Твердые лекарственные формы быстрого высвобождения

 

Изобретение относится к медицине, в частности к твердым лекарственным формам быстрого высвобождения, содержащим терапевтические активные вещества или их концентраты, в частности липидные конъюгаты нуклеозидов, которые характеризуются гелеобразующими свойствами в водных средах. Активные вещества или их концентраты характеризуются общей формулой I L-В-D, где значения указаны в формуле изобретения. Лекарственные формы стабильны и имеют достаточно длительный срок хранения, при этом не было обнаружено следов разложения активного вещества или использованных вспомогательных веществ вследствие возможного взаимодействия активного вещества с вспомогательными веществами. 19 з.п. ф-лы, 3 табл.

Предметом настоящего изобретения являются твердые лекарственные формы быстрого высвобождения, включающие терапевтические активные вещества или их концентраты, в частности липидные конъюгаты нуклеозидов, обладающие способностью образовывать гели в водных средах. Изобретение касается также способа приготовления таких форм быстрого высвобождения.

Лишь в самых редких случаях лекарственные вещества (активные вещества) используются без формования. Перевод в твердые лекарственные формы быстрого высвобождения с помощью традиционных в галеновой промышленности способами возможен, как известно, при использовании вспомогательных веществ.

Распад лекарственных форм быстрого высвобождения должен происходить, как правило, очень быстро с тем, чтобы можно было обеспечить in vitro необходимую большую скорость растворения активного вещества. Быстрый распад вводимого препарата определяется, с одной стороны, выбором вспомогательных веществ и способа приготовления и, с другой стороны, способностью к растворению самого активного вещества. Применяемые активные вещества при растворении в водных средах обычно не должны образовывать гели или гелеподобные структуры для исключения взаимного склеивания частиц активного вещества.

Однако имеются многочисленные активные вещества с липофильным остатком, например активные вещества из группы липидных конъюгатов, которые при обработке до получения твердых лекарственных форм быстрого высвобождения обычными в галеновой практике способами при растворении в водных средах склонны к образованию гелей или гелеподобных структур, вследствие чего in vitro не обеспечивается достаточно высокая степень растворения активного вещества. Это относится и к смесям, содержащим активное вещество в большой концентрации (концентранты активного вещества). Такой недостаток проявляется особенно в том случае, когда требуются монолитные лекарственные формы (например, таблетки) с большой дозировкой. Особенно при большой дозировке описанный эффект возрастает с увеличением концентрации активного начала. Степень растворения in vitro таких лекарственных форм и, следовательно, скорость растворения и всасывания in vitro сильно снижены по сравнению с жидкими лекарственными формами.

Под понятием "гелеобразующие активные вещества", в смысле изобретения, понимаются такие активные вещества, которые в водных системах при 20oC образуют при концентрациях менее 20% (об.%) гелеподобные фазы, а полученные при этом растворы обладают неньютоновскими свойствами течения. Ньютоновскими жидкостями являются такие жидкости, сопротивление текучести которых, определяемое по уравнению Ньютона t=hD, является при заданной температуре постоянной величиной вещества, при этом t означает напряжение сдвига, D - градиент скорости и h - динамическую вязкость.

Такие активные вещества и способ их получения описаны, например, в заявках WO 92/03462, WO 93/16092, WO 93/16091, WO 94/03465, PCT/EP 94/02123, ФРГ 4402492, ФРГ 4418690, a также в патентах WO 91/19726, ЕР 350287, США 5223263, США 5194654, США 4921951, США 4622392, США 4291024, США 4283394. В случае с противовирусными активными нуклеозидными производными в европейском патенте ЕР 0350287 и патенте США 5223263 описываются липидные производные (диацилглицерол-нуклеозиды) и их применение в липосомальной форме.

Даже при значительной добавке вспомогательных веществ активные вещества, являющиеся часто гигроскопичными, неустойчивыми, несовместимыми со многими вспомогательными веществами и склонными к интенсивному гелеобразованию в водных средах, не могут перерабатываться в твердые, быстро распадающиеся лекарственные формы. При внесении смесей активного и вспомогательного веществ или приготовленных из них лекарственных форм в водную среду высвобождения немедленно происходит образование на границе раздела фаз высоковязкого гелеобразного слоя, которое делает невозможным дальнейшее быстрое растворение. Такие гелевые слои отделяются очень медленно, аналогично тому, как это имеет место с гидроколлоидной матрицей, и, следовательно, приводят к нежелательному замедлению.

Такое замедление хотя частично и может компенсироваться разбавлением подходящими вспомогательными веществами, однако из-за необходимости больших количеств вспомогательных веществ не обеспечивается размер таблеток, соответствующий дозировке, или при повышенных дозировках активного вещества не представляется возможным получение монолитных лекарственных форм.

Кроме того, степень растворения in vitro при одинаковой рецептуре зависит от степени сжатия внутри лекарственной формы, вследствие чего становится недостижимой достаточная степень растворения in vitro прессованных лекарственных форм (например, таблеток) или масс для наполнения капсул. Помимо этого соответствующе изготовленные таблетки часто имеют недостаточную прочность и слишком большую истираемость, в результате чего при изготовлении таблеток с пленочным покрытием наблюдаются большие потери вследствие разрушения таблеток в используемых котлах для дражирования.

Еще один недостаток обусловлен традиционным способом изготовления. При распределении активного вещества между необходимыми для водной грануляции вспомогательными веществами это активное вещество приходит в контакт с несовместимыми вспомогательными веществами, вследствие этого часто не достигается достаточно длительная сохраняемость лекарственной формы. Кроме того, было установлено, что не всегда обеспечивается равномерное распределение гигроскопического активного вещества в лекарственной форме, поскольку во влажной среде частицы активного вещества быстро образуют крупные агломерации. Неравномерность распределения активного вещества в фармацевтической композиции, содержащей другие вспомогательные вещества, вызывает сложности, так как при дальнейшей обработке для получения отдельных дозированных форм, как например таблетки или капсулы, в лекарственной форме могут оказаться разные количества активного начала. Дополнительно, при промышленном производстве в значительных количествах, несмотря на одинаковый рецептурный состав и одинаковые технологические приемы, применяемые от партии к партии, степень растворения in vitro разнится для отдельных лекарственных форм, превышая допустимые или обычные диапазоны колебаний. Учитывая предусмотренную безопасность использования лекарственных препаратов, необходимо существенно исключить подобные риски при их разработке.

По указанным причинам не представлялось возможным с помощью галеновых стандартных методов проводить смешивание, грануляцию, распылительную сушку, распылительное отверждение и получение прессованного гранулята активного вещества с достаточным количеством вспомогательных веществ с получением пригодных отдельных лекарственных форм, например таблеток, в желаемой дозировке, а также гарантировать достаточно быстрое растворение лекарственных форм in vitro. Кроме того, структура гранулята отрицательно сказывается на устойчивость активного вещества, т. е. с помощью традиционных методов не представлялось возможным отыскать приемлемое решение.

Поэтому задача изобретения состояла в создании улучшенных лекарственных форм быстрого высвобождения, содержащих активные вещества или их концентраты, образующих гели в водных средах.

Задача изобретения решается посредством лекарственной формы быстрого высвобождения, в которой гелеобразующие активные вещества или их концентраты заключены в регулирующую набухание оболочку из совместимых вспомогательных веществ, ингибирующих или компенсирующих гелеобразование.

Неожиданно было найдено, что выбранная группа вспомогательных веществ способна уменьшить или ингибировать или компенсировать гелеобразование активных веществ или их концентратов в водных средах в объеме изобретения. Кроме того, такие лекарственные формы стабильны и имеют достаточно длительный срок хранения, при этом не было обнаружено следов разложения активного вещества или использованных вспомогательных веществ вследствие возможного взаимодействия активного вещества с вспомогательными веществами. Приемлемыми вспомогательными веществами согласно изобретению являются макромолекулы, как например поливинилпирролидон, желатина, ее производные, крахмал, его производные, целлюлоза, ее производные, макрогели, поливиниловый спирт и полиакриловая кислота, а также вспомогательные вещества из группы: сахара, спирты сахаров, глицериды, соли жирных кислот, жиры, воски, ПАВ, силикаты или высокодисперсная двуокись кремния, а также их сочетания. Особо пригодны такие вспомогательные вещества, как высокодисперсная двуокись кремния, поливинилпирролидон, целлюлоза и сахар. Такие вспомогательные вещества совместимы с активными веществами. Они способны образовывать регулирующую набухание оболочку при использовании индивидуально или в комбинации. Оболочка частицы активного вещества является такой, что каждая отдельная частица активного вещества покрыта первичной оболочкой из вспомогательных веществ, причем сами частицы активного вещества между собой непосредственно не соприкасаются.

Как известно, макромолекулы (например, поливинилпирролидон, желатина, ее производные, крахмал, его производные, целлюлоза, ее производные, макрогели, поливиниловый спирт и полиакриловая кислота), сахара, спирты сахаров, соли жирных кислот, жиры, воски, ПАВ, силикаты, а также высокодисперсная двуокись кремния способны образовывать с водой гели или повышают вязкость в водной среде. Глицериды вызывают сопоставимые эффекты. Также известно, что перечисленные выше активные вещества в водных средах образуют гели. Учитывая это обстоятельство, можно было бы ожидать, что добавка приведенных выше гелеобразующих вспомогательных веществ по окончании растворения активного вещества в водных средах вызовет повышение вязкости растворов.

Однако добавка названных вспомогательных веществ, присутствующих в виде первичной оболочки, приводит, вопреки ожиданию, к снижению вязкости, т.е. ожидаемый по сути дела дополнительный эффект активного и вспомогательного веществ, который должен был бы увеличить вязкость, не наступает. Неожиданно было установлено, что желаемые большие скорости растворения in vitro достижимы. Наряду с этим спрессованные лекарственные формы (таблетки) обладают необходимыми физическими свойствами, такими как достаточная твердость и незначительная истираемость.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения активные вещества или их концентраты могут иметь дополнительно к регулирующей набухание оболочке еще одну (вторичную) оболочку (см. фиг. 1). Для вторичной оболочки или заливки частицы, имеющей первичную оболочку, пригодны те же вспомогательные вещества в отдельности или в сочетании, что и для первичной оболочки.

Твердая лекарственная форма быстрого высвобождения согласно изобретению может состоять либо из частиц с первичной оболочкой (первичных частиц), частиц с первичной и вторичной оболочками (вторичных частиц), либо из первичных частиц (внутренней фазы) с внешней фазой или из вторичных частиц (внутренней фазы) с внешней фазой. Внешняя фаза состоит из таких вспомогательных веществ, которые пригодны для изготовления таблеток из гранулятов "активное вещество/вспомогательное вещество". Внешняя фаза содержит фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как наполнители, и/или вспомогательные вещества распада, и/или средства для придания текучести, смазки, такие как микрокристаллическая целлюлоза, натрийкарбоксиметиловый крахмал, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, двуокись кремния или ПАВ.

Согласно изобретению соотношение между активным и вспомогательным веществами для лекарственной формы быстрого высвобождения составляет в первичной оболочке от 1: 0,01 до 1:100, предпочтительно от 1:0,05 до 1:5. В лекарственных формах быстрого высвобождения с первичной и вторичной оболочками весовое соотношение между активным и вспомогательным веществами составляет для первичной оболочки от 1:0,01 до 1:10 и для вторичной оболочки от 1:0,1 до 1: 100, предпочтительно от 1: 1 до 1:10. Содержание активного вещества в лекарственной форме быстрого высвобождения согласно изобретению составляет 0,5-90%, предпочтительно 5-50%. Согласно изобретению средний размер частиц (d') активного вещества или концентрата активного вещества лежит в диапазоне от 10 мкм до 3 мм. Предпочтительными нижними пределами являются 50 мкм, 100 мкм или 200 мкм. Верхними пределами являются предпочтительно 500 мкм, 700 мкм или 1 мм.

Под гелеобразующими активными веществами в объеме настоящего изобретения понимают предпочтительно такие активные вещества, которые при растворении в воде или в содержащих буфер водных системах при концентрациях менее 20%, предпочтительно при около 2-10%, вызывают повышение вязкости растворов. Вязкость таких растворов составляет, например, более 5 мПас, предпочтительно более 100 мПас, наиболее предпочтительно более 500 мПас.

Активными веществами, образующими гель в водных средах, или их солями или концентратами активных веществ согласно изобретению являются, например, соединения общей формулы I L - B - D, где D - фармакологически активное вещество (drug - лекарственный препарат), L - липофильный остаток и B - линкерная группа, связывающая между собой группы L или D.

В особенности B означает мостик -O-[(PO)(ОН)О]n-, где n = 0, 1, 2, 3, L обозначает липидную часть общей формулы II где R1 - линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная алкильная цепь с 1-30 углеродными атомами, которая при необходимости может замещаться одно- или многократно циклоалкильными группами с 3-8 углеродными атомами или при необходимости замещенными фенильными группами, галогенами, алкоксильной группой с 1-6 углеродными атомами, алкилмеркаптогруппой с 1-6 углеродными атомами, алкоксикарбонильной группой с 1-6 углеродными атомами, алкилсульфинильной группой с 1-6 углеродными атомами или алкилсульфонильной группой с 1-6 углеродными атомами, R2 - линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная алкильная цепь с 1-20 углеродными атомами, которая при необходимости может замещаться одно- или многократно галогенами, алкоксильной группой с 1-6 углеродными атомами, алкилмеркаптогруппой с 1-6 углеродными атомами, алкоксикарбонильной группой с 1-6 углеродными атомами, алкилсульфонильной группой с 1-6 углеродными атомами, X - валентная связь, кислород, сера, оксикарбонил, карбонилокси, карбониламидо, амидокарбонил, сульфинильная или сульфонильная группа, Y - валентная связь, оксикарбонил, карбонилокси, карбониламидо, амидокарбонил, атом кислорода или атом серы, m - целое число от 1 до 5.

В общей формуле II R1 означает предпочтительно линейную или разветвленную алкильную группу с 8-15 углеродными атомами, которая может быть замещена алкоксильной группой с 1-6 углеродными атомами или алкилмеркаптогруппой с 1-6 углеродными атомами. 1 означает в особенности насыщенную алкильную цепь, которая при необходимости замещена циклоалкильной группой с 3-8 углеродными атомами или при необходимости замещенной фенильной группой. R1 является в особенности нонильной, децильной, ундецильной, додецильной, тридецильной, тетрадецильной, циклогексил-гексильной или фенилгексильной группой, причем при необходимости фенильная группа замещена алкильной группой с 1-6 углеродными атомами или галогенами. В качестве алкоксильного заместителя с 1-6 углеродными атомами для R1 выступают предпочтительно метоксильная, этоксильная, бутоксильная и гексилоксильная группы. Если R1 замещена алкилмеркапторадикалом с 1-6 углеродными атомами, то под этим понимается, в частности, метилмеркапто-, этилмеркапто-, пропилмеркапто-, бутилмеркапто- и гексилмеркаптоостаток.

R2 означает преимущественно линейную или разветвленную алкильную группу с 8-15 углеродными атомами, которая может быть замещена алкильной группой с 1-6 углеродными атомами или алкилмеркаптогруппой с 1-6 углеродными атомами. R2 является, в частности, октильной, нонильной, децильной, ундецильной, додецильной, тридецильной или тетрадецильной группой. В качестве алкоксильного заместителя с 1-6 углеродными атомами для R2 выступают предпочтительно метоксильная, этоксильная, пропоксильная, бутоксильная и гексилоксильная группы. R2 означает, в частности, алкильную группу с 8-15 углеродными атомами, преимущественно октильную, нонильную, децильную, ундецильную, додецильную, тридецильную или тетрадецильную группу.

Если R2 замещен алкилмеркапторадикалом с 1-6 углеродными атомами, то под этим понимается, в частности, метилмеркапто-, этилмеркапто-, бутилмеркапто- и гексилмеркаптоостаток.

X означает предпочтительно серу, сульфинил или сульфонил, Y означает кислород. Гетероатомы X и Y в липидной части L могут быть замещены в исключительных случаях известными сложными эфирами карбоновой кислоты из лецитина, так как в противном случае часто уже в сыворотке или в печени (начальный проходящий эффект) произошло бы гидролитическое расщепление на соответствующие производные лизолецитина или сложные эфиры глицерола при соответственно быстром отщеплении фармакологически активного вещества. Липиды простых тиоэфиров или эфиров (X, Y = O, S) не вызывают такого расщепления в сыворотке различных проб, в том числе человека.

Предпочтительными являются также соединения, в которых X и Y представляют собой валентную связь, R2 означает водород, R1 - алкильную цепь с 1-30 углеродными атомами, которая при необходимости может быть замещена алкоксильной группой с 1-6 углеродными атомами или алкилмеркаптогруппой с 1-6 углеродными атомами; m предпочтительно равно 1 или 2, особо предпочтительно равно 1.

Если указанные выше фенильные группы замещены, в качестве заместителей используются предпочтительно галогены, алкильная группа с 1-6 углеродными атомами, алкоксильная группа с 1-6 углеродными атомами, алкилмеркаптогруппа с 1-6 углеродными атомами, алкоксикарбонильная группа с 1-6 углеродными атомами или алкилсульфонильная группа с 1-6 углеродными атомами.

Мостик B описывается формулой -O-[(PO)(OH)O]n -, где n может быть равно 0, 1, 2 или 3, предпочтительно равно 0, 1 или 2, в особенности равно 1.

Липидная часть L и фосфатный мостик B имеют указанное выше значение, при этом L означает преимущественно остаток формулы II, B - преимущественно фосфатный мостик. Особо предпочтительны фосфатный мостик с n = 1 и липидная часть формулы II, в которой R1 и R2 означают алкильный радикал с 8-15 углеродными атомами, X означает серу и Y означает кислород.

Понятие "фармакологически активное вещество" (символ D в формуле I) означает активное вещество, пригодное для лекарственного средства. Этим активным веществом может быть активное вещество лекарственного средства, уже допущенного соответствующими ведомствами к применению, или активное вещество на стадии правового допуска к применению или разработки. Понятие "фармакологически активное вещество" охватывает и такие производные активных веществ, которые могут претерпеть химическую модификацию в результате введения одной или нескольких функциональных групп (например, таких групп, которые обеспечивают связь между D и частью L носителя липида, как например гидроксильные или аминные группы). Кроме того, это понятие включает в себя предлекарственные формы, образовавшиеся из активного вещества D, которые также являются физиологически активными. В особенности имеются в виду такие фармакологически активные вещества D, клиническая разработка которых прекращена или не начата вследствие нежелательного побочного действия или которые характеризуются наличием очень узкого спектра "доза - эффект", вследствие чего прием терапевтически необходимой дозы сопровождается большим риском или практически вообще не предсказуем.

Известно, что терапевтический диапазон фармакологически активного вещества существенно расширяется в случае присоединения вещества к липидоподобной молекуле-носителю. Полученный таким образом конъюгат используется в качестве нового активного вещества при получении фармацевтических лекарственных форм. В целом в результате связывания усиливается эффект фармакологически активного вещества D in vivo, поскольку образующейся системой "высвобождение - доставка лекарства" (Drug-Delivery-Transport) обеспечивается локализация фармакологически активного вещества в целевых клетках и тем самым повышается эффект фармакологически активного вещества. Это означает, что, с одной стороны, можно сократить количество предназначенного для приема фармакологически активного вещества и, с другой стороны, при сохранении одинакового эффективного количества достигается более выраженное фармакологическое действие.

Химическая структура фармакологически активного вещества D может, кроме того, модифицироваться таким образом, что изменяются физические и химические свойства веществ, которые, например, становятся более или менее липофильными, однако в отношении своего терапевтического эффекта они сохраняют преимущественно те же свойства, что и немодифицированное вещество D. Особо предпочтительно, чтобы вещество D в результате введения функциональных групп претерпело такую химическую модификацию, чтобы ее можно было присоединить благодаря пригодному мостику к липидной части L. Это достигается, например, введением гидроксильных групп, которые присоединяются к липиду через фосфатную группу В. В том случае, когда в активном веществе уже содержится фосфатная группа, как например в случае с активным веществом фоскарнет (HO-P(O)(OH)-COOH), то она может непосредственно использоваться для присоединения к липиду. В подобных случаях значение n в определении B равно предпочтительно числу 0.

Фармакологически активное вещество D представляет собой химическое или полученное на биологической основе (противотело, пептид, протеин, гормон, токсин и пр. ; INDEX NOMINUM, International Drug Directory, Medpharm) вещество с биологическим эффектом, а также их производные, химически модифицированные введением функциональных групп (например, гидроксильной группы).

В объеме изобретения имеются в виду все эффективные in vitro, но in vivo токсичные в терапевтическом диапазоне фармакологически активные вещества, т. е. все вещества с узким терапевтическим диапазоном, содержащие химически функциональную группу для связывания ковалентной связи с фосфатом. Наряду с этим могут применяться и такие вещества, которые в своей фармакологически активной форме первоначально не содержат никакой функциональной группы, но которая может быть введена при химической модификации без потери веществом своей эффективности.

Предпочтительно применять такие фармакологически активные вещества для конъюгации с липидным остатком L, которые после фосфорилирования, как правило, приобретали свою активную форму (как, например, в случае с нуклеозидами). Затем из конъюгата высвобождается фармакологически активное фосфатное вещество в результате ферментативного гидролиза конъюгата. Высвобождение фосфорилированного вещества имеет особое значение в связи с тем, что такой процесс может протекать также в таких клетках, которые не располагают ферментами (киназами), необходимыми, как правило, для фосфорилирования чистого, фармакологически активного вещества. Конъюгированное и высвободившееся при расщеплении межклеточными ферментами, фармакологически активное вещество может обладать, например, цитостатическим, цитотоксичным, противораковым, противовирусным, противоретровирусным, иммунноподавляющим или иммунностимулирующим эффектом.

В том случае, когда соединения формулы I содержат остатки, расщепляющие протоны, как например одну или несколько карбоксильных, фосфатных или сульфонильных групп, то возможно применять в объеме настоящего изобретения и соответствующие сложные эфиры со спиртами, а также фармакологически совместимые соли этих кислот, как например их соли щелочных или щелочно-земельных металлов. Такими сложными эфирами являются, в частности, алкиловые сложные эфиры с 1-6 углеродными атомами, как например сложные метиловый или этиловый эфиры. Фармакологически совместимыми солями являются в особенности соли натрия и калия.

В качестве фармакологически активных веществ D могут применяться такие соединения, которые введением функциональной группы, не влияющей значительно на эффект, переводятся в способное к присоединению производное, которое после этого, например, замедляет рост опухоли и представляет собой вещество, вводимое в состав ДНК и/или РНК, ингибирующее топоизомеразу I и II, являющееся ингибитором тубулина, алкиланцем, соединением, дезактивирующим рибосомы, ингибитором тирозинфосфокиназы, дифференцирующим индуктором, гормоном, агонистом гормона или антагонистом гормона, веществом, изменяющим плеотропную резистентность к цитостатическим препаратам, ингибитором кальмодулина, C-ингибитором протеинкиназы, ингибитором Р-гликопротеина, модулятором связанной метохондриями гексокиназы, ингибитором -глутамилцистеинсинтетазы или глутатион-S-трансферазы, ингибитором перекисной дисмутазы, ингибитором реверсной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Фармакологически активное вещество D может обладать противовоспалительным, противоревматическим, болеутоляющим и жаропонижающим эффектом. Оно также может служить средством от аритмии, антагонистом кальция, противогистаминным средством, ингибитором фосфодиэстеразы, симпатомиметическим или парасимпатомиметическим средством.

В качестве фармакологически активного вещества D могут использоваться любые вещества с коротким периодом полураспада, в частности также соединения с разными периодами полураспада органа, ткани или клетки, с низкой биологической усвояемостью, т.е. с низкой резорбцией, большим распадом печени или быстрым выведением, с низкой мембранной проницаемостью (например, клеточная мембрана, гематоэнцефалический барьер) с токсичностью мозга костей или другой ограничивающей токсичностью органов (например, кардиотоксичность, печеночная токсичность, нефротоксичность, нейротоксичность и пр.), эффективная концентрация которых in vivo слишком мала. Кроме этого пригодны такие вещества, которые вступают в целенаправленное взаимодействие с ядром целевых клеток и на уровне ДНК и РНК воздействуют на молекулярные процессы, как например противочувствительные олигонуклеотиды, фрагменты ДНК, и которые могут применяться в генной терапии.

Фармакологически активными веществами D в формуле I являются, например, AZT (азидотимидин), FLT (фтордимидин), 5-FU (5-фторуридин), 6-MPR, флударабин, кладрибин, пентостатин, ara-C, ara-A, ara-G, ara-R, ацикловир, ганцикловир, фоскарнет, доксорубицин, 4'-эпидоксорубицин, 4'-дезоксидоксорубицин, этопозид, дауномицин, идарубицин, эпирубицин, митоксантроп, винкристин, винбластин, таксол, кольчицин, мелфалан, 3'-дезокси-2-фтораденозин, FdA, 5-этинилурацил-9--D- арабинофуранозид, 5-профинилурацил-9-- дарабинофуранозид, d4T, ddU, ddI, ddA, d2T, 2''-дезокси-2',2'-дифторцитидин, 5-трифторметил-2'-дезоксиуридин, 5-хлор-2',3'-фторудин, 3'-дезокси-3'-фтор-миоинозитол, непланоцин А, рибавирин, миолинозитол, фиалуридин, 3ТС, лимивудин, доксифлуридин, тегафур, гиперицин, псевдогиперицин, узевир, фамцикловир, пенцикловир, карведилол, актиномицин А, блеомицин, даунорубицин, флоксуридин, митрамицин, митомицин C, митоксантрон, стрептозотоцин, виндезин, нетилмицин, амикацин, гентамицин, стрептомицин, канамицин A, тобрамицин, неомицин B, пликамицин, папамицин, амфотерицин B, ванкомицин, фоскарнет, идоксуридин, трифлуредин, видарабин, а также морфины, простагландины, лейкотрины или циклоспорины. Кроме того, могут применяться терфенадин, декзаметазон, тербуталин, преднизолон, фенотерол, орципреналин, сальбутамол, изопреналин, мускарин, бупранолол, оксифенбутазон, эстроген, салициловая кислота, пропранотол, аскорбиновая кислота, спонгиадиол, диклофенак, изоспонгиадиол, флуфенаминовая кислота, дигоксин, 4-метиламинофеназон, аллопуринол, теофиллин, эпопростенол, нифедипин, хинин, резерпин, метотрексат, хлорамбуцил, спергуалин, ибупрофен, индометацин, сульфазалицин, пеницилланамин, хлорокин.

Предпочтительными, фармакологически активными веществами являются также, например, пептиды, протеины и олигонуклеотиды, как например кортикотропин, кальцитонин, десмопрессин, гонадотропин, гозерелин, ципрессин, бета-меланотропин, альфа-меланотропин, мурамилдипептид, окситоцин, вазопрессин, FK-506, октреотид или эналкирен.

Предпочтительными активными веществами в рамках настоящего изобретения являются липидные конъюгаты нуклеозидов. Особо предпочтительными при этом являются конъюгаты азидотимидина, конъюгаты фтортимидина и конъюгаты 5-фторуредина. Особо предпочтительными выступают натриевая соль моно[3-9(додецилтио)-2-децилокси-пропил]-сложного эфира 3'-азидо-3'- дезокси-5'-тимидиловой кислоты, натриевая соль моно [3-(додецилтио)-2-децилокси-пропил] -сложного эфира 3'-фтор-3'- дезокси-5'-тимидиловой кислоты и натриевая соль моно[3-(додецилтио)-2-децилокси-пропил] -сложного эфира 3'-фтор-3'- дезокси-5'-тимидиловой кислоты и натриевая соль моно[3- (додецилтио)-2-децилоксипропил] -сложного эфира 5-фтор-5'- уридиловой кислоты. Предпочтительным липидным конъюгатом является (3-додецилмеркапто-2-децилокси)-пропокси-фосфинилгидрокси-муравьиная кислота, а также ее натриевые соли и сложные алкиловые эфиры.

Приведенные выше фармакологически активные вещества и получаемые из них конъюгаты представляют собой только примеры и не ограничивают объема изобретения.

Содержание гелеобразующих активных веществ в отдельной лекарственной форме, например в таблетке, составляет 1-500 мг, предпочтительно 10-300 мг, в особенности около 100-250 мг, причем вес отдельной лекарственной формы не должен превышать 1000 мг. Если отдельные лекарственные формы представляют собой таблетки, то они могут иметь покрытие из пленки для достижения, например, вкусорегулирующего эффекта или эффекта, воздействующего на высвобождение активного вещества.

Способ получения лекарственных форм быстрого высвобождения согласно изобретению включает следующие приемы: 1) Нанесение регулирующей набухание, первичной оболочки, получаемой смешиванием, грануляцией (все варианты получения гранулята разрушением и построением), предпочтительно влажной или распылительной грануляцией, сухой грануляцией, сушкой распылением, отверждением распылением или грануляцией прессованием активного вещества или концентрата активного вещества вместе с указанными выше совместимыми вспомогательными веществами, отдельно или в комбинации этих вспомогательных веществ.

Соотношение между активным и вспомогательным веществами составляет при этом от 1:0,01 до 1:100, предпочтительно от 1:0,05 до 1:5.

2) Нанесение вторичной оболочки, получаемой смешиванием, грануляцией (все варианты получения гранулата разрушением и построением), предпочтительно влажной или распылительной грануляцией, сухой грануляцией, сушкой распылением, отверждением распылением или грануляцией прессованием полученных в п. 1) первичных частиц вместе с указанными вспомогательными веществами, отдельно или в комбинации.

Соотношение между активным и вспомогательным веществами составляет при этом от 1:0,1 до 1:100, предпочтительно от 1:1 до 1:10.

При необходимости в первичные или вторичные частицы обычным способом примешивают внешнюю фазу, состоящую из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, таких как наполнители и/или вспомогательные средства распада и/или смазки или средства, придающие текучесть.

Лекарственная форма быстрого высвобождения согласно изобретению характеризуется оптимальным высвобождением активного вещества, составляющим более 35% в течение 30 минут или более 70% в течение 1 часа. Предпочтительно, чтобы высвобождение активного вещества составляло не менее 80-95% в течение часа, в особенности не менее 90%.

Лекарственная форма быстрого высвобождения с первичной оболочкой частиц активного вещества имеет следующие преимущества:
1. Исключение или уменьшение гелеобразования частиц активного вещества при растворении в водной среде, в результате повышается степень растворения in vitro окончательной лекарственной формы.

2. Предупреждение склеивания частиц активного вещества при переработке во влажной среде (изготовление гранулята) и при последующем растворении лекарственной формы в водной среде.

3. Защитная функция разлагающих активное вещество вспомогательных веществ в возможной вторичной оболочке.

4. Защита активного вещества от влаги во время производственного процесса и при хранении лекарственной формы.

5. Повышение твердости таблетки в результате улучшенного сцепления активного вещества с другими вспомогательными веществами.

Вторичная оболочка (или заполнение частиц активного вещества первичной оболочки) придает лекарственной форме быстрого высвобождения следующие дополнительные преимущества:
1. Значительное улучшение распада таблеток на первичные частицы с оболочкой (внутренняя фаза). В результате сначала увеличивается поверхность до того, как начинается гелеобразование частицы активного вещества с первичной оболочкой.

2. Дополнительная физическая защита от разлагающих активное вещество вспомогательных веществ во внешней фазе.

3. Обеспечение эффективности внешней фазы (например, эффект ВВ).

4. Возможность сцепления отдельных частиц в оболочке при таблетировании.

5. Маскировка пластичных свойств активного вещества для обеспечения качественного, не зависящего от усилия прессования сжатия, в результате получают таблетки большой прочности и с низкой истираемостью.

Предпочтительный способ приготовления лекарственных форм быстрого высвобождения согласно изобретению заключается в том, что на первой стадии на поверхность активного вещества наносят с использованием вспомогательных веществ согласно изобретению первичную оболочку, препятствующую гелеобразованию активного вещества. Это обеспечивается преимущественно в результате смешивания, грануляции, распылительной сушки, распылительного отверждения или грануляции прессованием активного вещества с использованием макромолекулярных вспомогательных веществ и при необходимости дополнительных фармацевтических вспомогательных веществ. Используемые частицы активного вещества имеют предпочтительно диаметр от 10 до 500 мкм. Образующиеся на этой стадии частицы имеют диаметр более 10 мкм, в особенности 50-700 мкм. На второй стадии происходит вторичное покрытие оболочкой или обработка полученных на первой стадии частиц с использованием вспомогательных веществ согласно изобретению или дополнительных фармацевтических добавок. Эта стадия также может включать в себя смешивание, грануляцию, распылительную сушку, распылительное отверждение или грануляцию прессованием частиц при необходимости вместе с другими вспомогательными гранулирующими средствами. Полученные таким образом частицы имеют двуслойное покрытие, причем ядро частицы состоит из самого активного вещества, а внутренняя (первичная) оболочка выполнена из слоя или оболочки из вспомогательных веществ, содержащих вспомогательные вещества согласно изобретению. Во второй (вторичной) оболочке, нанесенной на первичную, содержатся последующие вспомогательные вещества. Соотношение между активным и вспомогательным веществами в первой оболочке составляет предпочтительно от 1: 0,01 до 1:10. Соотношение между активным и вспомогательным веществами во вторичной оболочке составляет предпочтительно от 1:0,1 до 1:100. На третьей стадии может происходить примешивание внешней фазы (например, таблетирующих вспомогательных веществ) к вторичным частицам, в результате чего полученную таблетируемую массу можно непосредственно прессовать для получения таблеток. На изготовленные таким образом таблетки при необходимости можно наносить покрытие из нейтральной или регулирующей вкус или регулирующей высвобождение активного вещества пленки.

Далее изобретение более подробно поясняется с помощью неограничивающих его примеров осуществления.

Пример 1
Варианты A и B (см. табл. 1) - традиционно изготовленные лекарственные формы, вариант C - лекарственная форма согласно изобретению.

Активное вещество: натриевая соль сложного моно[3-(додецилтио)- 2-децилоксипропил]-эфира 3'-азидо-3'-дезокси-5'- тимидиловой кислоты.

Гелеобразующая способность активного вещества: во время приготовления 7%-го водного раствора активного вещества вязкость раствора составляет 500-600 мПас (исходная величина: 1 мПас).

На первой стадии наносят первичную оболочку, при этом частицу активного вещества 1) покрывают водной суспензией вспомогательного вещества 2). На второй стадии получают вторичную оболочку мокрой грануляцией полученных на первой стадии частиц вместе с позициями 3) - 5). Внешнюю фазу получают примешиванием согласно позициям 6) - 10). После этого полученные фармацевтические композиции таблетируют и определяют твердость и истираемость изготовленных таблеток. В вариантах A и B первичную оболочку не создают.

Этот пример показывает, что лекарственная форма быстрого высвобождения согласно изобретению, активное вещество которой имеет первичную и вторичную оболочки, не крошится и характеризуется чрезвычайно низкой истираемостью, помимо этого она имеет повышенную твердость. В вариантах A и B гелеобразующее активное вещество вместе с большим количеством способствующих распаду вспомогательных веществ (микрокристаллическая целлюлоза и лактоза) и связующим веществом PVP (поливидон К25) перерабатывают традиционным способом до получения гранулята. В варианте 3 доля содействующих распаду вспомогательных веществ снижена приблизительно на одну треть, но при этом присутствует вспомогательное вещество аэросил (высокодисперсная двуокись кремния). Кроме того, при нанесении покрытий обеспечивается наличие сплошной (первичной) оболочки на частицах активного вещества. И только в варианте C получают таблетки с хорошими физическими свойствами, действие которых соответствует предъявляемым требованиям. При таблетировании крошение таблеток было снижено на величину менее 1%. Помимо этого лекарственная форма быстрого высвобождения согласно изобретению обеспечивает 90%-ое высвобождение активного вещества в течение часа.

Пример 2
Аналогично примеру 1 получено три варианта лекарственных форм (см. табл. 2). Варианты A и B представляют собой традиционно изготовленные лекарственные формы, вариант C - лекарственная форма согласно изобретению.

Активное вещество: R, S-(3-додецилмеркапто-2-децилокси)- пропокси-фосфинил-муравьиная кислота (динатриевая соль или сложный метиловый эфир).

Этот пример свидетельствует о том, что лекарственная форма быстрого высвобождения согласно изобретению с первичной и вторичной оболочками активного вещества не крошится и характеризуется чрезвычайно малой истираемостью, кроме того, у нее значительно большая твердость. Наряду с этим лекарственная форма быстрого высвобождения уже в течение одного часа выделяет 80% активного вещества.

Пример 3
Аналогично примеру 1 получено три варианта лекарственных форм причем варианты A и B представляют собой традиционно изготовленные лекарственные формы, вариант C - лекарственную форму согласно изобретению.

Активное вещество: натриевая соль сложного моно[3-(додецилтио)-2-децилокси-пропилового] эфира 3'-фтор-3'- дезокси-5'-тимидиловой кислоты.

Вязкость 2%-го водного раствора активного вещества: 6 мПас.

Этот пример свидетельствует о том, что лекарственная форма быстрого высвобождения согласно изобретению с первичной и вторичной оболочками активного вещества не крошится и характеризуется крайне малой истираемостью, кроме того, у нее значительно большая твердость.


Формула изобретения

1. Твердая лекарственная форма быстрого высвобождения, содержащая терапевтические активные вещества или концентраты активных веществ в оболочке, состоящей из вспомогательных веществ, при этом активные вещества или концентраты активных веществ проявляют в водных средах гелеобразующие свойства таким образом, что активные вещества при растворении в воде или водных системах при концентрации менее 20% повышают вязкость раствора до величины более 5 мПа*с, при этом активные вещества или концентраты активных веществ представляют собой вещества общей формулы I
L-B-D,
где D - фармакологически активное вещество;
В - мостик -О-[(РО) (ОН)О]n -, где n = 0,1,2,3;
L - липидная часть общей формулы II

где R1 - линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная алкильная цепь с 1-30 углеродными атомами, которая при необходимости может быть замещена одно- или многократно циклоалкильными группами с 3-8 углеродными атомами или при необходимости замещенными фенильными группами, галогенами, алкоксильными группами с 1-6 углеродными атомами, алкилмеркаптогруппами с 1-6 углеродными атомами, алкоксикарбонильными группами с 1-6 углеродными атомами, алкилсульфинильными группами с 1-6 углеродными атомами или алкилсульфонильными группами с 1-6 углеродными атомами,
R2 - водород, линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная алкильная цепь с 1-20 углеродными атомами, которая при необходимости может быть замещена одно- или многократно галогенами, алкоксильными группами с 1-6 углеродными атомами, алкилмеркаптогруппами с 1-6 углеродными атомами, алкоксикарбонильными группами с 1-6 углеродными атомами или алкилсульфонильными группами с 1-6 углеродными атомами;
X - кислород, сера, оксикарбонил, карбонилокси, карбониламидо, амидокарбонил, сульфинильная или сульфонильная группа;
Y - оксикарбонил, карбонилокси, карбониламидо, амидокарбонил, атом кислорода или серы;
m=1-5, целое число,
вспомогательными веществами являются вещества, которые ингибируют или компенсируют гелеобразование, при этом форма быстрого высвобождения имеет диаметр от 10 мкм до 3 мм и высвобождает более 70% активного вещества в течение часа.

2. Лекарственная форма быстрого высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что активные вещества или концентраты активных веществ дополнительно к регулирующей набухание первичной оболочке имеют дополнительную (вторичную) оболочку из пригодных вспомогательных веществ.

3. Лекарственная форма быстрого высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что вспомогательные вещества выбираются из группы макромолекул, таких, как поливинилпирролидоны, желатина, производные желатины, крахмалы, производные крахмалов, целлюлоза, ее производные, макроголи, поливиниловый спирт и полиакриловая кислота, из группы сахаров, спиртов сахаров, глицеридов, солей жирных кислот, жиров, восков, ПАВ, силикатов или высокодисперсной двуокиси кремния, при этом они образуют оболочку в отдельности или в комбинации друг с другом.

4. Лекарственная форма быстрого высвобождения по п.2, отличающаяся тем, что вторичная оболочка состоит из отдельных вспомогательных веществ или их комбинаций по п.3.

5. Лекарственная форма быстрого высвобождения по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что она дополнительно имеет внешнюю фазу, состоящую из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, таких, как наполнители, и/или вспомогательные вещества для распада, и/или вещества для придания текучести, смазки.

6. Лекарственная форма быстрого высвобождения по пп.1 и 3, отличающаяся тем, что соотношение активного вещества или концентрата активного вещества и вспомогательного вещества составляет 1:0,01-1:100.

7. Лекарственная форма быстрого высвобождения по п.6, отличающаяся тем, что соотношение составляет 1:0,05-1:5.

8. Лекарственная форма быстрого высвобождения по пп.1-4, отличающаяся тем, что соотношение активного вещества или концентрата активного вещества и вспомогательного вещества составляет 1:0,01-1:10 в первичной оболочке и 1: 0,1-1:100, предпочтительно 1:1-1:10 во вторичной оболочке.

9. Лекарственная форма быстрого высвобождения по одному из пп.1-8, отличающаяся тем, что содержание активного вещества составляет 0,5-90,0%, предпочтительно 5-50%.

10. Лекарственная форма быстрого высвобождения по одному из пп.1-9, отличающаяся тем, что средний размер частиц (d') активного вещества или концентрата активного вещества составляет от примерно 0,01 мм до 3 мм.

11. Лекарственная форма быстрого высвобождения по пп.1-10, отличающаяся тем, что она содержит активные вещества или концентраты активных веществ, в формуле II которых R1 - линейная или разветвленная алкильная цепь с 8-15 углеродными атомами, которая может быть замещена циклоалкильной группой с 3-8 углеродными атомами или при необходимости замещенной фенильной группой, R2 - линейная или разветвленная алкильная цепь с 8-15 углеродными атомами, Х - сера, сульфинил или сульфонил, Y - кислород, причем Х и Y могут быть сложными эфирами карбоновой кислоты известных лецитинов.

12. Лекарственная форма быстрого высвобождения по п.11, отличающаяся тем, что R1 обозначает нонильную, децильную, ундецильную, додецильную, тридецильную, тетрадецильную, циклогексил-гексильную или фенилгексильную группу, R2 - октильную, нонильную, децильную, ундецильную, додецильную, тридецильную или тетрадецильную группу, которая может быть замещена алкоксильными заместителями с 1-6 углеродными атомами, такими, как метоксильная, этоксильная, бутоксильная и гексилоксильная группа, или алкилмеркаптоостатком с 1-6 углеродными атомами, таким, как метилмеркапто-, этилмеркапто-, бутилмеркапто- и гексилмеркаптоостаток.

13. Лекарственная форма быстрого высвобождения по п.11, отличающаяся тем, что R1 и R2 - алкильный остаток с 8-15 углеродными атомами, Х - сера, Y - кислород, в фосфатном мостике n=0 или 1.

14. Лекарственная форма быстрого высвобождения по п.11, отличающаяся тем, что R1 означает алкильную цепь с 1-30 углеродными атомами, которая может быть замещена алкоксильной группой с 1-6 углеродными атомами или алкилмеркаптогруппой с 1-6 углеродными атомами, R2 - водород, m=1 или 2, предпочтительно 1.

15. Лекарственная форма быстрого высвобождения по одному из пп.1-14, отличающаяся тем, что она содержит активные вещества или концентраты активных веществ из группы липидных конъюгатов или нуклеозидов.

16. Лекарственная форма быстрого высвобождения по п.15, отличающаяся тем, что она содержит азидотимидиновые, фтортимидиновые или 5-фторуридиновые конъюгаты.

17. Лекарственная форма быстрого высвобождения по одному из пп.1-14, отличающаяся тем, что n=0, D - группа -Р(O) (ОН)-СООН, а также ее сложные эфиры и физиологически приемлемые соли.

18. Лекарственная форма быстрого высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что на активные вещества или концентраты активных веществ нанесена регулирующая набухание первичная оболочка из вспомогательных веществ для ингибирования или компенсации гелеобразования этими активными веществами.

19. Лекарственная форма быстрого высвобождения по п.18, отличающаяся тем, что активные вещества при растворении в воде или водных системах при концентрации менее 20% повышают вязкость раствора свыше 100 мПас.

20. Лекарственная форма быстрого высвобождения по п.18 или 19, отличающаяся тем, что на активные вещества или концентраты активных веществ дополнительно к регулирующей набухание первичной оболочке нанесена дополнительная (вторичная) оболочка из пригодных вспомогательных веществ.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3

MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 25.01.2009

Извещение опубликовано: 20.07.2010        БИ: 20/2010




 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента по крайней мере одно вещество, ингибирующее NO-синтетазу, и по крайней мере одно вещество, улавливающее реакционноспособные формы кислорода, и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель
Изобретение относится к области медицины, конкретно, к лекарственным препаратам, обладающим анальгезирующим действием

Изобретение относится к новым, содержащим диазепиновую группу соединениям с биологической активностью, более конкретно к производным диазепиноиндола, их рацемическим формам, их изомерным конфигурациям, определяемым углеродом в положении 3 диазепиноиндол-4-онового ядра и их фармакологическим приемлемым солям, промежуточным соединениям и фармацевтической композиции с ингибирующей фосфодиэстеразу IV активностью

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к ненаркотическому анальгезирующему и жаропонижающему лекарственному средству и способу его получения

Изобретение относится к новым аскомицинам общей формулы I, где Y, представляет собой фенилен; Z выбран из карбоксила и физиологически гидролизуемого оксикарбонила или из алкильной, алкоксильной, алкиламино- или диалкиламиногруппы, несущей от 1 до 4 карбоксильных или физиологически гидролизуемых оксикарбонильных группировки; Q-O или S; R1 - H, алкил или арил; R2 - водород или гидроксил; R3 - метил, этил, пропил или аллил; R4 - гидроксил или алкоксил; R5 -оксогруппа или (H, OH), R6 - оксогруппа, Н, ОН (H, алкоксил); n - целое число 1 или 2, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли

Изобретение относится к медицинской промышленности, а именно к производству лекарственных средств, содержащих четырех-, пятикомпонентные смеси ацетилсалициловой кислоты, парацетамола, аскорбиновой кислоты, органических солей кальция, димедрола и(или) рутина, применяемых для купирования острых проявлений гриппа

Изобретение относится к области технологии получения лекарственных препаратов, а именно к способу получения производных (солей, эфиров или амидов) замещенных 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты, которые могут быть использованы в качестве препаратов различного назначения

Изобретение относится к области фармакологии и касается претерпевающей эрозию фармацевтической композиции, обеспечивающей кривую регулируемого высвобождения нулевого порядка, содержащей терапевтически активное вещество, имеющее растворимость не более чем 80 мг/мл в воде при температуре 25°С, оксипропилметилцеллюлозное производное и модификаторы эрозии, выбор которых зависит от растворимости лекарства, и лекарственные наполнители, такие как лактоза и полиоксиалкиленовые производные пропиленгликоля, а также другие инертные вещества, такие как связующие и смазочные вещества

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к ненаркотическому анальгезирующему и жаропонижающему лекарственному средству и способу его получения

Изобретение относится к области медицины и касается применения фармацевтической композиции, состоящей из алгината натрия и бикарбоната калия для лечения рефлюкс-эзофагита, гастрита, диспепсии или язвенной болезни

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическим композициям для изготовления таблеток пролонгированного действия, в частности сублингвального применения, и способам их получения
Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано при лучевой терапии злокачественных новообразований
Изобретение относится к медицине, а именно к химико-фармацевтической промышленности, к созданию витаминного комплекса и способа его получения

Изобретение относится к фармацевтике и касается цилиндрической микротаблетки продленного действия с выпуклыми или плоскими торцами или основаниями, содержащей в качестве активного начала производные -фенилпропиофенона формулы I где R - н-пропил или 1,1-диметилпропил и их фармакологически приемлемые соли, при этом а) высота и диаметр независимо друг от друга составляют 1 - 3 мм, б) содержание активного начала в микротаблетке составляет 81 - 99,9 вес

Изобретение относится к препарату с длительным выделением предпочтительно в виде таблеток или другой лекарственной формы для орального введения, для медленного выделения лекарственного средства, гепирона

Изобретение относится к медицине, в частности к твердым лекарственным формам быстрого высвобождения, содержащим терапевтические активные вещества или их концентраты, в частности липидные конъюгаты нуклеозидов, которые характеризуются гелеобразующими свойствами в водных средах

Наверх