Быстрораспадающаяся готовая препаративная форма трамадола или соли трамадола

 

Изобретение относится к области медицины. Быстрораспадающиеся таблетки содержат трамадол или его соли и микрокристаллическую целлюлозу при соотношении по крайней мере 1:2. Таблетки быстрее высвобождают активное начало. 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к не содержащим связующих веществ таблеткам трамадола или соли трамадола для орального введения.

Для достижения при применении твердых препаративных форм, таких как таблетки, максимально быстрого, определенного высвобождения действующих веществ необходимо обеспечить очень быстрый распад препаративной формы в среде, где происходит это высвобождение. Распад, т.е. распад таблеток на отдельные гранулированные частицы, подвержен воздействию различных факторов. Так, связующие (гранулирующие средства), мягчители, наполнители и прежде всего растворимость последних могут существенно снижать скорость распада. Далее, размеры и форма частиц, равно как и твердость таблеток, зависящая от усилий прессования при таблетировании, также оказывают большое влияние на скорость распада. Во многих случаях время распада заметно возрастает соответственно по мере увеличения твердости таблеток.

Скорость распада таблеток может быть увеличена за счет добавок средств, вызывающих дезинтеграцию. Эти средства представляют собой субстанции, обладающие способностью ускорять распад таблеток при контакте с водой, буферными растворами или пищеварительными соками. Примерами известных средств, вызывающих дезинтеграцию, являются крахмал, низко замещенные натрийкарбоксиметилцеллюлозы, низко замещенные гидроксипропилцеллюлозы, кальцийкарбоксиметилцеллюлозы, альгиновая кислота, сшитые карбоксиметилцеллюлозы и сшитые поливинилпирролидоны.

Известно, кроме того, что на эффективность средств, вызывающих дезинтеграцию, равно как и на распад таблеток сильное воздействие могут оказывать легко растворимые в воде вспомогательные вещества и/или действующие вещества, так как уменьшение объема во время растворения вспомогательных веществ тормозит процесс распада таблеток. К этому добавляется и то, что водорастворимые вещества в определенной степени обладают свойствами связующих и вследствие быстрого образования высококонцентрированного диффузионного пограничного слоя происходит закупорка капилляров в таблетке. Поэтому для таблеток, содержащих трудно растворимые в воде действующие вещества, в Международной заявке WO 87/01936 предлагается водорастворимый маннит расплавлять при необходимости вместе с каким-либо веществом, вызывающим дезинтеграцию, и затем измельчать. Образующиеся при этом более крупные частицы с предпочтительной крупностью зерен от 0,1 до 0,6 мм обладают меньшей водорастворимостью по сравнению с необработанным маннитом. Содержащие труднорастворимое в воде действующее вещество таблетки, прессуемые с расплавленным и измельченным маннитом, распадаются в воде очень быстро.

Из Европейской патентной заявки ЕР 124027 также известны быстро растворяющиеся таблетки, содержащие труднорастворимые в воде действующие вещества. Эти таблетки содержат действующее вещество с зернами определенного размера в сочетании с микрокристаллической целлюлозой и крахмалом.

Для достижения хорошего действия средств, вызывающих дезинтеграцию, согласно выложенной заявке Германии DE 1617343 эти средства, связующие и вспомогательные вещества можно совместно суспендировать и затем проводить их распылительную сушку. Полученная и высушенная таким путем смесь указанных веществ обеспечивает быстрый распад таблеток. Далее, из Европейской патентной заявки ЕР 130683 известны получаемые распылительной сушкой таблетки, содержащие в качестве действующего вещества N-ацетил-пара-аминофенол и частично желатинированный крахмал, при необходимости в сочетании с микрокристаллической целлюлозой в качестве дополнительного средства, способствующего распаду. Однако период распада этих высушенных распылительной сушкой таблеток с фармацевтически приемлемой твердостью, составляющий 3-5 мин, следует оценивать как не слишком быстрый.

Из патента США US 3181998 известно, что вызываемому связующими замедлению распада прессованных изделий можно противодействовать введением в композицию лекарственного средства ферментов в сухом состоянии. Эти ферменты при контакте с водой или пищеварительными соками активируются и ускоряют распад таблеток за счет расщепления применяемых в качестве связующих веществ крахмалов, производных целлюлозы или желатинов.

Другим существенным фактором, влияющим на скорость распада таблеток, является твердость последних. Высокие усилия прессования при таблетировании обусловливают большую твердость таблеток, т.е. образование высоких сил связи внутри прессованного изделия, которые затрудняют распад при контакте с водной средой. В патенте США US 5254355 предпринята попытка решить эту проблему за счет того, что из сухих смесей прессуют таблетки с очень низкой твердостью, составляющей менее 35 Н, и затем твердость повышают по крайней мере на 10 Н глазурованием поверхности таблеток. Благодаря этому достигают сохранение и в дальнейшем сил связи на низком уровне и одновременно обеспечивают возможность быстрого распада.

При использовании шипучих таблеток, известных из патентной заявки Германии DE 3909520, быстрому распаду таблеток способствуют вспомогательные вещества, образующие при контакте с водой CO2.

Трамадол в виде гидрохлорида, он же (IRS; 2RS)-2-[диметиламино)- метил] -1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид, представляет собой анальгетик, отличающийся эффективностью при сильных болях и болях средней тяжести. Однако очень хорошая водорастворимость этого действующего вещества до сих пор препятствовала успешному проявлению свойств быстро распадающихся в воде таблеток. Так, например, при смешивании и гранулировании трамадола с нерастворимым вспомогательным веществом, таким как дигидрофосфат кальция, и "суперсредством", вызывающим дезинтеграцию, таким как Kollidon CL, полученным таблеткам с твердостью 80 Н для полного распада требуется 5 минут. За счет повышения содержания средств, вызывающих дезинтеграцию, распад также не удается ускорить. Скорость же распада, составляющая 5 мин, для таблетки, которая должна быстро распадаться в воде и, соответственно, так же быстро высвобождать действующее вещество, нельзя считать приемлемым. Поэтому положенная в основу изобретения задача состояла в том, чтобы создать содержащие трамадол либо соль трамадола таблетки, которые быстро распадаются в воде и быстро высвобождают действующее вещество, благодаря чему получают готовую к немедленному приему внутрь, содержащую действующее вещество суспензию.

Было найдено, что требованиям, выдвинутым при разработке препаративной формы, отвечают не содержащие связующих веществ таблетки, в состав которых входит трамадол либо соль трамадола в сочетании с микрокристаллической целлюлозой в определенных массовых соотношениях.

Предметом изобретения в соответствии с этим являются не содержащие связующих веществ таблетки для орального введения, в состав которых входят микрокристаллическая целлюлоза и трамадол либо соль трамадола в массовом соотношении по крайней мере 2:1.

Предпочтительными являются не содержащие связующих веществ таблетки, в которых массовое соотношение микрокристаллической целлюлозы и трамадола, соответственно соли трамадола, составляет по крайней мере 3:1 и прежде всего по крайней мере 4:1.

Таблетки по изобретению очень быстро распадаются в воде и так же быстро высвобождают трамадол, соответственно соль трамадола. Таким путем непосредственно после контакта таблеток по изобретению с водой получают готовую к приему внутрь, содержащую действующие вещества суспензию. Таблетки по изобретению обеспечивают до момента их приема возможность использования таких положительных свойств, присущих твердой готовой препаративной форме, как точная дозировка, хорошая сохраняемость, возможность гигиенической расфасовки и отказ от консервантов, а при приеме таблетки позволяют использовать такие положительные свойства жидкой готовой препаративной формы, как, например, легкое глотание и быстрое поступление действующего вещества в кровь.

Особенно предпочтительны таблетки по изобретению, содержащие крахмал, прежде всего в массовом соотношении крахмала и трамадола, соответственно соли трамадола 1:1. У этих таблеток влияние их твердости на скорость распада заметно снижено. При повышении твердости таблеток по изобретению, в составе которых отсутствует крахмал (пример 1), от 80 Н до 100 Н, период распада возрастает с 30 секунд до 120 секунд. В отличие от этого период распада крахмалсодержащих таблеток по изобретению (пример 2) при повышении твердости от 80 Н до 100 Н возрастает с 30 секунд только до 55 секунд. Таблетки по изобретению, содержащие крахмал, характеризуются, кроме того, ускоренным высвобождением действующих веществ.

В таблетках по изобретению массовое соотношение между микрокристаллической целлюлозой, трамадолом/солью трамадола и крахмалом составляет по крайней мере 2:1:1. При содержании микрокристаллической целлюлозы по отношению к трамадолу/соли трамадола и крахмалу нижеуказанного значения скорость распада таблеток существенно снижается. Замена микрокристаллической целлюлозы на водорастворимую лактозу или на водонерастворимый гидрофосфат кальция также приводит к заметному уменьшению скорости распада.

Содержание трамадола и/или соли трамадола, прежде всего трамадола в виде гидрохлорида, в таблетках по изобретению составляет 5-1000 мг, предпочтительно 10-200 мг на одну таблетку.

В качестве возможных ингредиентов таблетки по изобретению могут содержать от 0,5 до 10,0 мас.% по крайней мере одного средства, вызывающего дезинтеграцию, такого, например, как сшитый поливинилпирролидон (СПВП), сшитую карбоксиметилцеллюлозу и/или натрийкарбоксиметиловый крахмал, и до 20 мас.% веществ, улучшающих вкус, таких как сладкие вещества, например натриевый сахарин, натриевый цикламат и/или аспартам, а также ароматизирующих добавок, как, например, плодово-ягодные ароматизаторы и/или ароматизаторы из пряностей.

Изготовление таблеток по изобретению осуществляют предпочтительно путем смешения ингредиентов с последующим прессованием.

Примеры Твердость таблеток определяли с помощью твердомера Хеберлейна (модель 2Е/205).

Пример 1 Для изготовления 200000 таблеток в мешалке контейнерного типа смешивали: 10000 г трамадола в виде гидрохлорида; 44400 г микрокристаллической целлюлозы; 2000 г натриевого сахарина; 1000 г ароматизатора из мяты перечной; 2000 г анисового ароматизатора; 400 г высокодисперсной двуокиси кремния; 200 г стеарата магния.

Затем смесь пропускали через сито с ячейками размером 0,6 мм и повторно смешивали в контейнерной мешалке. Последующее таблетирование проводили с помощью пресса Fette P 2000. Полученные таблетки с диаметром 10 мм и средней высотой 3,2 мм имели в среднем вес 300 мг и твердость в пределах от 60 до 80 Н.

Пример 2 В условиях, описанных в примере 1, изготавливали 200000 таблеток из 10000 г трамадола в виде гидрохлорида; 48400 г микрокристаллической целлюлозы; 10000 г кукурузного крахмала; 2000 г натриевого сахарина; 1000 г ароматизатора из мяты перечной; 2000 г анисового ароматизатора; 400 г высокодисперсной двуокиси кремния; 200 г стеарата магния.

Полученные таблетки с диаметром 10 мм и средней высотой 3,9 мм имели в среднем вес 370 мг и твердость в пределах от 60 до 80 Н.

Пример 3 В условиях, описанных в примере 1, изготавливали 200000 таблеток из 10000 г трамадола в виде гидрохлорида; 29400 г микрокристаллической целлюлозы; 10000 г кукурузного крахмала; 2000 г натриевого сахарина; 1000 г ароматизатора из мяты перечной; 2000 г анисового ароматизатора; 400 г высокодисперсной двуокиси кремния; 200 г стеарата магния.

Полученные таблетки с диаметром 10 мм и средней высотой 3,9 мм имели в среднем вес 275 мг и твердость в пределах от 60 до 80 Н.

Пример 4 В условиях, описанных в примере 1, изготавливали 200000 таблеток из 10000 г трамадола в виде гидрохлорида; 20400 г микрокристаллической целлюлозы; 10000 г кукурузного крахмала; 2000 г натриевого сахарина; 1000 г ароматизатора из мяты перечной; 2000 г анисового ароматизатора; 400 г высокодисперсной двуокиси кремния; 200 г стеарата магния.

Полученные таблетки с диаметром 10 мм и средней высотой 3,9 мм имели в среднем вес 230 мг и твердость в пределах от 60 до 80 Н.

Пример 5 В условиях, описанных в примере 1, изготавливали 200000 таблеток из 10000 г трамадола в виде гидрохлорида; 20140 г микрокристаллической целлюлозы; 10000 г кукурузного крахмала; 2000 г натриевого сахарина; 260 г СПВП; 1000 г ароматизатора из мяты перечной; 2000 г анисового ароматизатора; 400 г высокодисперсной двуокиси кремния; 200 г стеарата магния.

Полученные таблетки с диаметром 10 мм и средней высотой 3,9 мм имели в среднем вес 230 мг и твердость в пределах от 60 до 80 Н.

Пример 6 (сравнительный) В условиях, описанных в примере 1, изготавливали 200000 таблеток, имевших состав, указанный в примере 2, причем вместо микрокристаллической целлюлозы использовали водорастворимую лактозу.

Пример 7 (сравнительный) В условиях, описанных в примере 1, изготавливали 200000 таблеток, имевших состав, указанный в примере 2, причем вместо микрокристаллической целлюлозы использовали водонерастворимый гидрофосфат кальция.

Определение периода распада и выделения действующих веществ трамадолсодержащих таблеток Период высвобождения действующих веществ определяли согласно Ph. Eur. /DAB (Pharmakopoea Europaea/Deutsches Arzneibuch - Европейская часть каталога лекарственных препаратов, изготавливаемых в Германии) в мешалке с плоскими смесительными элементами в 600 мл желудочного сока при значении pH 1,2 посредством спектрофотометрии. Температура среды высвобождения составляла 37oC 0,5oC, а скорость перемешивания составляла 75 об/мин. Период распада определяли с помощью тестера Erweka (тип Z T6-1-D).

Полученные результаты представлены в таблице.


Формула изобретения

1. Быстрораспадающиеся таблетки для орального введения, отличающиеся тем, что содержат трамадол или его соли и микрокристаллическую целлюлозу в массовом соотношении по крайней мере 1 : 2.

2. Таблетки по п.1, отличающиеся тем, что указанное соотношение составляет по крайней мере 1 : 3, предпочтительно по крайней мере 1 : 4.

3. Таблетки по п.1 или 2, отличающиеся тем, что дополнительно содержат крахмал.

4. Таблетки по п. 3, отличающиеся тем, что массовое соотношение между крахмалом и трамадолом либо солью трамадола составляет 1 : 1.

5. Таблетки по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что содержат 0,5 - 10,0 мас.% по крайней мере одного вещества, вызывающего дезинтеграцию.

РИСУНКИ

Рисунок 1



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины, а именно к комбинированному лекарственному средству, обладающему отхаркивающим, противовоспалительным и противоаллергическим действием, и может быть использовано в комплексной терапии воспалительных заболеваний дыхательных путей и легких

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам, обладающим диуретическим, противовоспалительным и дезинфицирующим действием

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к ненаркотическому анальгезирующему и жаропонижающему лекарственному средству и способу его получения
Изобретение относится к медицине, к средству, которое может применяться при нарушениях белкового обмена как общий стимулятор обменных процессов, а именно фармацевтической композиции, обладающей анаболическим действием, включающей в качестве активного начала эффективное количество калия оротата и целевые добавки в количестве 45 - 55% от массы действующего вещества

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтического препарата замедленного высвобождения
Изобретение относится к медицине и касается капсулы (таблетки) с радоном
Изобретение относится к медицине, в частности к средству для лечения заболеваний мочеполовой сферы в виде таблетированной формы, включающему ядро, покрытое оболочкой, при этом ядро содержит сухой экстракт смеси равного количества травы зверобоя, травы золотарника канадского, корня солодки и корневища с корнями эхинацеи пурпурной, сахар молочный, крахмал картофельный и вспомогательные вещества при определенном соотношении

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, касается получения лекарственных форм на основе ацетилсалициловой кислоты (аспирин, АСК), а конкретно ее растворимых таблеток
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, точнее к медицине

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения кровотечений (геморроидальных, носовых, маточных, легочных, при язве желудочно-кишечного тракта, операциях, ранениях и др.), гипопротромбинемии (кровоточивость, геморрагические диатезы), обтурационной желтухи, гепатитов, цирроза печени, длительной диареи, миастении, атонии кишечника, геморрагической болезни новорожденных, повышенной ломкости сосудов, диспротеинемии

Изобретение относится к химико-фармацевтическому, пищевому производству и касается создания композиций (гелей, паст) лекарственных препаратов, пищевых продуктов, обладающих специфическими адсорбирующими, обволакивающими, ионообменными, нейтрализующими, комплексообразующими свойствами на основе простого эфира целлюлозы, а именно на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ)

Изобретение относится к препарату с длительным выделением предпочтительно в виде таблеток или другой лекарственной формы для орального введения, для медленного выделения лекарственного средства, гепирона

Изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей менее 7 мас.% масла или маслянистого вещества, небольшую дозу активного ингредиента и не растворимый в воде несшитый полимерный наполнитель, способный связывать воду и имеющий средний размер частиц более 150 мкм

Изобретение относится к лекарственному средству - энтеросорбенту на основе микрокристаллической целлюлозы, который может быть использован для лечения острых и хронических инфекций, экзогенных и эндогенных интоксикаций, нарушений жирового и других видов обмена, и к технологии получения микрокристаллической целлюлозы
Изобретение относится к антидепрессивному препарату дульоксетина в виде кишечных гранул

Изобретение относится к рецептурам с длительным высвобождением действующего вещества, содержащим цисаприд-(L)-тартрат, в частности, для орального введения, к применению их в качестве лекарственных средств, особенно для лечения желудочно-кишечных заболеваний
Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, касается фармацевтической композиции в виде геля для лечения кожных заболеваний и для профилактики обработки
Изобретение относится к области медицины, конкретно, к лекарственным препаратам, обладающим анальгезирующим действием

Изобретение относится к области медицины

Наверх