N-аллил (3-хлорбутен-2-ил)-n-ацетилантраниловые кислоты, проявляющие противовоспалительную активность

 

Изобретение относится к новым соединениям формулы где R является -СН₂-СН=СН₂ или Эти соединения проявляют противовоспалительную активность и поэтому могут найти применение в качестве новых противовоспалительных лекарственных средств. 1 табл.

Заявляемые соединения относятся к области органической химии, к классу ароматических аминокислот, а именно к новым биологически активным N-аллил (3-хлорбутен-2-ил)-N-ацетилантраниловым кислотам, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств. Общая формула заявляемых соединений R=CH₂-CH=CH₂, (I) Ближайшим структурным аналогом заявляемых соединений является мефенамовая кислота (N-(2,3-диметилфенил)-антраниловая кислота), проявляющая противовоспалительную активность [Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. - Изд. 13-е, новое. -Харьков: Торсинг, 1997. - Т. 1-С. 175].

Аналогом по противовоспалительному действию является ортофен [Машковский М. Д. Лекарственные средства. В двух томах. - Изд. 13-е, новое. -Харьков: Торсинг, 1997. -Т. 1-е. 172], который нами взят в качестве эталона сравнения этого вида активности.

Целью предлагаемого изобретения является получение новых N-аллил(3-хлорбутен-2-ил)-N-ацетилантраниловых кислот, обладающих противовоспалительным действием.

Поставленная цель достигается путем взаимодействия N-аллил(3-хлорбутен-2-ил)-антраниловых кислот с хлорангидридом уксусной кислоты в среде уксусного ангидрида с образованием N-аллил (3-хлорбутен-2-ил)-N- ацетилантраниловых кислот: R=CH₂-CH=CH₂, (I)

Пример получения N-аллил-N-ацетилантраниловой кислоты I: 0,91 г (0,005 моль) N-аллилантраниловой кислоты растворяют в 2 мл уксусного ангидрида, охлажденного до температуры -2^oC. К полученному раствору по каплям добавляют 0,8 мл (0,005 моль) хлорангидрида уксусной кислоты. Смесь перемешивают при пониженной температуре до -2^oC в течение 3 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой на фильтре, сушат и перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,62 г (57,4%) соединения I. Т.пл. 137-8^oC. Найдено, %: C 65,49; H 5,73; N 6,62; C₁₂H₁₃NO₃. Вычислено, %: C 65,74; H 5,97; N 6,39. ИК-спектр, ν_max, см^-1: 2940, 1720, 1620, 1470, 1410, 1300, 1240. ПМР-спектр, CDCl₃, δ, м. д.: 1,8 с (3Н, CH₃); 3,8 д (2H, CH₂); 4,87 т (2H, CH₂); 5,8 м (1H, CH); 6,73-8,27 м (4H, C₆H₄); 10,7 с (1H, OH).

Пример получения N-(3-хлорбутен-2-ил)-N-ацетилантраниловой кислоты II: 1,13 г (0,005 моль) N-(3-хлорбутен-2-ил)-антраниловой кислоты растворяют в 2 мл уксусного ангидрида, охлажденного до температуры -2^oC. К полученному раствору по каплям добавляют 0,8 мл (0,005 моль) хлорангидрида уксусной кислоты. Смесь перемешивают при пониженной температуре до -2^oC в течение 3 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой на фильтре, сушат и перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,82 г (61,2%) соединения II. Т. пл. 99-101^oC. Найдено, %: N 5,33; Cl 12,98; C₁₃H₁₄ClN₃. Вычислено, %: N 6,39; Cl 13,24. ИК-спектр, ν_max, см^-1: 2920, 1720, 1620, 1470, 1380, 1250. ПМР-спектр, CDCl₃, δ, м.д.: 1,77 с (3Н, CH₃); 1,97 с (3Н, CH₃); 4,3 д (2H, CH₂); 5,6 м (1H, CH); 6,83-8,57 (4H, C₆H₄); 10,83 с (1H, OH).

Заявляемые соединения представляют собой белые кристаллические вещества, не растворимые в воде, растворимые в этаноле, диметилсульфоксиде, диметилформамиде.

Определена острая токсичность (ЛД₅₀) соединений на белых мышах массой 16-20 г при однократном внутрибрюшинном введении в 2% крахмальной слизи. Каждой паре мышей вводили одну дозу в порядке возрастания. Гибель животных регистрировали в течение 1 суток. ЛД₅₀ вычисляли экспресс-методом при Р=0,05 [Прозоровский В.Б. Практическое пособие по ускоренному определению среднеэффективных доз и концентраций биологически активных веществ. С.-Петербург: НПП-Наука, 1992].

Противовоспалительное действие соединений изучали в соответствии с методическими указаниями по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ, одобренными фармакологическим комитетом МЗ СССР (протокол N 22 от 11.11.82). Опыты проведены на беспородных белых крысах массой 150-220 г на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% раствора каррагенина. О противовоспалительном действии судили по торможению отека стопы в процентах к контролю. Объем стопы измеряли онкометрически [Салямон Р.С. Лекарственная регуляция воспалительного процесса. Л., 1958.- С. 11-43] по отношению к исходному при р = 0,05 [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Изд-во медицинской литературы, 1963. - 152 с.]. Исследуемые соединения (50 мг/кг), мефенамовую кислоту (50 мг/кг) и ортофен (10 мг/кг) вводили внутрибрюшинно за 1 час до введения каррагенина. Контрольная группа животных получала эквиобъемное количество 2%-ной крахмальной слизи. Оценку противовоспалительного действия проводили через 4 часа. Полученные данные обрабатывали статистически и считали достоверными при р= 0,05. Результаты эксперимента представлены в таблице.

Из данных таблицы видно, что заявляемое соединение I практически нетоксично (ЛД₅₀ соответствует 2250 мг/кг), обладает в 30,4 раза меньшей токсичностью в сравнении с ортофеном и в 15 раз меньшей токсичностью в сравнении с аналогом по структуре. Заявляемое соединение II малотоксично (ЛД₅₀ соответствует 566 мг/кг), обладает в 7,6 раза меньшей токсичностью в сравнении с ортофеном и в 3,7 раза - с аналогом по структуре. По противовоспалительной активности заявляемое соединение I (50 мг/кг) равно ортофену (10 мг/кг) и превосходит аналог по структуре (50 мг/кг) в 1,2 раза. Условная широта фармакологического действия (УШФД) у заявляемого соединения I в 6 раз больше УШФД ортофена и в 15 раз больше УШФД аналога по структуре. УШФД заявляемого соединения II в 1,5 раза больше УШФД ортофена и в 3,8 раза больше УШФД аналога по структуре.

Заявляемые соединения I и II перспективны как вещества, проявляющие противовоспалительное действие, близкое по активности эталону сравнения - ортофену, и обладающие меньшей токсичностью в сравнении с ним. Таким образом, предлагаемые соединения I и II могут найти применение в медицине в качестве новых противовоспалительных лекарственных средств.

Формула изобретения

N-Аллил (3-хлорбутен-2-ил)-N-ацетилантраниловые кислоты, формулы

R = СН₂-СН=СН₂,
проявляющие противовоспалительную активность.

РИСУНКИ

Рисунок 1