Способ получения 2-/4-(4-хлор-бензоиламиноэтил)-фенокси/-2- метил--пропионовой кислоты

 

1п,828962

О П И С А Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Сопиалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 07.05.79 (21) 2761216/23-04 (23) Приоритет — (32) 12.05.78 (51) Л 1. Кл, з

С 07 С 103/34

А 61 К 31/16

Государственный комитет (31) Р 2820759,2 (33) ФРГ (43) Опубликовано 07.05.81. Бюллетснь ¹ 17 (45) Дата опубликования описания 07.05.81 (53) УДК 547.398,1 (088.8) по делам изобретений и открытий (72) Автор изобретения

Иностранец

Петер Бейер (ФРГ) Иностранная фирма

«Берингер Маннхайм ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(4-(4ХЛОРБЕНЗОИЛАМИ НОЭТИЛ)-ФЕНОКСИ)2-МЕТИЛ ПРОБ ИОНОВОЙ КИСЛОТЫ ь1 00 — 1 г11 vliz Снз 0 — с1.11 с00н

\ /

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2- (4- (4-хлорбензоиламиноэтил) -фенокси) -2 — метилпроЭто соединение проявляет биологическую активность и находит применение в меди- 5 цике. Оно способствует снижению содержания холестерина и жиров и значительно превосходит по действию известный хлорфибр ат.

Известен способ получения 2-(4-(4-хлорбензоиламиноэтнл)- фенокси)-2 — метплпропиновой кислоты, согласно которому тирамин обрабатывают 4-хлорбензоилхлоридом, полученное ди-(4-хлорбензоильное) 15 соединение действием раствора едкого кали в метаноле гидролизуют до М- (4-хлорбензоил) -тирамнна и последнее обрабатывают реакционпоспособной карбоновой кислотой или соответствующим сложным эфи- 20 ром, например а-бромизомасляно3 кислотой или ее эфиром при 40 — 45 С (1). Выход целевого продукта около 50%. пионовой кислоты (-а.(4-(4-хлорбензоиламиноэтпл)-феноксп)-изомасляной кислоты) формулы

Недостатки этого способа заключаются в следующем: а-бромизомасляная кислота или ее эфиры относительно дороги; реакция между фенолом и а-бромизомасляной кислотой требует длительного времени (около 70 ч), кроме того, требуются большая загрузка по времени оборудования и большой расход энергии; при взаимодействии с а-бромизомасляной кислотой илп ее эфирами образуется плохо очищающпйся промежуточный продукт, кроме того, прп обработке следует уничтожить остатки ядовитого эфира абромпзомасляной кислоты; промежуточный продукт гпдролпзуют, прп этом применяют органические растворптели нли средства; целевой продукт загрязнен значительно исходным фенолом, что требует обработку карбонатом натрия для отделения кислоты от фенола.

828962

Цель изобретения — увеличение выхода целевого продукта и упрощение технологии процесса за счет исключения перечисленных недостатков.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом, отличительная особенность которого состоит во взаимодействии

N-(4-хлорбензоил)-тирамина с ацетоном и хлороформом при мольном соотношении 1:

: 20 †1: 2 — 10 соответственно и проведении процесса в присутствии щелочи при мольном соотношении щелочи и хлороформа, равном 3 — 4: 1, и температуре 10 — 40 С.

Предпочтительное мольное соотношение

N-(4-хлорбензоил)-тирамина, ацетона и хлороформа, равное 1: 20 †1: 3 — 4 и щелочи и хлороформа 3,2 — 3,5: 1. Процесс предпочтительно ведут при 15 — 30 С, особенно при 20 — 25 С.

Исходные вещества при этом способе дешевы. Время реакции существенно короче, оно составляет максимально 2 ч при температуре дефлегмации, впрочем, можно отказаться вообще от подвода энергии. Сразу же образуется целевой продукт, который может быть легко очищен. При обработке следует устранять только относительно безвредные побочные продукты, как, например оксиизомасляную кислоту, Получение N- (4-Хлорбензоил) -тирамина.

Раствор 205,5 г (1,5 моля) тирамина в

2,25 л воды и 340 г (0,75 моля) едкого патра обрабатывают 5 г А-угля, охлаждают до

5 С, обрабатывают в течение примерно

40 мин при 5 С и при хорошем перемешивании 600 г (3,428 моля) 4-хлорбензоил хлорида и затем еще 15 мин перемешивают реакционную смесь, Затем перемешивают еще 2 ч без охлаждения извне, температура реакционной смеси медленно возрастает примерно до 28 С.

После прибавления 4,5 л метанола перемешивают 3 ч при наружной температуре

55 С.

Реакционный раствор оставляют затем при 20 С до следующего утра, затем охлаждают до 5 С, устанавливают рН среды

4,3 — 4,5 при 5 — 10 С прибавлением примерно 350 л концентрированной соляной кислоты и перемешивают еще 15 мин. При этом выпадает в осадок N-(4-хлорбензоил)тирамин вместе с 4-хлорбензойной кислотой. Отфильтровывают под разрежением, промывают по частям 800 мл воды, влажный осадок переносят частями в 6 л насыщенного раствора бикарбоната натрия и перемешивают 3 ч при температуре около

20 С. Затем отфильтровывают под разрежением, промывают частями 800 мл воды и высушивают в сушильном шкафе с циркуляцией воздуха при 60 С дс следующего утра. Выход неочищенного продукта составляет 358 г (87О/о от теоретического) в расчете на взятый тирамин, т. пл. 168/

/170 — 172 С. Перекристаллизацией на

25 зо

6О

4

1750 мл этанола получают 314 г (76О/о от теоретического в расчете на тирамин), т. пл. 170/171 — 172 С. Из маточника концентрированием его до объема около 300 мл получают 23 г N-(4-хлорбензоил)-тирамина (выход 5,6О/о от теоретического, в расчете на тирамин), т. пл. 166/168 — 170 С.

Регенерация 4-хлорбензойной кислоты.

Из маточника после перемешивания с карбонатом натрия подкислением концентрированной соляной кислотой до рН 1 — 2 отфильтровывания под разрежением и трехкратной промывки водой до 200 мл каждый раз и сушки в воздушном шкафу с циркуляцией воздуха при 60 С получают

4-хлорбензойную кислоту с выходом 318 г (59,5 /, от рассчитанного, в расчете на взятый 4-хлорбензоилхлорид), т. пл. 234/235—

236 С.

Получение 2-:(4- (4-хлорбензоиламиноэтил) -фенокси) -2метилпропионовой кислоты.

Пример 1. К суспензии 265 г (0,961 моля) N- (4-хлорбензоил) -тирамина в 4,6 л ацетона прибавляют при температуре суспензии 10 — 15 С 560 г (14 молей) порошка гидроокиси натрия, при этом температура в реакционной смеси возрастает до 25—

28 С. Затем в течение 4 ч прибавляют по каплям 520 г (4,356 молей) хлороформа таким образом, чтобы при одновременном охлаждении снаружи проточной водой температура в реакционной смеси поддерживалась на уровне 35 — 37 С. Перемешивают

30 мин при 35 — 37 С, нагревают затем

2,5 ч при дефлегмации и затем оставляют при 20 С до следующего утра.

Максимально возможно отгоняют ацетон под разрежением, создаваемым водоструйным насосом, обрабатывают кашеобразный осадок при 20 С 8,7 л воды, хорошо перемешивают 15 мин, прибавляют 600 мл ацетона, устанавливают рН среды 3,5 (примерно при 20 С) при помощи полуконцентрированной соляной кислоты и перемешивают 3 ч при температуре около 20 С.

Осадок отфильтровывают под разрежением, порциями промывают 1,2 л воды, во влажном состоянии размешивают с 250 мл ацетона до пасты. Отфильтровывают пасту под разрежением и на нутче промывают

250 мл ацетона (порциями) . После высушивания в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при 70 С получают 314 г (90,3 о/о от теоретического в р а счете н а

N- (4-хлорбензоил) /-тир амин) неочищенн ы и целевой продукт (т. пл. 177/178—

180 С), при хроматографировании в тонком слое наряду с 0,5O/o N- (4-хлорбензоил)тирамина определяется 1 — 2 очень слабых примеси. Перекристаллизацией из 5,5 л ацетона, причем горячий ацетоновый раствор при этом обрабатывают 10 г Л-угля, после фильтрации под разрежением, промывки (порциями) 150 мл ацетона, охлажденного

828962

Хлороформ

Ацетон

Тирамин

Щелоч ь

Темпера- Выход, тура; от теореакцни, С ретического

Пример мольное г отношение мольное отношение мольное г отношение

520

4,6

5,5

IS4

184

184

300

4,6

1,76

1,76

1,76

0,9

3,6

35 — 37

20 — 25

16 — 19

0 — 10

30 — 35

25 — 28

20 — 25

3,2

2

За б

5

72

72

72

68

68

64

9l

91

91

49

100

86,0

91,5

81,4

172

I 2

172

3,2

5,5

5,5

100

3,2

3,2

87,6

90,2

8S,3

3,0

4,0

3,5

2,2

3,0

104

П рим еч а н и е. Приводятся мольнгяе отношения ацетона и хлорл1юрма к тпрампну, мольное отношение щелочи к хлороформу.

Формула изобретения с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения технологии процесса, . - (4-. лорбензонл) -тирамин подвергают взаимодействию с ацетоном и хлороформом

ripII мольном соотношении 1: 20 — 100: 2— ! О соответственно и процесс ведут в прильдом, и сушки в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при 70 С в течение ночи получают 238,2 г продукта (168,2% от теоретического, в расчете на N-(4-хлорбензоил)-тирамин); т. пл. 182/183 — 184 С. Концентрированием маточного раствора от перекристаллизации до объема около 800 мл и охлаждения на бане со льдом получают

62 r 2-(4-(4-хлорбензоиламиноэтил)-фенокси) -2-метилпропионовой кислоты (17,8% от 10 теоретического в расчете на N-4-хлорбензоил)-тирамин); т. пл. 180 — 182 С.

Пример 2 (взаимодействие при 20—

25 С) .

К суспензии 72 г N-(4-хлорбензоил)-тир- 15 амина (0,262 моля) в 1,76 г ацетона прибавляют при охлаждении снаружи (ледяная баня) при температуре в суспензип

10 С 184 г порошка NaOH (4,6 моля) в течение 5 мин при перемешивании, при этом 20 температура в реакционной смеси может возрастать максимально до 21 С. Затем прибавляют по каплям 171,6 г хлороформа (1,44 моля) в течение 4 ч при температуре реакционной смеси от 20 С до максимально 25 С. Охлаждают в ходе прибавления хлороформа сначала проточной водой, затем около 1,5 ч ледяной водой. Примерно через 2 ч реакционная смесь в ходе прибавления хлороформа становится густой и относительно плохо перемешивающейся.

Применяют предпочтительно сильную мешалку из Vu А материала, чтобы, с одной стороны, создать хорошее перемешивание, когда содержимое колоы загустевает, а, с другой стороны, чтобы обеспечить в ходе прибавления хлороформа хороший теплоотвод и хорошее перемешивание реагентов.

После прибавления всего количества хлоСпособ получения 2- (4- (4-хлорбензоиламиноэтил) - фенокси) -2-метилпропионовой кислоты с использованием N- (4-хлорбензоил) -тирамина, отличающийся тем, что, 45 роформа при охлаждении проточной водой перемешивают до следующего утра, при этом температура в реакционной среде снижается до 15 С (температурный датчик).

Затем под разрежением, создаваемым водоструйным насосом, при максимальной температуре в бане 25 С отгоняют почти полностью остаточный, не поступивший в рсакцп:о ацетон, перемешивают интенсивно в течение 1 ч остаток с 75 мл толуола и отфильтровывают. Остаток промывают толуолом порциями (всего 250 мл) и затем в еще влажном состоянии суспендируют его в 3 л воды. Устанавливают величину рН суспензии, равной 1, прибавляя для этого

138 мл полуконцентрпрованной соляной кислоты и перемешивают 1 ч при температуре около 20 С. Затем продукт отфильтровывают под разрежением, промывают дважды 50 мл воды и высушивают в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при 60 С в течение ночи; выход 87 г 2;(4(и-хлор бензоил ампноэтил) — фенокси) -2-метилпроппîHîBой кислотой, что соответствует

91,5% от теоретического в расчете íà N-(4хлорбснзоил)-тирамин, т, пл. 178 — 180 С.

П р и и е р 3. При температуре 16 — 19 С получают соединение с выходом 81,4% от теоретического.

Реакцию можно проводить и при более низкой температуре, чем 10 С. Однако при температуре реакции, равной 0 С, взаимодействие неполное, в неочищенном продукте методом «роматсграфии в тонком слое можно определить наряду с 50 — 70% целевого продукта около 30 — 40% N-(4-хлорбензоил) -тирам ина.

В таблице приведены данные указанных примеров 1 — 3 и примеров 4 — 6.

828962

Составитель А. Антипова

Редактор Е, Хорина

Корректоры: Л. Слепая и P. Беркович

Тсхред И. Пенчко

Заказ 1005/17 Изд. № 352 Тираж 448 Подписное

H1IO «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )l(-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2 сутствии щелочи при молином соотношении щелочи и хлороформа, равном 3 — 4; 1, и температуре 10 — 40 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ФРГ № 2149070, кл. С 07С

103/08, опублик. 1973 (прототип) .