-метил-2- пирролидинон. Значение Rf: 0,28 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:4). (46) (3S, 5S)-5-{ [4-(цис-4-|третбутилоксикарбониламинометил|циклогексил)-фенил] оксиметил}-3-[(метоксикарбонил)метил]-1- (3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,45 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1). (47) (3S,5S)-5-{[4-(транс-4-|третбутилоксикарбониламинометил|циклогексил)-фенил] оксиметил} -3-[(метоксикарбонил)метил] 1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,45 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1). (48) (3S, 5S)-5-[(4'-Циано-3-метилсульфенил-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метокси- карбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пи- рролидинон. Значение Rf: 0,75 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 15:1). (49) (3R,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)пропил]-1-(3 фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,40 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 19:1). (50) (3R,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[5-(метоксикарбонил)-пен- тил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,33 (силикагель; смесь простого эфира и петролейного эфира в объемном соотношении 9:1). (51) (3S,5S)-3-[(третбутилоксикарбонил)метил]-5-[(4'-циано-3'-фтор-4-бифенил- ил) оксиметил]-2-пирролидинон. Точка плавления 142-144оС. Значение Rf: 0,29 (силикагель; смесь метиленхлорида и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 8:2). Рассчитано, С 67,91 Н 5,94 N 6,60
Найдено, С 67,79 Н 5,94 N 6,64
(52) (3S,5S)-3-[(третбутилоксикарбонил)метил]-5-[(3'-хлор-4'-циано-4-бифенилил) оксиметил]-2-пирролидинон. Точка плавления 140-142оС. Значение Rf: 0,36 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 3:7). Рассчитано, С 65,38 Н 5,72 N 6,35 Cl 8,04
Найдено, С 65,32 Н 5,75 N 6,41 Cl 8,11
(53) (3S,5S)-5-[(3-Бром-4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)ме- тил]-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,52 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 15:1). Рассчитано, С 56,90 Н 4,32 N 6,32 Br 18,03
Найдено, C 56,78 H 4,41 N 6,17 Br 17,92
П р и м е р 4. (3R,S;5S,R)-3-Аллил-5-{4-[(4-цианобутил)окси]фенил}-1-(3-фенилпро- пил)-2-пирролидинон. Смесь 3,6 г (3R,S;5S,R)-3-аллил-5-(4-оксифенил)-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона, 1,8 г нитрила 5-бромвалериановой кислоты, 7,6 г карбоната калия и 100 мл ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения фильтруют и фильтровальный остаток упаривают в вакууме. Масляный остаток подвергают хроматографии на наполненной силикагелем колонке с использованием хлороформа в качестве элюента. Выход: 3,9 г (88,3% теории). Значение Rf: 0,10 (силикагель; хлороформ). Рассчитано, С 77,85 Н 7,74 N 6,73
Найдено, С 77,56 Н 7,84 N 6,66
П р и м е р 5. (3S,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)- метил]1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. К смеси 203 г (3R,5S)-3-аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенилпро- пил)-2-пирролидинона, 1800 мл метиленхлорида, 1800 мл ацетонитрила и 2 г тригидрата рутения при 25-31оС в течение 1,75 ч при интенсивном перемешивании каплями добавляют раствор 580 г метаперйодата натрия в 3200 мл воды. Продолжают перемешивать в течение 4 ч, а затем добавляют еще раз 1800 мл метиленхлорида. Органическую фазу отделяют и промывают сначала 1000 мл воды, а затем 1000 мл 10%-ного раствора дисульфита натря, в конце еще раз 1000 мл воды. Водные фазы еще дважды экстрагируют, каждый раз используя 350 мл метиленхлорида. Объединенные фазы метиленхлорида сушат над сульфатом магния, обрабатывают активным углем и сгущают. Пенистый остаток, представляющий собой (3S,5S)-3-карбоксиметил-5-[(4'- -циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенил- пропил)-2-пирролидинон, используют в этой форме. Выход: 208 г (84% от теории). Значение Rf: 0,66 (силикагель, смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 15:1). После двухкратной обработки. Полученный сырой продукт растворяют в 1200 мл метанола, добавляют 10 мл насыщенной метанольной соляной кислоты, размешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, сгущают и остаток очищают путем хроматографии на силикагеле (элюент: смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1,5:1). Элюент упаривают, полученный масляный продукт перемешивают с 750 мл простого эфира и затравочными кристаллами. Полученный кристаллизат фильтруют и дважды промывают, каждый раз используя 150 мл простого эфира. Из маточных растворов получают дальнейшую фракцию. Выход: 147 г (67% теории из обеих стадий). Точка плавления, 75-76оС. Аналогичным образом получают следующие соединения. (1) (3S, 5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил] -1-(3-циклогексилпропил)-3- [(метоксикарбонил)метил]-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,59 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 4:6). Рассчитано, С 73,74 Н 7,43 N 5,73
Найдено, С 73,52 Н 7,60 N 5,46
(2) (3S,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2- пирролидинон. Точка плавления 140-142оС. Значение Rf: 0,42 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 100:2). Рассчитано, С 69,22 Н 5,53 N 7,69
Найдено, С 68,95 Н 5,59 N 7,50
(3) (3S,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-ме- тил-
Значение Rf: 0,41 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 100:2). Рассчитано, 69,83 Н 5,86 N 7,40
Найдено, С 69,60 Н 6,10 N 7,20
(4) (3S,5S)-5-[(3-Бром-4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил 1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,62 (силикагель; смесь метиленхлорида и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 4:1). Рассчитано, С 64,17 Н 5,21 N 4,99
Найдено, С 64,20 Н 5,43 N 5,06
(5) (3S,5S)-5-[(4'-Циано-3-нитро-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)ме-т ил]
Значение Rf: 0,53 (силикагель; смесь 1,2-дихлорэтана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 3:1). Рассчитано, С 68,30 Н 5,54 N 7,97
Найдено, С 68,28 H 5,34 N 7,75
(6) (3R,5R)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3- фени
Значение Rf: 0,70 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:3). Рассчитано, C 74,66 Н 6,27 N 5,81
Найдено, С 74,51 Н 6,47 N 5,63
(7) (3S, 5S)-5-[(4'-Циано-3-трифторметил-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(метоксикарбо- нил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролиди- нон. Значение Rf: 0,45 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1). Рассчитано, С 67,62 Н 5,31 N 5,09
Найдено, С 67,73 Н 5,48 N 5,08
(8) (3S,5S)-5-[(4'-Циано-3-фтор-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)ме- тил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,34 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1). (9) (3S, 5S)-5-[(4'-Циано-2,3-диметил-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(метоксикарбонил) метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,50 (силикагель, смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 4:1). Рассчитано, С 75, 27 Н 6,71 N 5,49
Найдено, С 74,96 Н 7,00 N 5,37
(10) Семигидрат (3S,5S)-5-{[транс-4-(4-цианофенил)циклогексил]оксиметил} -3-[(ме- токсикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,52 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1). Рассчитано, С 72,41 Н 7,50 N 5,63
Найдено, С 72,35 Н 7,61 N 5,62
(11) (3S,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-3-ме- тил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,74 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 15:1). (12) (3S,5S)-1-Бензил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)мет ил]
Значение Rf: 0,69 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 15:1). (13) (3S,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(2- фенилэтил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,44 (силикагель; смесь циклогексана, сложного этилового эфира уксусной кислоты и метанола в объемном соотношении 64:32:4). (14) (3S,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил] -1-(4- фенилбутил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,41 (силикагель; смесь циклогексана, сложного этилового эфира уксусной кислоты и метанола в объемном соотношении 64:32:4). (15) (3S,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(4- фени
Значение Rf: 0,41 (cиликагель; смесь циклогексана, сложного этилового эфира уксусной кислоты и метанола в объемном соотношении 64:32:4). (16) (3S,5S-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1,3- бис-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,41 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1). (17) (3S, 5S)-3-(н-Бутил)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(метоксикарбонил) мети
Значение Rf: 0,42 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1). (18) (3R,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3- фени
Значение Rf: 0,59 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 19:1). (19) (3S, 5S)-5-{ [4-(|4-Цианофенил|карбониламино)фенил]оксиметил}-3-[(метокси- кар- бонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирроли- динон. Значение Rf: 0,35 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана в объемном соотношении 1:1). (20) (3S, 5S)-5-{[4-(|4-Цианофенил|аминосульфонил)фенил]оксиметил}-3-[(меток-сикар бони)метил]-1-(3-фенилпропил)-2- пирролидинон. Значение Rf: 0,28 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана в объемном соотношении 3:1). (21) (3S,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил] -3-ме- тил-2-пирролидинон. Точка плавления 105-107,5оС. Значение Rf: 0,27 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:4). Рассчитано, С 69,83 Н 5,86 N 7,40
Найдено, С 69,64 Н 5,73 N 7,70
(22) (3S,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил] -1- (2-метоксиэтил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,55 (силикагель; смесь толуола, диоксана, этанола и ледяной уксусной кислоты в объемном соотношении 90 10 10 6). Рассчитано, C 68,23 H 6,20 N 6,63
Найдено, С 68,20 Н 6,22 N 6,55
(23) (3S,5S)-1-(2-Ацетоксиэтил)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метокси- кар- бонил)метил]-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,26 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты). (24) (3R,5R)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)-метил] -2-пирролидон. Точка плавления 138-140оС. Значение Rf: 0,51 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 100:2). Рассчитано, С 69,22 Н 5,53 N 7,69
Найдено, C 68,98 H 5,51 N 7,62
(25) (3R,S;4R,S)-4-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил] -2-пирролидинон. Значение Rf: 0,29 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 98:2). (26) (3R, S; 4R, S)-4-{[(4'-Циано-4-бифенилил)карбониламино]метил}-3-[(метоксикар- бонил)метил]-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,16 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и метанола в объемном соотношении 97:3). (27) (3R,S;4R,S)-4-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил] 3-метил-2-пирролидинон. Точка плавления 163-164оС. Значение Rf: 0,39 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты). Рассчитано, C 69,82 H 5,86 N 7,40
Найдено, С 70,00 Н 6,10 N 7,55
П р и м е р 6. Семигидрат гидрохлорида (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)-оксиме- тил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенил- пропил)-2-пирролидинона. (3S,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)окси- метил]-3-[(метоксикарбонил)метил] -1-(3-фе- нилпропил)-2-пирролидинон (140 г), растворяют в 1100 мл метанола и охлаждают до -20оС. При данной температуре в течение 4 ч при размешивании вводят газовую соляную кислоту, и продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривают в вакууме, в результате чего получают 172 г сырого гидрохлорида сложного иминоэфира в виде вязкого масла. Данный сырой продукт растворяют в 1500 мл метанола, добавляют 144 г карбоната аммония и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют еще 48 г карбоната аммония и размешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавлением метанольной соляной кислоты при размешивании доводят до значения рН 3,5. В вакууме сгущают примерно до 800 мл и осадившийся хлорид аммония отфильтровывают. Фильтрат дальше сгущают до начала кристаллизации, т.е. примерно до 350 мл. По окончании кристаллизации осадок отфильтровывают и промывают 75 мл ледяного метанола, а затем ацетоном и простым эфиром. В результате сгущения фильтровальных остатков получают дальнейшую фракцию. Оба кристаллизата объединяют и перекристаллизовывают из метанола. Выход 128,7 г (83% теории). Точка плавления 184-187оС (разложение). Рассчитано, С 66,11 Н 6,47 N 7,71 Сl 6,50
Найдено, C 65,98 H 6,41 N 7,76 Cl 6,67
Аналогичным образом получают следующие соединения. (1) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-циклогексилп- ропил)-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пир-ролидинона. Значение Rf: 0,36 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 80 20 5). (2) (3S,5S)-5-[(4'-Амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)-метил] -2-пирролидинон х 1,25 НСl. Точка плавления начиная с 141оС (разложение). Значение Rf: 0,30 (силикагель, смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 85:15). Рассчитано, С 59,07 Н 5,72 N 9,84 Cl 10,38
Найдено, С 58,96 Н 5,96 N 9,68 Cl 10,10
(3) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(метоксикарбонил) метил]-1-метил-2-пирролидинона. Точка плавления начиная с 138оС (разложение). Значение Rf: 0,31 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 80 20 5). (4) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-амидино-3-бром-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(меток-сикарбонил)ме тил]пирролидинона. Точка плавления 104-106оС (разложение). Значение Rf: 0,46 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 40 10 2). Рассчитано, С 58,59 Н 5,41 N 6,83
Найдено, С 58,70 Н 5,66 N 6,64
(5) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-амидино-3-нитро-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метокси- карбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пи- рролидинона. Значение Rf: 0,63 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 80 20 5). (6) Семигидрохлорид (3R,5R)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метокси-карбонил)метил]-1- (3-фро- лидинона. Значение Rf: 0,43 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 80 20 5). Рассчитано, С 69,58 Н 6,52 N 8,11 Cl 3,42
Найдено, C 69,69; H 6,73 N 7,97 Cl 2,86
(7) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(4'-амидино-3-трифторметил-4-бифенилил)оксиметил]-3- [(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил) -2-пирролидинона. Значение Rf: 0,37 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 80 20 5). (8) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-амидино-3-фтор-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метокси- карбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пи- рролидинона. Значение Rf: 0,36 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 80 20 5). (9) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-амидино-2,3-диметил-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(ме- токсикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)- 2-пирролидинона. Значение Rf: 0,42 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 80 20 5). (10) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(3-ацетиламино-4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпро- пил)-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,38 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 80 20 5). (11) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-амидино-3-метансульфониламино-4-бифенилил)ок-симетил]-3-[(мет оксифенилпропил)-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,42 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 80 20 5). (12) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-амидино-2'-метил-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(мето- ксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2- пирролидинона. Значение Rf: 0,44 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 80 20 5). (13) Гидрохлорид (3S,5S)-5-{[(4'-амидино-4-бифенилил)карбонил]аминометил}-3- [(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)- 2-пирролидинона. Значение Rf: 0,34 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 40 10 2). (14) Гидрохлорид (3S,5S)-5{[транс-4-(4-амидинофенил)циклогексил]оксиметил}-3- [(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпро- пил)-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,25 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 80 20 5). (15) Гидрохлорид (3S,5S)-5-{2-[(6-амидино-2-нафтилкарбонил)амино]этил} -3-[(мето- ксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2- пирролидинона. Значение Rf: 0,26 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 80 20 3). (16) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(6-амидино-2-нафтилкарбонил)аминометил]-3-[(меток-сикарбонил)мети л]-1пирролидинона. Значение Rf: 0,26 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 80 20 3). (17) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(7-амидино-2-нафтилкарбонил)аминометил]-3-[(метокси- карбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пи- рролидинона. Значение Rf: 0,19 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9 1). (18) Гидрохлорид (3S,5S)-5-{2-[(7-амидино-2-нафтилкарбонил)амино]этил} -3-[(ме- токсикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2- пирролидинона. Значение Rf: 0,25 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9 1). (19) Гидрохлорид (3S,5S)-5-{[транс-3-(4-амидинофенил)циклобутил]карбонил-ами- нометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона х 1,5 Н20. Значение Rf: 0,42 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 35 15 4). Рассчитано, C 61,31 H 7,10 N 9,86
Найдено, С 61,45 Н 7,18 N 9,64
(20) Гидрохлорид (3S,5S)-5-{[цис-3-(4-амидинофенил)циклобутил]карбониламино- метил]-3-[(метоксикарбонил)метил-1-(3-фе- нилпропил)-2-пирролидинона х 1,5 Н2О. Значение Rf: 0,42 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 35 15 4). Рассчитано, C 61,31 H 7,10 N 9,86
Найдено, C 61,67 H 6,98 N 9,80
(21) Гидрохлорид (3S,5S)-5-{2-[(цис-3-|4-амидинофенил|циклобутил)карбонилами-но]этил]-3-[(мет оксифенилпропил)-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,48 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 35 15 4). (22) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-{ 2-[(транс-3-| 4-амидинофенил| циклобутил)карбонила-мино]этил}-3-[(м еток(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,48 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 35 15 4). (23) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(аминокарбонил) метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидино-на. Сложный иминоэфир вместе с метанольным аммиаком перемешивают при комнатной температуре в течение 6 дн. Очищают путем хроматографии на силикагеле (элюент: смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 1 0,25). Значение Rf: 0,35 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 1 0,25). (24) Гидрохлорид (3R,5S)-3-аллил-5-{[3-(3-амидинофенил)пропил]карбониламинометил} -1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,30 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 1 0,1). (25) Гидрохлорид (3S,5S)-5-{[3-(4-амидинофенил)пропил]карбониламинометил}-3- [(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпро- пил)-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,50 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 4 1). (26) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(4-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(метоксикарбо- нил)метил]-3-метил-1-(3-фенилпропил)-2- пирролидинона. Значение Rf: 0,25 (силикагель; смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 68 15 15 2),
(27) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-бензил-3-[(мето- ксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2- пирролидинона. Значение Rf: 0,19 (силикагель; смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 68 15 15 2). (28) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(метоксикарбо- нил)метил]-1-(2-фенилэтил)-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,22 (силикагель; смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 68 15 15 2). (29) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(метоксикарбо- нил)метил]-1-(4-фенилбутил)-2-пирролиди- нона. Значение Rf: 0,41 (силикагель; смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 68 15 15 2). (30) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(метоксикарбо- нил)метил]-1-(4-фенилоксибутил)-2-пирро- лидинона. Значение Rf: 0,38 (силикагель; смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 68 15 15 2). (31) Гидрохлорид (3S,5S)-5-{[4'-(н-бутиламидино)-4-бифенилил]оксиметил} -3-[(мето-ксикарбонил) метипирролидинона. Сложный иминоэфир поглощают в абсолютном метаноле и к раствору добавляют 20-кратное молярное количество н-бутиламина. Значение Rf: 0,38 (силикагель; смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 68 15 15 2). В качестве побочного продукта получают гидрохлорид (3S,5S)-5-{[4'-(н-бутиламидино)-4-бифенилил] оксиметил]-3-[(н-бутилами- нокарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2- пирролидинона. Значение Rf: 0,60 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 1 0,2). (32) Гидрохлорид (3S,5S)-3-[(метоксикарбонил)метил]-5-[(4'-метиламидино-4-би- фенилил)оксиметил] -1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Взаимодействие осуществляют аналогично примеру 6 (31). Значение Rf: 0,22 (силикагель; смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 68 15 15 2). В качестве побочного продукта получают гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-метиламидино-4-бифенилил)оксиметил[-3-[(метиламино- карбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пир- ролидинона. Рассчитано, С 67,80 Н 6,79 N 10,20 Cl 6,46
Найдено, С 67,35 Н 6,68 N 10,23 Cl 6,43
(33) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-изопропиламидино-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(ме- токсикарбонил)метил] -1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Взаимодействие осуществляют аналогично примеру 6 (31). Значение Rf: 0,47 (силикагель; смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 68 15 15 2). (34) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(метоксикарбо- нил)метил]-1,3-бис-(3-фенилпропил)-2-пи- рролидинона. Значение Rf: 0,31 (силикагель; смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 68 15 15 2). (35) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-(н-бутил)-3-[(ме-токсикарбон ил)м
Значение Rf: 0,22 (силикагель; смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 68 15 15 2). (36) Гидрохлорид (3R,5S)-3-аллил-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -1-(3-фе- нилпропил)-2-пирролидинона. Точка плавления начиная с 100оС спекание. Значение Rf: 0,26 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 8 1 0,25). (37) Гидрохлорид (3R,5S)-3-аллил-5-[(6-амидино-2-нафтил)оксиметил]-1-(3-фенил- пропил)-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,27 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 1 0,25). (38) Гидрат гидрохлорида (3S, 5S)-5-[(7-амидино-9-кето-2-флуоренил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)мети л]-1пил)-2-пирролидинона. Рассчитано, С 64,13 Н 5,69 N 7,24 Cl 6,12
Найдено, С 64,90 Н 5,86 N 7,39 Cl 6,76
(39) Гидрохлорид (3R, 5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(метоксикарбо- нил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролиди- нона. Значение Rf: 0,33 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 9 1 0,05). (40) (3S,5S)-5-[(4'-Амидино-4-бифенилил)аминометил]-3-[(метоксикарбонил)-метил] -1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон х 1,25 HCl. Рассчитано, С 66,15 Н 6,48 N 10,29 Cl 8,15
Найдено, С 65,96 Н 6,66 N 10,38 Cl 7,96
(41) Гидрохлорид (3S,5S)-5-{[N-(4'-амидино-4-бифенилил)-N-метансульфонил] ами- но- метил}-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Рассчитано, С 60,62 Н 6.25 N 9,12 Cl 5,77
Найдено, С 60,87 Н 6,14 N 8,93 Cl 5,66
(42) Гидрохлорид (3S,5S)-5-{[N-(4'-амидино-4-бифенилил)-N-ацетил]аминометил} -3- [(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпро- пил)-2-пирролидинона. Рассчитано, С 66,59 Н 6,47 N 9,71 Cl 6,14
Найдено, С 66,61 Н 6.85 N 9,52 Cl 5,94
(43) Гидрохлорид (3S,5S)-5-{[2-(|4-амидинофенил|амино)фенил]карбониламино-мeтил} -3-[(метоксик арбоил)метил]-1-(3-фе- нил- пропил)-2-пирролидинона. Точка плавления начиная с 105оС (разложение). Значение Rf: 0,27 (силикагель; смесь циклогексана, сложного этилового эфира уксусной кислоты и метанола в объемном соотношении 2 1 0,6). (44) Гидрохлорид (3S,5S)-5-{[4-(|4-амидинофенил|аминокарбонил)фенил]оксиме- тил} -3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,63 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 4 1). Масс-спектр: (М + Н)+ 543. (45) Гидрохлорид ((3S,5S)-5-{[4-(|4-амидинофенил|карбониламино)фенил] окси- метил}-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3- фенилпропил)-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,30 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 16 4 1). (46) Гидрохлорид (3S,5S)-5-{[4-(|4-амидинофенил|аминосульфонил)фенил] ксиме- тил}-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенил- пропил)-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,33 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 16 2 1). Масс-спектр: (M + Н)+ 579. (47) Гидрохлорид (3S,5S)-5-{[4-(|3-амидинофенил|сульфенил)фенил]оксиметил}-3- [(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпро- пил)-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,42 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана в объемном соотношении 3 2). (48) Гидрохлорид (3S,5S)-5-{[4-(|3-амидинофенил|карбонил)фенил]оксиметил}-3-[(метоксикарбонил )метпил)-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,21 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 16 4 1). (49) Гидрохлорид (3S,5S)-5-{[4-(|3-амидинофенил|сульфонил)фенил]оксиметил}-3-[(метоксикарбони л)мепил)-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,37 (силикагель; смесь метиленхлорида, этанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 16 4 1). Масс-спектр: (М + Н)+ 564. (50) Семигидрат гидрохлорида (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1,3-бис-[(метоксикарбонил)мети л]-2динона. Значение Rf: 0,40 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 15 5 1). Рассчитано, С 57,77 Н 5,86 N 8,42 Cl 7,11
Найдено, С 57,97 Н 5,95 N 8,38 Cl 7,37
Масс-спектр: (М + Н)+ 454. (51) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -1-[(этиламинокар- бонил)метил] -3-[(метоксикарбонил)метил] -2-пирролидинона х 0,25 Н2О. Значение Rf: 0,27 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 30 10 2). Рассчитано, С 59,17 Н 6,26 N 11,04 Cl 6,99
Найдено, С 59,13 Н 6,47 N 10,91 Cl 6,78
(52) Семигидрат гидрохлорида (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -1-[(ди- метиламинокарбонил)метил]-3-[(метоксикарбонил)метил] -2-пирролидинона. Значение Rf: 0,33 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 30 10 2). Рассчитано, C 58,65 H 6,30 N 10,94 Cl 6,92
Найдено, С 58,50 Н 6,55 N 10,79 Cl 6,80
(53) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -1-[(бензиламино- карбонил)метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,50 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 30 10 2). Рассчитано, С 63,88 Н 5,72 N 9,93 Cl 6,29
Найдено, С 64,06 Н 6,00 N 9,92 Cl 6,31
(54) Семигидрат гидрохлорида (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-бен- зоил-3-[(метоксикарбонил)метил]-пирролидина. Значение Rf: 0,18 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 10 1). Рассчитано, С 65,05 Н 6.04 N 8,13 Cl 6,86
Найдено, С 65,00 H 6,30 N 7,99 Cl 6,61
(55) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-метансульфонил-3- [(метоксикарбонил)метил]-пирролидина. Значение Rf: 0,24 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 10 1). Рассчитано, C 54,82 Н 5,85 N 8,72 Сl 7,36
Найдено, С 54,68 Н 5,82 N 8,47 Cl 7,20
(56) Гидрохлорид (3S,5S)-1-ацетил-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3- [(метоксикарбонил)метил]-пирролидина. Значение Rf: 0,16 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 10 1). Рассчитано, С 61,95 Н 6,33 N 9,42 Cl 7,95
Найдено, С 61,76 Н 6,31 N 9,11 Cl 7,84
(57) (3S,5S)-5-[(4'-Амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(этиламинокарбонил)-3- [(метоксикарбонил)метил]-пирролидин х 1,25 HCl. Значение Rf: 0,13 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 10 1). Рассчитано, С 59,58 Н 6,51 N 11,58 Сl 9,16
Найдено, С 59,73 Н 6,56 N 11,33 Cl 9,07
(58) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -1-(диметиламино- сульфонил)-3-[(метоксикарбонил)метил]-пи- рролидина. Точка плавления 196-198оС. Значение Rf: 0,18 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 10 1). Рассчитано, C 54,06 H 6,11 N 10,96 Cl 6,94 S 6,27 Найдено, С 53,92 Н 6,14 N 10,77 Cl 7,02 S 6,32
(59) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(метоксикарбон- ил) метил]-1-метил-пирролидина. Значение Rf: 0,18 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 10 1). Масс-спектр: (M + H)+ 382. (60) Гидрохлорид (3R, 5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(метоксикарбо- нил)метил]-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,20 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9 1). Рассчитано, C 57,86 H 6,01 N 9,64 Cl 8,13
Найдено, C 58,06 H 5,93 N 9,66 Cl 8,25
(61) Семигидрат гидрохлорида (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(ме- токсикарбонил)метил]-3-метил-2-пирроли- динона. Значение Rf: 0,28 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 80 20 2). Рассчитано, C 59,93 H 6,17 N 9,53 Cl 8,04
Найдено, C 59,79 H 6,08 N 9,37 Cl 8,21
(62) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(метоксикарбо- нил)метил]-1-(2-метоксиэтил)-2-пирролиди- нона. В качестве основания используют концентрированный водный аммиак. Значение Rf: 0,39 (силикагель RP8; смесь метанола и 10%-ного водного раствора поваренной соли в объемном соотношении 6 4). (63) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(2-оксиэтил)-3-[(ме- токсикарбонил)метил]-2-пирролидинона. В качестве основания используют концентрированный водный аммиак. Значение Rf: 0,55 (силикагель RP8; смесь метанола и 10%-ного водного раствора поваренной соли в объемном соотношении 6 4). (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)ок-симетил]-3-карбоксиметил-1-(2-оксиэтил )-2пирролидинон. Значение Rf: 0,70 (силикагель RP8; смесь метанола и 10%-ного водного раствора поваренной соли в объемном соотношении 6 4). (64) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(этоксикарбо- нил)метил]-2-пирролидинона. В качестве кислоты используют этанольную соляную кислоту. Значение Rf: 0,44 (силикагель RP8; смесь метанола и 10%-ного водного раствора поваренной соли в объемном соотношении 6 4). Рассчитано, С 60,55 Н 6,12 N 9,63 Cl 8,12
Найдено, C 60,49 H 6,23 N 9,65 Cl 8,21
(65) Семигидрат гидрохлорида (3R,5R)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(ме- токсикарбонил)метил]-2-пирролидинона. Точка плавления 138оС (разложение). Значение Rf: 0,52 (силикагель RP8; смесь метанола и 10%-ного водного раствора поваренной соли в объемном соотношении 6 4). Рассчитано, C 59,08 H 5,90 N 9,84 Cl 8,31
Найдено, C 58,96 H 6,19 N 9,68 Cl 8,93
(66) Гидрохлорид (3S,5S)-5-{2-[(4'-амидино-3-бифенилил)амино]этил}-3-[(метоксика- рбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирро- лидинона. Значение Rf: 0,39 (силикагель; смесь хлороформа и метанола в объемном соотношении 3 1). (67) Гидрохлорид (3S,5S)-5-{2-[(|3'-амидино-4-бифенилил|карбонил)амино] -этил} 3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпро- пил)-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,39 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 3 1). (68) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-амидино-3-метилсульфонил-4-бифенилил)-оксиметил] -3-[(метoксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпро- пил)-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,24 (силикагель; смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и водного аммиака в объемном соотношении 7 1,5 1,5 0,2). Масс-спектр: (М + Н)+ 578. (69) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-амидино-3-метилсульфeнил-4-бифенилил)-оксиметил] 3-[(метоксикарбонил)метил]-1-)3-фенилпро- пил)-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,25 (силикагель; смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и водного аммиака в объемном соотношении 7 1,5 1,5 0,2). Рассчитано, C 63,96 H 6,23 N 7,22 S 5,51 Cl 6,09 Найдено, С 64,12 Н 6,50 N 7,03 S 5,36 Cl 5,88
(70) Гидрохлорид (3S,5S)-5-{[(4'-амидино-4-бифенилил)сульфонил]аминометил}-3-[(метоксикарбони л)мепил)-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,19 (силикагель; смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 7 1,5 1,5 0,2). (71) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-{ 2-[(4'-амидиноциннамоил)амино]этил}-3-[(метоксикар- бонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирроли- динона. Значение Rf: 0,29 (силикагель; смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 68 15 15 2). (72) Семигидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[3-(3,4-ди- метоксифенил)пропил]-3-[(метоксикарбо- нил)метил]-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,24 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 1 0,25). Рассчитано, C 66,51 H 6,54 N 7,27 Cl 3,07
Найдено, C 66,34 H 6,31 N 7,07 C 2,92
(73) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(метоксикарбо- нил)метил]-1-[3-(4-гексилоксифенил)пропил] 2-пирролидинона. Значение Rf: 0,23 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 1 0,25). (74) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[3-(4-третбутил- фенил)пропил]-3-[(метоксикарбонил)метил] 2-пирролидинона. Значение Rf: 0,22 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 1 0,25). (75) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(4' -амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикар- бонил)метил]-1-[3-(3-трифторметилфенил)пропил]-2-пилидинона. Значение Rf: 0,22 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 1 0,25). (76) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[3-(2,4-дихлор-фенил)пропил] -3-[2-пирролидинона. Значение Rf: 0,28 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 1 0,25). (77) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(метоксикарбо- нил)метил]-1-[3-(3-бензилфенил)пропил]-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,34 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 1 0,25). (78) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(4,4-дифенилбу-тил)-3-[(мето ксиклидинона. Значение Rf: 0,29 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 1 0,25). (79) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(метоксикарбо- нил)метил]-1-[3-(4-метилсульфенилфенил)-пропил]-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,23 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 1 0,25). (80) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(метоксикарбо- нил)метил]-1-[3-(4-метилсульфонилфенил) прoпил]-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,25 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 2 0,25). (81) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(4-бифенилилбу- тил)-3- [(метоксикарбонил)метил]-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,28 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 2 0,25). Рассчитано, С 69,91 Н 5,87 N 7,19 Сl 6,07
Найдено, С 69,82 Н 5,86 N 7,39 Cl 6,17
(82) Гидрохлорид (3R,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[3-(метоксикар-бонил)пропил] -1-(лидинона. Значение Rf: 0,51 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и воды в объемном соотношении 8 2 0,10). Рассчитано, C 68,13 H 6,79 N 7,45
Найдено, C 67,94 H 7,03 N 7,26
(83) Гидрохлорид (3R,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[5-(метоксикар-бонил)пентил] -1-(лидинона. Значение Rf: 0,65 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и воды в объемном соотношении 8 2 0,10)
Рассчитано, C 68,96 H 7,15 N 7,10
Найдено, C 68,82 H 7,22 N 6,97
(84) Гидрохлорид (3S,5S)-5-{[(3'-амидино-4-бифенилил)карбонил]аминометил}-3- [(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпро- пил)-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,37 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 1 0,25). Масс-спектр: (M + H)+ 527. (85) Гидрохлорид (3S,5S)-5-{[(4'-амидино-3-бифенилил)карбонил]аминометил}-3- [(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпро- пил)-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,25 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 1 0,25). Масс-спектр: (M + H)+ 527. (86) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)сульфонилметил]-3-[(метокси- карбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пир- ролидинона. Значение Rf: 0,16 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола, циклогексана и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 68 15 15 2). (87) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)сульфeнилметил]-3-[(метокси- карбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пир- ролидинона. Значение Rf: 0,81 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 1 0,25). (88) Гидрохлорид (3S,5S)-5-{[(1-|4-амидинофенил|-1-пропен-3-ил]аминокарбонил] метил} -3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фе- нилпропил)-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,15 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 1 0,25). (89) Семигидрат гидрохлорида (S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3,3-диал- лил-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,50 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 80 20 5). Рассчитано, C 66,27 H 6,72 N 9,66 Cl 8,15
Найдено, C 66,32 H 6,90 N 9,65 Cl 7,90
(90) Гидрохлорид (3R,5S)-3-аллил-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -2-пирро- лидинона. Значение Rf: 0,68 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 4 1). Рассчитано, C 63,87 H 6,38 N 10,64 Cl 8,98
(x 0,5 Н2О)
Найдено, C 63,60 H 6,39 N 10,45 Cl 9,25
(91) Гидрохлорид (3R,S;4R,S)-4-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метокси-карбонил)метил-2-
Значение Rf: 0,30 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и водного аммиака в объемном соотношении 80 20 5). (92) (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-(2-оксиэтил)-2-пирролиди- нон х 1,25 HCl x 1 H2O
Значение Rf: 0,29 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 85 15). Рассчитано, C 57,61 H 6,34 N 10,07 Cl 10,63
Найдено, C 57,89 H 6,22 N 9,94 Cl 10,46
(93) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(7-амидино-9,10-дигидро-2-фенантренил)оксиметил]-3 -[(метоксикарбонил)метил]-2-пирролидино- на. Значение Rf: 0,39 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и воды в объемном соотношении 8 2 0,1). (94) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(3'-амидинобензоил)аминометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фе нилп
Значение Rf: 0,27 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 1 0,25). Масс-спектр: (М + Н)+ 451. (95) Гидрохлорид (3S,5S)-5-{[экзо-5-(4-амидинофенил)бицикло2.2.1| гептил-экзо-2-карбонил]аминометил}-3-[(метоксикар- бонил)метил]-1-(3-фенилпропил)2-пирроли- динона. Значение Rf: 0,27 (cиликагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 1 0,25). (96) Семигидрат гидрохлорида (3S, 5S)-5-[(4'-амидино-3'-фтор-бифенилил)-оксиметил] 3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пирролиди- нона. Значение Rf: 0,56 (силикагель; смесь метанола и 10%-ного водного раствора поваренной соли в объемном соотношении 6 4). Рассчитано, C 56,70 H 5,43 N 9,45 Cl 7,97
Найдено, C 56,61 H 5,45 N 9,49 Cl 8,01
(97) (3S, 5S)-5-{ [4'-(N-бензиламидино)-4-бифенилил] оксиметил} -3-[(метоксикарбо- нил)метил]-2-пирролидинон х 1,5 гидрохлорид. Взаимодействие осуществляют аналогично примеру 6 (31). Точка плавления 206-208оС. Значение Rf: 0,44 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9 1). Рассчитано, C 63,78 H 6,02 N 7,97 Cl 10,09
Найдено, C 63,99 H 6,00 N 8,09 Cl 9,97
(98) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(метоксикарбо- нил)метил]-1-[(4-метоксифенил)сульфонил] 2-пирролидина. Значение Rf: 0,55 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9 1). (99) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-амидино-3'-хлор-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(меток-сикарбонил)м етил
Значение Rf: 0,33 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 4:1). Масс-спектр: (М + Н)+ 416 и 418. (100) Гидрохлорид (3R,S;4R,S)-4-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метокси-карбонил)метил-3-
Значение Rf: 0,53 (силикагель; смесь метанола и 10%-ного водного раствора поваренной соли в объемном соотношении 6 4). (101) Гидрохлорид (3R,S;4R,S)-4-{[(4'-амидино-4-бифенилил)карбониламино] -метил}-3-[(метоксикар бони
Значение Rf: 0,23 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и ледяной уксусной кислоты в объемном соотношении 80 20 2). (102) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-амидино-3-бром-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(ме-токсикарбонил)ме тил]
Значение Rf: 0,25 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 1 0,25). (103) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[(N, N-димети- ламино)карбонил]-3-[(метоксикарбонил)ме- тил]-пирролидина. Значение Rf: 0,42 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 4 1). (104) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(метоксикар- бонил)метил]-1-[(пирролидин-N-карбонил)- метил]-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,46 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 30 10 2). (105) Гидрохлорид (3S, 5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3-[(метоксикар- бонил)метил]-1-[(морфолин-N-карбонил)ме- тил]-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,46 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 30 10 2). (106) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-метоксиаце-тил-3-[(метоксика рбондина. Значение Rf: 0,10 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 10 1). (107) 1-(4'-Амидино-4-бифенилил)-4-фосфонометил-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,73 (силикагель; смесь метанола и 10%-ного водного раствора поваренной соли в объемном соотношении 1 1). (108) 1-(4'-Амидино-4-бифенилил)-4-(O-метил-фосфонометил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,55 (силикагель; смесь метанола и 10%-ного водного раствора поваренной соли в объемном соотношении 1 1). П р и м е р 7. Гидрат (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбокси- метил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Гидрохлорида (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбон-ил)метил] -1- (3-ф(125,7 г) при нагревании растворяют в 1000 мл метанола. Раствор охлаждают до 20оС и при перемешивании добавляют 355 мл 1 н. натрового щелока. По истечении часа добавляют 120 мл 1 н.натрового щелока, а по истечении еще 3 ч 40 мл 1 н.натрового щелока. Продолжают размешивать при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют раствор 32 г хлорида аммония в 200 мл воды, в результате чего начинается кристаллизация продукта. По окончании кристаллизации продукт отфильтровывают, дважды промывают, каждый раз используя смесь 4 ч.метанола и 1 ч.воды, и затем дважды дегидрируют, каждый раз из 250 мл ацетона. Полученный сырой продукт дважды перекристаллизовывают из 400 мл смеси метанола, воды и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 40 1 1,5. Выход 74,7 г (63% теории). Точка плавления 168оС (разложение). Рассчитано, C 69,17 H 6,61 N 8,48
Найдено, C 69,45 H 6,47 N 8,48
Из маточных растворов, получаемых при очистке сырого продукта, путем сгущения и хроматографии на силикагеле (элюент: смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 3 1 0,2) получают (3S,5S)-5-[(4'-амидино-карбонил-4-бифенилил)оксиме- тил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2- пирролидинон. Выход 10,5 г (9% теории). Точка плавления 183-186оС. Аналогичным образом получают следующие соединения. (1) Дигидрат (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-фе- нил-2-пирролидинона. Точка плавления начиная с 215оС (разложение). Значение Rf: 0,45 (силикагель RP8; смесь метанола и 10%-ного водного раствора поваренной соли в объемном соотношении 6 4). Рассчитано, C 65,12 H 6,09 N 8,76
Найдено, С 65,32 Н 5,94 N 8,75
(2) Гидрат (3S, 5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-циклогексилпропил)-3-карб окси
Точка плавления 182-190оС (разложение). Значение Rf: 0,13 (силикагель RP8; смесь метанола и 10%-ного водного раствора поваренной соли в объемном соотношении 6 4). Рассчитано, С 68,34 Н 7,71 N 8,24
Найдено, С 68,24 Н 7,87 N 8,13
(3) (3S,5S)-5-[(4'-Амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-2-пирро-лидино н. Точка плавления 292-294оС (разложение). Значение Rf: 0,63 (силикагель RP8; смесь метанола и 10%-ного водного раствора поваренной соли в объемном соотношении 6 4). Рассчитано, C 65,38 H 5,76 N 11.44
Найдено, C 65,20 H 5,80 N 11,54
(4) (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-метил-2-пирр олидх 0,25 Н2О. Точка плавления 278-281оС (разложение). Значение Rf: 0,20 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 80 20 5). Рассчитано, C 65,36 H 6,14 N 10,89
Найдено, C 65,32 H 5,97 N 10,84
(5) Гидрат (3S,5S)-5-[(4'-амидино-3-бром-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбокси- метил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Точка плавления 236-238оС (разложение). Значение Rf: 0,45 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 40 40 5). Рассчитано, C 59,80 H 5,54 N 7.21 Br 13,72 Найдено, C 60,00 H 5.73 N 6,97 Br 13,56
(6) Гидрат (3S,5S)-5-[(4'-амидино-3-нитро-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиме- тил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Точка плавления начиная с 192оС(разложение), начиная с 180оС спекание. Значение Rf: 0,18 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 80 30 5). Рассчитано, C 63,49 H 5,88 N 10,21
Найдено, C 63,64 H 5,93 N 10,33
(7) Семигидрат (3R,5R)-5-[(4э-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпроп ил)-
Точка плавления 183-185оС (разложение). Значение Rf: 0,23 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 80 20 5). Рассчитано, C 70,43 H 6,52 N 8,50
Найдено, C 70,82 H 6,78 N 8.54
[
]D20 -39,8; c 1, ледяная уксусная кислота. (8) Гидрат (3S,5S)-5-[(4'-амидино-3-трифторметил-4-бифенилил)оксиметил] -3-карбоксиме- тил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Точка плавления 238-240оС (разложение). Значение Rf: 0,33 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 80 20 6). Рассчитано, C 63,00 H 5,64 N 7,35Найдено, C 63,16 H 5,98 N 7,37
(9) Гидрат (3S,5S)-5-[(4'-амидино-3-фтор-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбокси- метил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Точка плавления 195-197оС (разложение). Значение Rf: 0,33 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 80 20 5). Рассчитано, C 66,78 H 6,19 N 8,06
Найдено, C 66,90 H 6,20 N 8,06
(10) Гидрат (3S,5S)-5-[(4'-амидино-2,3-диметил-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбо-ксиметил-1 -(3-
Точка плавления 211-213оС (разложение). Значение Rf: 0,14 (cиликагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 14 5 1). Рассчитано, C 70,04 H 7,02 N 7,90
Найдено, C 70,22 H 6,79 N 8,06
(11) Семигидрат гидрохлорида (3S,5S)-5-[(3-ацетиламино-4'-амидино-4-бифенилил)-оксиметил]-3-карбоксиметил -1-(3-фенилпро- пил)-2-пирролидинона. Точка плавления 183-185оС (разложение). Значение Rf: 0,17 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 40 10 3). Рассчитано, C 63,31 H 6,17 N 9,53
Найдено, C 63,59 H 6,31 N 9,65
(12) (3S,5S)-5-[(4'-амидино-3-метансульфониламино-4-бифенилил)оксиметил] -3-ка- рбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон х 0,25 Н2O. Точка плавления 219-220оС (разложение). Значение Rf: 0,23 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 80 20 5). Рассчитано, C 61,78 H 5,96 N 9,61
Найдено, C 61,82 H 6,22 N 9,48
(13) Семигидрат (3S,5S)-5-[(4'-амидино-2'-метил-4-бифенилил)оксиметил] -3-карбокси- метил-1-(3-феилпропил)-2-пирролидинона. Точка плавления начиная с 187оС (разложение). Значение Rf: 0,27 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемом соотношении 12 6 1). Рассчитано, C 70,85 Н 6,74 N 8,26
Найдено, С 71,08 Н 6,77 N 8,20
(14) (3S,5S)-5-[(4'-амидино-3'-хлор-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3- фенилпропил)-2-пирролидинон. Точка плавления начиная с 166оС (разложение). Значение Rf: 0,13 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 35 15 2). Рассчитано, C 66,98 H 5,82 N 8,08
Найдено, C 66,63 H 5,87 N 8,07
(15) Дигидрат (3S,5S)-5-{[(4'-амидино-4-бифенилил)карбонил]аминометил} -3-карбо- ксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролиди- нона. Точка плавления 208-214оС. Значение Rf: 0,40 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 6 3 1). Рассчитано, C 65,68 H 6,61 N 10,21
Найдено, C 65,48 H 6,20 N 9,99
(16) Семигидрат (3S,5S)-5-{[транс-4-(4-амидинофенил)циклогексил]оксиметил}-3-карбоксиметил-1 -(3-лидинона. Точка плавления 186-198оС. Значение Rf: 0,25 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 30 15 3). Рассчитано, C 69,57 H 7,65 N 8,39
Найдено, C 69,60 H 7,58 N 8,38
(17) (3S,5S)-5-{2-[(6-Амидино-2-нафтилкарбонил)амино]этил}-3-карбоксиметил-1-(3-ф енилх 2,5 Н2O. Точка плавления начиная с 166оС спекание, 205оС (разложение). Значение Rf: 0,09 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 70 30 2). Рассчитано, C 63,84 H 6,84 N 10,27
Найдено, C 64,00 H 6,77 N 10,13
(18) Дигидрат (3S,5S)-5-[(6-амидино-2-нафтилкарбoнил)аминометил]-3-карбокси- метил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Точка плавления 189-202оС (разложение). Значение Rf: 0,10 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 70 30 2). Рассчитано, C 64,35 H 6,56 N 10,72
Найдено, C 64,55 H 6,53 N 10,55
(19) Тригидрат (3S,5S)-5-[(7-амидино-2-нафтилкарбонил)аминометил]-3-карбокси- метил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Точка плавления 195-207оС (разложение). Значение Rf: 0,38 (силикагель RP8; смесь метанола и 10%-ного водного раствора поваренной сoли в объемном соотношении 6 4). Рассчитано, C 62,21 H 6,71 N 10,36
Найдено, C 61,98 H 6,75 N 10,55
(20) (3S,5S)-5-{2-[(7-Амидино-2-нафтилкарбонил)амино]этил}-3-карбоксиметил-1-(3-ф енилх 2,5 Н2О. Точка плавления 185-200оС (разложение). Значение Rf: 0,41 (силикагель RP8; смесь метанола и 10%-ного водного раствора поваренной соли в объемном соотношении 6 4). Рассчитано, C 63,84 H 6,83 N 10,27
Найдено, C 63,73 H 6,51 N 10,18
(21) (3S,5S)-{[транс-3-(4-амидинофенил)циклобутил]карбониламинометил]-3- карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирро- лидинон х 1,5 Н2О. Значение Rf: 0,31 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 35 15 4). Рассчитано. C 65,35 H 7,25 N 10,89
Найдено, C 65,50 H 7,26 N 10,61
(22) (3S,5S)-5-{[цис-3-(4-Амидинофенил)циклобутил]карбониламинометил}-3- карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирро- лидинон. Значение Rf: 0,38 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 35 15 4). (23) (3S,5S)-5-{2-[(цис-3-|4-амидинофенил|циклобутил)карбониламино]этил} -3- карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирро- лидинон х 1,5 Н2О. Значение Rf: 0,34 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 35 15 4). Рассчитано, C 65,51 H 7,39 N 10,54
Найдено, C 65,04 H 7,24 N 10,26
(24) Дигидрат (3S,5S)-5-{2-[(транс-3-(|4-амидинофенил|циклобутил)карбонилами-но]этил}-3-ка рбокпил) -2-пирролидинона. Значение Rf: 0,30 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 35 15 4). Рассчитано, C 64,43 H 7,45 N 10,36
Найдено, C 64,24 H 7,28 N 9,98
(25) (3S, 5S)-5-{ [3-(4-Амидинофенил)пропил]карбониламинометил]-3-карбоксиме- тил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,16 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и водного аммиака в объемном соотношении 4 1 0,2). (26) Дигидрат (3S,5S)-5-[(4'-Амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-3-метил- 1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Рассчитано, C 67,27 H 6,96 N 7,85
Найдено, C 67,46 H 6,85 N 8,13
Значение Rf: 0,81 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и водного аммиака в объемном соотношении 4 1 0,25). (27) Дигидрат (3S,5S)-5-[(4'-Амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-бензил-карбокси- метил-2-пирролидинона. Рассчитано, C 65,71 H 6,33 N 8,51
Найдено, C 66,08 H 6,13 N 8,48
(28) Гидрат (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(2- фенилэтил)-2-пирролидинона. Рассчитано, C 68,69 H 6,38 N 8,58
Найдено, C 68,43 H 6,08 N 8,41
(29) Гидрат (3S,5S)-5-[(4'-Амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(4- фенилбутил)-2-пирролидинона. Рассчитано, C 69,61 H 6,81 N 8,12
Найдено, C 69,29 H 6,57 N 8,35
(30) Дигидрат (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(4-фенилокси бути
Рассчитано, C 65,32 H 6,76 N 7,62
Найдено, C 65,67 H 6,48 N 8,17
(31) (3S,5S)-5-{[4'-(н-Бутиламидино)-4-бифенилил]оксиметил}-3-карбоксиметил-1- (3-фенилпропил)-2-пирролидинон x 1,5 Н2О. Рассчитано, C 69,69 H 7,44 N 7,39
Найдено, C 69,42 H 7,37 N 7,35
(32) Гидрат (3S, 5S)-3-карбоксиметил-5-[(4'-метиламидино-4-бифенилил)оксиметил] 1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Рассчитано, C 69,61 H 6,81 N 8,12
Найдено C 69,22 H 6,88 N 7,98
(33) Дигидрат (3S,5S)-3-карбоксиметил-5-[(4'-изопропиламидино-4-бифенилил)оксиме- тил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Рассчитано, C 68,18 H 7,33 N 7,45
Найдено, C 67,87 H 7,47 N 7,91
(34) Cемигидрат (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил- 1,3-бис-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Рассчитано, C 74,48 H 6,91 N 6,86
Найдено, C 74,67 H 7,02 N 6,78
(35) Гидрат (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-(н-бутил)-3-карбоксиметил-1- (3-ф
Рассчитано, C 70,81 H 7,38 N 7,51
Найдено, C 70,54 H 7,33 N 7,47
(36 ) (3S,5S)-[(7-Амидино-9-кето-2-флуоренил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фе- нилпропил)-2-пирролидинон. Точка плавления 226оС (разложение). (37) (3R,5S)-5-[(4'-Амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фен-илпро пил)
Точка плавления 225-227оС (разложение). (38) (3S,5S)-5-[(4'-Амидино-4-бифенилил)аминометил]-3-карбоксиметил-1-(3-фе- нилпропил)-2-пирролидинон. Точка плавления 208оС (разложение). (39) (3S,5S)-5-{[N-(4'-Амидино-4-бифенилил)-N-метансульфонил]аминометил] -3-кар- боксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирроли-динон. Точка плавления выше 200оС
Рассчитано, C 64,03 H 6,10 N 9,96 S 5,70
Найдено, C 63,96 H 5,91 N 9,73 S 5,60
(40) Гидрат (3S,5S)-5-{[N-(4'-амидино-4-бифенилил)-N-ацетил]аминометил} -3-кар- бокси- метил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Рассчитано, C 68,29 H 6,61 N 10,28
Найдено, C 68,57 H 6,62 N 10,15
(41) (3S,5S)-5-{[2-(|4-Амидинофенил|амино)фенил]карбониламинометил}-3-карбокси- метил-1-(3-фенилпропил)-2-пир- ролидинон. Точка плавления начиная с 172оС (разложение). Значение Rf: 0,30 (силикагель; смесь циклогексана, сложного этилового эфира уксусной кислоты и метанола в объемном соотношении 2 1 0,6). (42) (3S, 5S)-5-{ [4-(|4-Амидинофенил|аминокарбонил)фенил]оксиметил}-3- карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирро- лидинон. Значение Rf: 0,45 (cиликагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 2 1). Рассчитано, C 68,16 H 6,10 N 10,60
Найдено, C 68,46 H 6,19 N 10,44
Масс-спектр: (M + H)+ 529. (43) (3S,5S)-5-{[4-(|4-Амидинофенил|карбониламино)фенил]оксиметил}-3-карбокси- метил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Точка плавления выше 250оС. Значение Rf: 0,43 (силикагель; смесь метилехлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 2 1). Масс-спектр: (М + Н)+ 529. (44) (3S,5S)-5-{[4-(|4-Амидинофенил|аминосульфонил)фенил]оксиметил}-3-карбокси- метил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидин- он. Точка плавления выше 250оС. Значение Rf: 0,40 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 2 1). Масс-спектр: (M + H)+ 565. (45) (3S,5S)-5-{[4-(|3-Амидинофенил|сульфенил)фенил]оксиметил}-3-карбоксиметил-1- -(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,14 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 16 4 1). Масс-спектр: (М + Н)+ 518. (46) (3S,5S)-5-{[4-(|3-Амидинофенил|карбонил)фенил]оксиметил}-3-карбокси- метил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,21 (силикагель; смесь метиленхлорида, этанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 8 2 1). Масс-спектр: (М + Н)+ 514. (47) (3S,5S)-5-{[4-(|3-Амидинофенил|сульфонил)фенил]оксиметил}-3-карбоксиметил-1- (3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Точка плавления 205-207оС. Значение Rf: 0,20 (силикагель; смесь метиленхлорида, этанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 4 1). Рассчитано, C 63,37 H 5,69 N 7,63 S 5,83
Найдено, C 63,10 H 5,90 N 7,59 S 5,92
Масс-спектр: (М + Н)+ 550. (48) (3S,5S)-5-{[4-(|3-Амидинофенил|сульфинил)фенил]оксиметил}-3-карбоксиметил-1- (3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,25 (силикагель; смесь метиленхлорида, этанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 4 4 1). Масс-спектр: (М + Н)+ 534. (49) (3S,5S)-5-[(4'-Амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1,3-бис-(карбоксиметил)-2-пирр олидх 0,25 Н2О. Значение Rf: 0,56 (силикагель; смесь метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 25 1). Рассчитано, C 61,46 H 5,51 N 9,77
Найдено, C 61,46 H 5,55 N 9,57
Масс-спектр: (М + Н)+ 426. (50) Гидрат гидрохлорида (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3-карбо- ксиметил-1-[(этиламинокарбонил)метил]-2- пирролидинона. Значение Rf: 0,36 (силикагель; смесь метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 50 3). Рассчитано, C 56,86 H 6,16 N 11,05 Cl 6,99 Найдено, C 56,87 H 6,39 N 11,26 Cl 6,95
Масс-спектр: (M + H)+ 426. (51) Семигидрат гидрохлорида (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3-ка- рбоксиметил-1- [(диметиламинокарбонил)метил]-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,24 (силикагель; смесь метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 50 3). Рассчитано, C 57,89 H 6,07 N 11,25 Cl 7,11 Найдено, C 57,76 H 6,08 N 11,34 Cl 7,23
(52) (3S,5S)-5-[(4'-Амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[(бензиламинокарбонил)метил] -3-к
Точка плавления выше 200оС. Значение Rf: 0,37 (силикагель; смесь метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 50 2). Масс-спектр: (М + Н)+ 515. (53) Гидрат гидрохлорида (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -1-[(амино- карбонил)метил] -3-карбоксиметил-1-(3-фе-нилпропил)-2-пирролидинона. Точка плавления выше 200оС. Значение Rf: 0,30 (силикагель; смесь метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 50 2). Рассчитано, C 55,17 H 5,68 N 11,70 Cl 7,40 Найдено, C 57,35 H 5,68 N 11,88 Cl 7,20
Масс-спектр: (М + Н)+ 425. (54) Семигидрат (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-бензоил-3-карбо- ксиметил-пирролидина. Точка плавления 234-237оС (разложение). Значение Rf: 0,51 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 70 30 8). Рассчитано, C 69,51 H 6,05 N 9,01
Найдено, C 69,34 H 6,22 N 8,90
(55) Гидрат (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-ме- тансульфонил-пирролидина. Точка плавления 266-268оС. Значение Rf: 0,31 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 100 10 4). Рассчитано, C 56,23 H 5,84 N 9,37 S 7,15
Найдено, C 56,41 H 5,78 N 9,16 S 7,64
(56) Семигидрат (3S,5S)-1-ацетил-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил] -3-карбо- ксиметил-пирролидина. Точка плавления 265-268оС (разложение). Значение Rf: 0,05 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 100 30 4). Рассчитано, C 65,33 H 6,48 N 10,39
Найдено, C 65,58 H 6,55 N 10,20
(57) Дигидрат (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(этиламинока рбон
Точка плавления 195-200оС (разложение). Значение Rf: 0,30 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 100 30 4). Рассчитано, C 60,00 H 7,00 N 12,17
Найдено, C 60,18 H 6,98 N 12,34
(58) (3S,5S)-5-[(4'-Амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(димети- ламиносульфонил)-пирролидин х 0,25 Н2О. Точка плавления 278оС (разложение). Значение Rf: 0,37 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 100 30 4). Рассчитано, C 56,81 H 6,18 N 12,05 S 6,89 Найдено, C 56,69 H 6,16 N 11,76 S 7,17
(59) (3S,5S)-5-[(4'-Амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-метил-пиррол идин
Значение Rf: 0,57 (силикагель; смесь метанола и 10%-ного водного раствора поваренной соли в объемном соотношении 6 4). Масс-спектр: (M + H)+ 368. (60) Гидрат (3R,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-2- пирролидинона. Точка плавления 288оС (разложение). Значение Rf: 0,80 (силикагель; смесь метанола и 10%-ного водного раствора поваренной соли в объемном соотношении 6 4). Рассчитано, C 62,33 H 6,01 N 10,90
Найдено, C 62,53 H 5,90 N 11,03
(61) Гидрат (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-3-ме- тил-2-пирролидинона. Точка плавления 204оС (разложение). Значение Rf: 0,74 (силикагель; смесь метанола и 10%-ного водного раствора поваренной соли в объемном соотношении 6 4). Рассчитано, C 63,14 H 6,31 N 10,52
Найдено, C 63,31 H 6,53 N 10,41
(62) (3S,5S)-5-[(4'-Амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(2-мето- ксиэтил)-2-пирролидинон. Точка плавления 230оС (разложение). Значение Rf: 0,75 (силикагель; смесь метанола и 10%-ного водного раствора поваренной соли в объемном соотношении 6 4). (63) Семигидрат (3R,5R)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил- 2-пирролидинона. Точка плавления 286-288оС (разложение). Значение Rf: 0,63 (силикагель; смесь метанола и 10%-нoго водного раствора поваренной соли в объемном соотношении 6 4). Рассчитано, C 63,82 H 5,89 N 11,16
Найдено, C 64,04 H 5,82 N 10,89
(64) Семигидрат (3S,5S)-5-{2-[(4'-амидино-3-бифенилил)амино]этил}-3-карбоксиме- тил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Рассчитано, C 70,98 H 6,90 N 11,04
Найдено, C 70,72 H 6,99 N 10,86
(65) (3S,5S)-3-Карбоксиметил-5-{2-[(3'-гуанидино-3-бифенилил)амино]этил} -1-(3-фе- нилпропил)-2-пирролидинон х NH3 x 2 H2O x 0,75 HCl. Значение Rf: 0,43 (cиликагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 8 2 0,1). Рассчитано, C 60,65 H 7,25 N 14,15 Cl 4,48 Найдено, C 60,49 H 7,60 N 14,07 Cl 4,29
(66) Гидрат семигидрохлорида (3S,5S)-5-{2-[(|3-амидино-4-бифенилил|карбонил)ами- но]этил}-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпро- пил)-2-пирролидинона. Точка плавления 214оС (разложение). Рассчитано, C 66,20 H 6,54 N 9,96 Cl 3,15
Найдено, C 66,41 H 6,53 N 9,91 Cl 3,22
(67) (3S,5S)-5-[(4'-амидино-3-метилсульфонил-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбокси- метил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf: 0,28 (cиликагель; смесь метиленхлорида, метанола и водного аммиака в объемном соотношении 2 1 0,25). Масс-спектр: (М + Н)+ 564. (68) Гидрат (3S,5S)-5-[(4'-амидино-3-метилсульфeнил-4-бифенилил)оксиметил]-3- карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирро- лидинона. Значение Rf: 0,28 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и водного аммиака в объемном соотношении 2 1 0,25). Рассчитано, C 65,55 H 6,42 N 7,64 S 5,83
Найдено, C 65,70 H 6,58 N 7,64 S 5,50
(69) Гидрат (3S,5S)-5-[(4'-амидино-3-метилсульфинил-4-бифенилил)оксиметил]-3- карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирро- лидинона. Значение Rf: 0,31 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 2 1 0,25). Рассчитано, C 63,70 H 6,07 N 7,43 S 5,67
Найдено, C 63,55 H 6,31 N 7,34 S 5,69
(70) Семигидрохлорид (3S,5S)-5-{[(4'-амидино-4-бифенилил)сульфонил]аминоме- тил}-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2- пирролидинона. Значение Rf: 0,22 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 2 1 0,25). Рассчитано, C 61,44 H 5,78 N 9,88 S 5.66 Cl 3,13 Найдено, C 61,27 H 5,98 N 9,65 S 5,58 Cl 2,92
(71) (3S,5S)-5-{2-[(4-Амидиноциннамоил)амино]этил}-3-карбоксиметил-1-(3-фени- лпропил)-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,29 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 2 1 0,25). Масс-спектр: (М + Н)+ 477. (72) (3S,5S)-5-[(4'-aмидино-4-бифенилил) оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[3-(3,4-диметоксифенил) пропил]-2-пирролидинон x 1,5 Н2О. Значение Rf: 0,38 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 2 1 0,25). Рассчитано, C 65,02 H 6,69 N 7,34
Найдено, C 65,20 H 6,73 N 7,42
(73) Гидрат (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1- (4-гексилоксифенил)пропил]-2-пирролиди- нона. Значение Rf: 0,31 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 2 1 0,25). Рассчитано, C 69,63 H 7,51 N 6,96
Найдено, C 69,54 H 7,67 N 6,92
(74) Семигидрат (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[3-(4-третбутил- фенил)пропил]-3-карбоксиметил-2-пирроли- динона. Значение Rf: 0,25 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 2 1 0,25). Рассчитано, C 71,97 H 7,32 N 7,63
Найдено, C 72,22 H 7,24 N 7,70
(75) Гидрат (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[3-(3-трифто рметдинона. Значение Rf: 0,31 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 2 1 0,25). Рассчитано, C 63,03 H 5,64 N 7,35
Найдено, C 63,16 H 5,53 N 7,41
(76) Гидрат (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[3-(2,4-дихл орфена. Значение Rf: 0,41 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 2 1 0,25). Рассчитано, C 60,84 H 5,46 N 7,34 Cl 12,39 Найдено, C 61,09 H 5,59 N 7,26 Cl 12,71
(77) Семигидрат (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[3- (3-бензилфенил)прoпил]-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,50 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 2 1 0,25). Рассчитано, C 73,95 H 6,55 N 7,19
Найдено, C 73,85 H 6,79 N 6,90
(78) Гидрат (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(4,4-дифенилбутил)-3- карбоксиметил-2-пирролидинона. Значение Rf: 0,22 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 2 1 0,25). Рассчитано, C 72,51 H 6,43 N 7,25
Найдено, C 72,73 H 6,61 N 7,29
(79) (3S,5S)-5-[(4'-Амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[3-(4-ме- тилсульфенилфенил)пропил]-2-пирролиди-нон х 1,5 Н2О. Значение Rf: 0,28 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 2 1 0,25). Рассчитано, C 64,49 H 6,50 N 7,52 S 5,74
Найдено, C 64,62 H 6,34 N 7,35 S 5,84
(80) (3S,5S)-5-[(4'-Амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[3-(4-ме- тилсульфонилфенил)пропил]-2-пирролиди- нон. Значение Rf: 0,30 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 2 1 0,25). Масс-спектр: (М + Н)+ 564. (81)
Формула изобретения
B X A Y E,
где A 2-пирролидинон или пирролин-2-он, незамещенные или замещенные остатками R1 и R2, где R1 фенил, незамещенный или замещенный карбоксилом, метоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом, этиламинокарбонилом, диметиламинокарбонилом, метансульфониламиногруппой или ацетиламиногруппой, C1 C4-алкил, замещенный двумя фенильными группами, циклогексилом, нафтилом или фенилом, незамещенным или замещенным фтором, хлором, бромом, гидроксилом, C1 C4-алкилом C1 C4-алкоксилом, фенилом, фенилметилом, бензилоксигруппой, метилсульфенилом, метилсульфонилом, трифторметилом, двумя атомами хлора, двумя метоксильными группами, C1 C4-алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом или феноксигруппой, причем указанные заместители не находятся в положении 1, если R1 связан с атомом азота цикла А; метил, замещенный винилом, карбоксилом, метоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом, этиламинокарбонилом, диметиламинокарбонилом, бензиламинокарбонилом, пирролидинокарбонилом, пиперидинокарбонилом или морфолинокарбонилом, или карбонил, замещенный метилом, фенилом, метоксиметилом, аминогруппой, метиламиногруппой, этиламиногруппой, аминометилом, диметиламиногруппой, карбоксилом, метоксикарбонилом или диметиламинокарбонилом, если R1 не связан с атомом азота цикла A; или сульфонил, замещенный метилом, диметиламиногруппой, фенилом или метоксифенилом, если R1 не связан с атомом углерода, смежным с атомом азота цикла A; R2 C1 C4-алкил, незамещенный или замещенный фенилом;
B амино, аминометил и амидино, незамещенные или замещенные у одного атома азота бензилом, гидроксилом, метоксигруппой, цианогруппой, одной или двумя C1 C4-алкильными группами, алкоксикарбонилом с общим числом атомов углерода от 2 до 5, бензилоксикарбонилом, фенилоксикарбонилом или бензоилом, или два атома азота амидиногруппы связаны между собой при помощи этиленовой группы, циано, триметиламмонио, гуанидино или гуанидинометил;
Y E неразветвленный C2 C5-алкил, замещенный карбоксилом, метоксикарбонилом или метилом, замещенным винилом, аллилом, 1, 2-диоксиэтилом, карбоксилом, фосфоногруппой, О-метилфосфоногруппой, О,О-диметилфосфоногруппой, оксиметилом, алкоксикарбонилом с общим числом атомов углерода от 2 до 7, диметиламинокарбонилметоксикарбонилом, (2-морфолиноэтил)-оксикарбонилом, [2-(2-оксо-1-пирролидинил)-этил] -оксикарбонилом, фенилалкоксикарбонилом с 1 - 3 атомами углерода в алкоксильной группе, причем фенил может быть замещен одной или двумя метоксильными группами, пиридилметилоксикарбонилом, аминокарбонилом, незамещенным или замещенным C1 C4-алкилом, дифенилоксигруппой, замещенной карбоксилом, карбоксиметилом или метоксикарбонилметилом, причем кратчайшее расстояние между указанными заместителями и первым атомом азота остатка В составляет по крайней мере 10 связей;
X группа формулы
X1 X2 X3 X4 X5,
где X1 связь, метилен или этилен,причем, если метилен не связан с атомом азота цикла A, то между метиленом и смежным остатком X2 может находиться атом кислорода или серы, сульфонил, имино, -N(COCH3)-, -N(SO2CH3)-, -N(бензил)-, -CONH-, -NHCO-или-NH-SO2-, или между этиленом и смежным остатком X2 может находиться имино, -N(бензил)- или -NH-CO-, причем X1 связан с остатком A, а X5 с остатком B;
X2 неразветвленный C2 C4-алкилен, C2 - C3-алкенилен, причем двойная связь не должна быть смежной с гетероатомом, фенилен, незамещенный или замещенный фтором, хлором, бромом, метилом, этилом, трифторметилом, нитрогруппой, ацетаминогруппой, метансульфониламиногруппой, метилсульфонилом, метилсульфинилом, метилсульфенилом, двумя метильными группами, C4 C7-циклоалкилен или C7-бициклоалкилен;
X3 связь, или -CO-, -CONH, или -NHCO, если за X3 непосредственно не следует гетероатом или тройная связь остатка B, причем -CO-, -CONH- или -NHCO- не могут быть смежными с алифатической двойной связью остатка X2, или атом кислорода, сульфенил, сульфинил, сульфонил, оксиметилен, имино или сульфонилимино, если X2 не имеет алифатической двойной связи на конце и за X3 непосредственно не следует гетероатом или насыщенный атом углерода остатка В;
X4 связь, неразветвленный C1 C5-алкилен, фенилен, незамещенный или замещенный фтором, хлором или метилом, C4 - C7-циклоалкилен,
X2 вместе с X3 и X4 образуют неразветвленный C3 - C7-алкилен, фенантренилен и нафтилен, которые могут быть полностью или частично гидрированы, флуоренилен, в котором метилен может быть заменен на оксиметилен или карбонил, инданилен, инданиленметилен или C8 - C11-спироалкилен;
X5 связь,
их смеси изомеров, энантиомеры, диастереомеры или физиологически переносимые соли, обладающие противотромботическим действием.
РИСУНКИ
Рисунок 1
Похожие патенты:
Изобретение относится к органическому синтезу и касается способа получения ()-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-4-(2-оксо- 1-1-пирролидинил)-2Н-1-бензопиран-3-ола- формулы (I) известного как Кромакалим
Изобретение относится к области получения новых производных пирролидина общей формулы Y-R где Y означает - (CH2)n-, причем n = 0; Х - атом водорода, галоген или низшую алкильную группу; R - фенильная группа, фенильная группа замешанная галоидом, низшим алкилом, окси- или алкоксигруппой, трифторметилом, нафтильную группу, тиофен, незамещенный или замещенный низшим алкилом, бензотиофен, пиридил, имидазол, замещенный низшим алкилом, при n = 1; Х означает Н или галоген, R - фенил, незамещенный или замещенный галоидом, окси- или алкоксигруппой, низшим алкилом; тиофен; Y означает S(O)p, где р = 0 или 2, -О- или -NH; Х означает водород, R-фенил; обладающих гипотензивной активностью
Способ получения каптоприла // 2001909
Способ получения производных азациклоалкана // 1748644
Способ получения производных 2-аминоэтанола // 1727531
Способ получения тетрамовой кислоты // 1470179
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к производным пирролидинона формулы 14
Способ получения гетероциклических кетонов // 1678207
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 7-[N-1-(S)-карбоэтокси-3-фенилпропил-(S)-аланил]-1,4 -дитиа-7-азаспиро (4, 4) нонан-8-Y-(S)-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей, являющихся ингибитором для снижения высокого кровяного давления и кардиососудистых нарушений
Способ получения аналога простагландина // 614746
Изобретение относится к области новых биологически активных соединений
