Твердая лекарственная форма, содержащая рамиприл в качестве ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента, и соединение дигидропиридина

 

Твердая лекарственная форма для перорального приема содержит 1 - 10 мг рамиприла или его фармацевтически приемлемой соли и 1 - 70 мг соединения дигидропиридина. В качестве соединения дигидропиридина используют фелодипин, нитрендипин, нифедипин или лацидипин и их фармацевтически приемлемые соли. Высвобождение рамиприла происходит мгновенно, а высвобождение соединения дигидропиридина происходит в течение длительного периода времени, составляющего, по меньшей мере, 6 ч. Лекарственная форма может быть выполнена в виде таблетки, комбинированной таблетки или капсулы. При лечении гипертензии больной принимает твердую лекарственную форму один раз в сутки в эффективном количестве. Действие комбинированного состава продолжается в течение 24 ч после одного приема в сутки, что упрощает схему лекарственного лечения и облегчает соблюдение больным режима лечения. Комбинированный состав оказывает эффективное терапевтическое действие при приеме в низких дозах, что позволяет уменьшить побочные явления высоких доз. 5 с. и 18 з.п. ф-лы, 3 ил. , 12 табл.

Область техники, к которой относится изобретение Предметом настоящего изобретения является новый фармацевтический состав, представляющий собой лекарственный препарат для перорального приема, и способ применения этого лекарственного препарата для лечения гипертензии, заболеваний сердечно-сосудистой системы и вызываемых ими осложнений у млекопитающих, включая человека. Это изобретение относится также к лекарственным составам и способам их получения. Данный фармацевтический препарат представляет собой унифицированную лекарственную форму, включающую мгновенно высвобождаемый рамиприл в качестве ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента пролонгированного действия и антагонист кальция дигидропиридинового типа, то есть ингибитор кальциевого канала (соединение дигидропиридина) с длительным высвобождением.

Настоящее изобретение относится также к твердым препаратам, которые представляют собой постоянные составы, включающие мгновенно высвобождаемый рамиприл в качестве ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента пролонгированного действия и соединение дигидропиридина с длительным высвобождением, такое как фелодипин, оказывающий избирательное воздействие на сосудистую систему, действие которого продолжается в течение 24 часов после одного приема в сутки. Фармацевтические препараты по настоящему изобретению оказывают хорошее терапевтическое действие при лечении гипертензии даже в случае приема активных лекарственных средств в низких дозах. Эти фармацевтические препараты позволяют уменьшить побочные явления, связанные с увеличением дозы, которые возникают при отдельном приеме более высоких доз каждого из этих лекарственных средств. Фармацевтические препараты по этому изобретению упрощают схему лекарственного лечения и облегчают соблюдение больным режима и схемы лечения.

Известный уровень техники Ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента - это соединения, которые подавляют конверсию ангиотензина I в активный ангионтензин II, а также расщепление брадикинина, активного вещества, вызывающего расширение сосудов. Оба этих механизма ведут к расширению сосудов. Такие соединения описываются, например, в европейских патентах 158927 и 317878, патентах США 4743450 и 4857520. Рамиприл (описываемый в европейском патенте 079022) является ингибитором ангионтензинконвертирующего фермента пролонгированного действия. Его активным метаболитом является рамиприлат свободной кислоты, который образуется в живом организме в случае приема рамиприла. Известно, что прием рамиприла больными, страдающими гипертензией, уменьшает периферическое сопротивление сосудов и следовательно снижает кровяное давление без увеличения частоты сердечных сокращений. Это вещество используется для лечения гипертензии и застойной сердечной недостаточности. Кроме того, было установлено, что рамиприл сокращает смертность среди больных с клиническими признаками застойной сердечной недостаточности, перенесших острый инфаркт миокарда. Считается, что рамиприл обладает дополнительным преимуществом по сравнению со многими другими ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента благодаря ярко выраженному ингибированию ангиотензинконвертирующего фермента в тканях, благодаря чему достигается защита таких органов, как сердце, легкие, почки.

Рамиприл чувствителен к воздействию высоких температур, влаги и давления и поэтому при создании фармацевтических препаратов требуется особое внимание для сохранения его стабильности (патент США 5151433).

Антагонистами кальция являются соединения, которые влияют на приток ионов кальция в клетки, в частности в клетки гладких мышц. Такие соединения дигидропиридинового типа описываются, например, в патенте Великобритании 1358951 (нитрендипин), патенте США 3644627 (нифедипин), европейском патенте 007293 (фелодипин) и в патенте Великобритании 2164336 (лацидипин).

Наиболее частыми побочными явлениями, которые наблюдаются при терапии ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента и антагонистами кальция по этому изобретению, являются головная боль, кашель, периферический отек, приливы крови, головокружение, усталость и тошнота.

Некоторые дигидропиридины, например, нифедипин и фелодипин, разлагаются под воздействием света, и поэтому при создании фармацевтических препаратов требуется особое внимание для сохранения их стабильности.

Применение составов, включающих ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента и антагонисты кальция дигидропиридинового типа, для лечения гипертензии описывается, например, в европейских патентах 488059, 180785 и 265685.

Бейнбридж А. Д. и др. (Br.j. Сlin. Pharmac. 1993, 36: 323-330) изучали возможность использования рамиприла, являющегося ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента, и фелодипина с длительным высвобождением, являющегося ингибитором кальциевого канала, в виде свободного сочетания отдельных лекарственных форм.

В патенте США 4703038 описываются твердые составы для перорального приема, включающие определенные ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента и определенные соединения дигидропиридина, в том числе нитрендипин и фелодипин. В этом патенте рассматривается также способ лечения гипертензии у людей с помощью таких препаратов. Однако в патенте США 4703038 не указывается рамиприл в качестве ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента. В нем также не говорится о применении дигидропиридинов с длительным высвобождением.

В патенте США 5236933 описываются составы, содержащие определенные ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента за исключением рамиприла и определенные антагонисты кальция за исключением фелодипина, для профилактики и/или лечения протеинурии.

Описание изобретения Термин "мгновенное высвобождение", используемый в этой заявке на патент, означает высвобождение активного лекарственного компонента, соответствующее критериям фармакопеи США ХХII в пункте "<711> Растворение", когда Q=75%, время составляет 60 минут, а растворяющей средой является среда, описываемая в приводимых ниже примерах 5-8.

Термин "длительное высвобождение", используемый в этой заявке на патент, означает растворение активного лекарственного компонента из лекарственной формы в течение длительного периода времени, то есть на протяжении более 6 часов, в соответствии с методом испытания, описываемым в приводимых ниже примерах 5-8.

Термин "унифицированная лекарственная форма", используемый в этой заявке на патент, означает физический состав, содержащий более одного активного лекарственного компонента и имеющий гетерогенную структуру.

Количественные величины фармацевтически приемлемых солей активного лекарственного средства, указанные в этой заявке на патент, относятся к содержанию соответствующего свободного основания или кислоты.

Настоящим изобретением предусматривается создание твердой унифицированной лекарственной формы для перорального приема, например, таблетки или капсулы, в состав которой входит мгновенно высвобождаемый рамиприл, являющийся ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента пролонгированного действия, или его фармацевтически приемлемая соль и дигидропиридин с длительным высвобождением, выбираемый из группы, включающей фелодипин, нитрендипин, нифедипин и лацидипин или их фармацевтически приемлемую соль. Указанная твердая, унифицированная лекарственная форма оказывает эффективное действие и не вызывает побочных явлений после одного приема суточной дозы. Наиболее предпочтительным дигидропиридином является фелодипин или его фармацевтически приемлемая соль. Состав, включающий мгновенно высвобождаемый рамиприл в качестве ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента пролонгированного действия и дигидропиридин с длительными высвобождением, обеспечивает оптимальное использование обоих лекарственных средств и при этом сводит до минимума побочные явления, позволяя эффективно снижать повышенное кровяное давление.

Молекула рамиприла имеет пять хиральных центров и, таким образом, может принимать 32 разные энантиомерные формы. Предпочтение отдается энантиомеру, именуемому (2S, 3AS,6aS))-1[N-[1(S)-1-(этокси-карбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил] -октагидроциклопента[b] пиррол-2-карбоновая кислота. Это соединение известно как рамиприл.

Фармацевтически приемлемыми солями рамиприла являются, в частности, соли, образуемые с фармацевтически пригодными аминами и неорганическими или органическими кислотами, такими как НСl, НВr, Н₂SO₄, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота и лимонная кислота.

Фелодипин имеет один хиральный центр и, таким образом, может принимать две разные энантиомерные формы. Сосудорасширяющее действие S-формы сильнее аналогичного действия R-формы. Однако можно использовать как S-форму, так и рацемические смеси S-формы и R-формы.

Фармацевтически приемлемые соли фелодипина можно получить из неорганических и органических кислот, например, таких как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, фумаровая, глюконовая, глутаминовая, бромистоводородная, хлористоводородная, изэтоновая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памоиновая, пантотеновая, фосфорная, янтарная, серная, винная и паратолуолсульфокислоты.

Состав с длительным высвобождением может быть создан на основе структурного каркаса гидрофильного геля, в который заключено активное вещество и который при контактировании с водными растворами набухает, высвобождая активное вещество путем диффузии и/или отделения.

Чтобы предотвратить разложение рамиприла под воздействием влаги во время хранения или прессования во время изготовления лекарственного средства, на это вещество в процессе его включения в прессуемую часть лекарственной формы наносится порошковое покрытие в соответствии с требованиями настоящего изобретения. Дигидропиридин чувствителен к свету и поэтому защищается покровным слоем.

Содержание рамиприла в комбинированной унифицированной лекарственной форме составляет 1-10 мг. Содержание фелодипина в такой форме составляет 1-10 мг, нитрендипина 2-40 мг, нифедипина - 5-70 мг и лицидипина - 1-8 мг.

Содержание рамиприла в комбинированной унифицированной лекарственной форме предпочтительно составляет 1-5 мг, фелодипина - 1-5 мг, нитрендипина - 5-20 мг, нифедипина - 10-60 мг и лацидипина - 2-6 мг.

Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является твердая унифицированная лекарственная форма для перорального приема, которая представляет собой состав, содержащий 1-5 мг мгновенно высвобождаемого рамиприла или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента пролонгированного действия и 5 мг фелодипина или его фармацевтически приемлемой соли с длительным высвобождением в качестве антагониста кальция, избирательно воздействующего на сосудистую систему. Особенно предпочтительная лекарственная форма по настоящему изобретению содержит 1-3 мг рамиприла и 1-3 мг фелодипина. Предпочтительное соотношение рамиприла и фелодипина в предпочтительной лекарственной форме по настоящему изобретению составляет 1:1.

Фармацевтические препараты по настоящему изобретению предназначены для одного приема в сутки, при этом действуют разные механизмы снижения кровяного давления, характерные для мгновенно высвобождаемого рамиприла, являющегося ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента, и соединения дигидропиридина с длительным высвобождением, выбираемого из группы, включающей фелодипин, нитрендипин, нифедипин и лацидипин. Биологическая доступность рамиприла, входящего в фармацевтический препарат по натоящему изобретению, изменяемая в зависимости от концентрации рамиприлата в плазме крови, эквивалентна аналогичному показателю такого же компонента, вводимого отдельно, см. пример 1. Биологическая доступность дигидропиридина, входящего в данный фармацевтический препарат, также эквивалентна аналогичному показателю, измеряемому тем же способом, см. пример 2. Испытуемые составы таблеток приведены в примере 12.

Низкая доза двух активных компонентов и длительное высвобождение дигидропиридина, входящего в фармацевтические препараты по настоящему изобретению, принимаемые один раз в сутки, снижает кровяное давление, но не увеличивает частоту сердечных сокращений. Этот препарат оказывает эффективное действие при лечении систолической и диастолической гипертензии. Он особенно эффективен при лечении систолической гипертензии. Поэтому прием этих препаратов благоприятно воздействует на состояния, непосредственно связанные с высоким кровяным давлением (гипертензией) у млекопитающих, включая человека. Примеры 3 и 4 иллюстрируют эффективность фармацевтических препаратов по настоящему изобретению в результате выполнения сравнительных испытаний с применением отдельно рамиприла или фелодипина и твердых унифицированных лекарственных форм, включающих рамиприл и фелодипин. Данные, приведенные в этих примерах, указывают на значительное снижение систолического и диастолического кровяного давления в случае приема препарата с низким содержанием обоих компонентов (2,5 мг рамиприла + 2,5 мг фелодипина) по сравнению с отдельным применением каждого из этих компонентов и с комбинированным препаратом, содержащим более высокие дозы этих компонентов (5 мг + 5 мг). Наиболее распространенные побочные явления во время приема ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента (головокружение, головная боль, усталость, тошнота и кашель) являются незначительными и сравнимы с аналогичными показателями, характерными для плацебо. Побочные явления, возникающие при введении антагонистов кальция на основе дигидропиридина (увеличение частоты сердечных сокращений, приливы крови, периферический отек, головная боль и головокружение), также были незначительными и сравнимыми с плацебо.

Кроме того, как следует из примеров 3 и 4, наиболее неприятные побочные явления, возникающие при приеме ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента, в частности кашель, и антагонистов кальция на основе дигидропиридина, а именно периферический отек и приливы крови, менее выражены при введении состава с низким содержанием компонентов по сравнению с отдельной терапией каждым из этих веществ (F5 и R5).

Высвобождение соответствующих компонентов во время испытаний, проводимых в лабораторных условиях, показано в примерах с 5 по 8.

Данный фармацевтический препарат готовится в виде комбинированной твердой унифицированной лекарственной формы для перорального приема, которая в сочетании с одним приемом суточной дозы упрощает схему лекарственного лечения и облегчает соблюдение больным режима и схемы лечения.

Комбинированные твердые унифицированные лекарственные формы по настоящему изобретению могут представлять собой капсулы или таблетки с покрытием.

Рамиприл, заключаемый в капсулы, можно использовать в виде порошка или гранул, дополнительно связанных с носителем, и таблеток. Дигидропиридин с длительным высвобождением, заключаемый в такие капсулы, используется в виде гранул или таблеток. Капсула, в которой рамиприл связан с носителем, а дигидропиридин заключен в центральную часть таблетки, представляющей собой структурный каркас гидрофильного геля, и способ ее получения рассматриваются в примере 9.

Примеры изготовления таблеток, представляющих собой унифицированную лекарственную форму, содержащую рамиприл и дигидропиридин с длительным высвобождением, представлены на фиг. 1, 2 и 3.

На фиг. 1 изображена таблетка, в которой структурный каркас дигидропиридина с длительным высвобождением (D) заключен в окружающий его слой, содержащий рамиприл (R) с мгновенным высвобождением. Такая таблетка может быть изготовлена с помощью соответствующей таблетирующей машины. Альтернативно, структурный каркас, содержащий дигидропиридин, можно спрессовать в таблетки в таблетирующей машине, а затем нанести на них покрытие, содержащее рамиприл. Таблетка такого типа рассматривается в примере 10.

На фиг. 2 изображена таблетка, в которой рамиприл (R) помещен в верхнюю часть структурного каркаса, содержащего дигидропиридин с длительным высвобождением (D). Рамиприл с мгновенным высвобождением находится в меньшей части, которая заключена в большую, отдельную часть, содержащую фелодипин с длительным высвобождением. Мгновенное высвобождение рамиприла достигается благодаря тому, что он не полностью заключен в структурный каркас. Такую таблетку можно изготовить в соответствующей таблетирующей машине.

На фиг. 3 изображена таблетка, в которой один слой состоит из мгновенно высвобождаемого рамиприла (R) и соединен с другим слоем, содержащим дигидропиридин с длительным высвобождением (D), с образованием многослойной таблетки. Оба слоя таблетки могут быть соединены непосредственно друг с другом или с помощью одного или нескольких промежуточных слоев (L).

Пример 1 (таблица 1) Фармакокинетика рамиприла у 18 здоровых добровольцев на 7-й день лечения лекарственным препаратом по настоящему изобретению, принимаемым один раз в сутки, который описывается в примере 12, и произвольной терапии таблетками рамиприла (В), в которых содержание указанного компонента было одинаковым и составляло 5 мг. С_max - максимальная концентрация в плазме, t_max - время достижения максимальной концентрации после приема лекарственного средства, C_min - наименьшая концентрация в плазме в течение этого периода, AUC - участок под кривой концентрации в плазме, SD - стандартное отклонение. Величины p, превышающие 0,05, указывают на отсутствие статистической значимости в соотношении или существенного различия Пример 2 (таблица 2) Фармакокинетика фелодипина у 18 здоровых добровольцев на 7-й день лечения лекарственным препаратом по настоящему изобретению, принимаемым один раз в сутки, который рассматривается в примере 12, и произвольной терапии таблетками фелодипина (В), в которых содержание указанного компонента было одинаковым и составляло 5 мг. С_max - максимальная концентрация в плазме, t_max - время достижения максимальной концентрации после приема лекарственного средства, С_min - наименьшая концентрация в плазме в течение этого периода, AUC - участок под кривой концентрации в плазме, SD - стандартное отклонение. Величины р, превышающие 0,05, указывают на отсутствие статистической значимости в соотношении или существенного различия.

Пример 3 Гипотензивную эффективность и толерантность к комбинированной унифицированной лекарственной форме, содержащей фелодипин с длительным высвобождением и рамиприл в количествах 5+5 мг и 2,5+2,5 мг, сравнивали с аналогичными показателями для отдельных таблеток, содержащих 5 мг фелодипина с длительным высвобождением и 5 мг рамиприла, и с плацебо в процессе проведения двойного контрольного исследования с использованием пяти параллельных групп в нескольких научных центрах. Больных с первичной артериальной гипертензией, у которых диастолическое кровяное давление в положении лежа на спине равнялось 95-110 мм Нg с учетом двух отдельных измерений, выполненных в течение 4-6-недельного периода приема плацебо, произвольно распределяли по группам для лечения препаратами, содержащими 5 мг фелодипина с длительным высвобождением и 5 мг рамиприла (FR 5+5), препаратом, 2,5 мг фелодипина с длительным высвобождением и 2,5 мг рамиприла (FR 2,5+2,5), 5 мг фелодипина с длительным высвобождением (F5), 5 мг рамиприла (R5), или плацебо.

Было обследовано тысяча сто три человека (1103), из которых для участия в этом исследовании произвольно отобрали девятьсот тридцать девять (939) больных из шести стран (Австралия, Канада, Дания, Италия, Новая Зеландия и Швеция). Закончили это исследование восемьсот семьдесят (870) больных. Результаты анализов приведены для 518 мужчин и 421 женщины со средним возрастом 57 в возрастном интервале от 24 до 86 лет.

Диастолическое и систолическое кровяное давление в положении лежа на спине измеряли через 4 и 24 часа после приема лекарственного средства, назначенного по методу слепого отбора (исходные данные), и через 11 и 12 недель лечения.

Среднее снижение диастолического и систолического кровяного давления в положении лежа на спине по сравнению с исходными данными в среднем за 11-12 недель лечения (статистически значимыми являются величины р менее 0,05) (таблица 3).

Все схемы активного лечения позволили достичь статистически значимого снижения диастолического кровяного давления в положении лежа на спине (через 24 и 4 часа после приема лекарственного препарата) по отношению к исходным данным в среднем за 11-12 недель лечения при сравнении с плацебо.

Средние различия в изменении (от исходных данных в среднем за 11-12 недель) кровяного давления. Сравнение методов лечения комбинированными препаратами и плацебо (таблица 4).

Обе схемы лечения комбинированными унифицированными лекарственными формами, принимаемыми один раз в сутки больными, страдающими гипертензией, позволили достичь статистически значимого снижения систолического и диастолического кровяного давления в положении лежа на спине по сравнению с плацебо как при максимальной концентрации (через 4 часа после приема лекарственного средства), так и при минимальной концентрации (через 24 часа после приема лекарственного средства).

Средние различия в изменении (от исходных данных в среднем за 11-12 недель) кровяного давления в положении лежа на спине. Сравнение схем лечения (таблица 5).

Схемы лечения комбинированными унифицированными лекарственными формами также позволили достичь значительно большего снижения систолического и диастолического кровяного давления в положении лежа на спине, чем при лечении отдельными препаратами.

Кроме того, препарат с низким содержанием указанных ниже компонентов в равной (по сравнению с фелодипином) или в большей степени (по сравнению с рамиприлом) эффективен для снижения диастолического и систолического кровяного давления в положении лежа на спине, чем используемые отдельно компоненты с двойной дозой.

Аналогичные результаты были получены в положении стоя, что свидетельствует об отсутствии ортостатических эффектов при любой схеме лечения.

Наиболее распространенные побочные явления (% больных) (таблица 6).

Обе схемы лечения комбинированными унифицированными лекарственными формами характеризовались очень хорошей толерантностью к лекарственным средствам. Количество больных, у которых отмечались побочные явления, потребовавшие прекращения лечения в группе, получавшей унифицированный препарат, были сравнимы с аналогичными показателями для плацебо.

Побочные явления, возникающие во время приема ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента (головокружение, головная боль, усталость, тошнота и кашель) и антагонистов кальция на основе дигидропиридина (увеличение частоты сердечных сокращений, приливы крови, периферический отек, головная боль и головокружение), были менее выражены при лечении комбинированными унифицированными лекарственными формами, чем при терапии отдельными препаратами. Кроме того, это в гораздо большей степени относится к таким неприятным побочным явлениям, как кашель, возникающий при приеме ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента, и периферический отек и приливы крови, имеющие место при приеме антагонистов кальция на основе дигидропиридина.

Пример 4 Результаты клинического исследования с целью оценки эффективности и толерантности к комбинированной унифицированной лекарственной форме, содержащей 2,5 мг фелодипина с длительным высвобождением и 2,5 мг рамиприла (FR 2,5+2,5), по сравнению с отдельными препаратами, содержащими 2,5 мг рамиприла (R 2,5) и 2,5 мг фелодипина с длительным высвобождением (F 2,5), принимаемыми один раз в сутки. Это исследование представляло собой двойное контрольное исследование с использованием трех параллельных групп в нескольких научных центрах. Применялись такие же критерии создания групп, как и в исследовании по примеру 1, при этом продолжительность лечения составляла 12 недель. Это исследование закончили примерно 600 больных. Ниже приведены результаты измерений кровяного давления через 24 часа после приема лекарственного средства (таблица 7).

Наиболее распространенные побочные явления (% больных) (таблица 8).

Пример 5 Капсула, содержащая 2,5 мг рамиприла на носителе и 5,0 мг фелодипина в прессованном виде. Для этого препарата характерно быстрое высвобождение рамиприла ("мгновенное высвобождение") и продолжительное высвобождение фелодипина ("длительное высвобождение").

Растворимость рамиприла и фелодипина в лабораторных условиях испытывали в 500 мл 0,1 М раствора фосфатного буфера с рН 6,5 при добавлении 0,4% бромида цетилтриметиламмония. Это испытание выполняли с помощью аппарата для растворения 2 (мешалка), применяемого фармакопеей США, оснащенного неподвижными корзинами и имеющего скорость вращения, равную 100 оборотам в минуту. Данные о высвобождении активных компонентов в процентах приведены в виде средней величины, а в скобках указаны минимальные и максимальные значения (таблица 9). Было испытано 6 капсул. Состав капсулы представлен в примере 9.

Пример 6
Растворимость рамиприла и фелодипина в лабораторных условиях из таблетки с покрытием, содержащей соответственно 2,5 и 5 мг активных веществ, испытывали в 500 мл 0,1 М раствора фосфатного буфера с рН 6,5 при добавлении 0,4% бромида цетилтриметиламмония. Это испытание выполняли с помощью аппарата для растворения 2 (мешалка), применяемого фармакопеей США, оснащенного неподвижными корзинами и имеющего скорость вращения, равную 100 оборотам в минуту. Данные о высвобождении активных компонентов в процентах приведены в виде средней величины, а в скобках указаны минимальные и максимальные значения (таблица 10). Было испытано 6 таблеток. Состав таблетки представлен в примере 10.

Пример 7
Растворимость рамиприна и фелодипина в лабораторных условиях из многослойной таблетки, содержащей соответственно по 2,5 мг активных веществ, испытывали в 500 мл 0,1 М раствора фосфатного буфера с рН 6,5 при добавлении 0,4% бромида цетилтриметиламмония. Это испытание выполняли с помощью аппарата для растворения 2 (мешалка), применяемого фармакопеей США, оснащенного неподвижными корзинами и имеющего скорость вращения, равную 100 оборотам в минуту. Данные о высвобождении активных компонентов в процентах приведены в виде средней величины, а в скобках указаны минимальные и максимальные значения (таблица 11). Было испытано 6 таблеток. Состав таблетки представлен в примере 11.

Пример 8
Растворимость рамиприла и фелодипина в лабораторных условиях из многослойной таблетки, содержащей соответственно по 5 мг активных веществ, испытывали в 500 мл 0,1 М раствора фосфатного буфера с рН 6,5 при добавлении 0,4% бромида цетилтриметиламмония. Это испытание выполняли с помощью аппарата для растворения 2 (мешалка), применяемого фармакопеей США, оснащенного неподвижными корзинами и имеющего скорость вращения, равную 100 оборотам в минуту. Данные о высвобождении активных компонентов в процентах приведены в виде средней величины, а в скобках указаны минимальные и максимальные значения (таблица 12). Было испытано 6 таблеток. Состав таблетки представлен в примере 12.

Пример 9
Капсула, содержащая 2,5 мг рамиприла на носителе и 5,0 мг фелодипина в прессованном виде. Для этого препарата характерно быстрое высвобождение рамиприла ("мгновенное высвобождение") и продолжительное высвобождение фелодипина ("длительное высвобождение").

Центральная часть таблетки, состоящая из фелодипина, была изготовлена по принципу создания структурного каркаса гидрофильного геля, описанному Колином Д. Мелиа в статье "Системы пролонгированного действия с гидрофильной матрицей на основе полисахаридных носителей" ("Hydrophilic Matrix Sustained Release Systems Based on Polysaceharide Carriers"), опубликованной в журнале "Critical Reviewrs in Therapeutic Drug Carrier Systems", 8(4): 395-421 (1991), в соответствии с которым готовили два разных гранулирующих раствора (I и II), после чего их использовали для гранулирования порошковой массы (III).

Раствор I - мг/таблетку
Фелодипин - 5,00
Гидрированное касторовое масло "полиоксил 40" - 12,50
Пропилгаллат - 0,060
Этанол - 30,00
Раствор II
Поливинилпирролидон - 24,00
Этанол - 300,0
Порошки в грануляте III
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 200,00
Силикат натрий-алюминия - 94,00
Лактоза - 56,00
Микрокристаллическая целлюлоза - 6,00
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 30,00
Стеарилфумарат натрия - 8,60
Порошковую смесь увлажняли раствором I, перемешивая до однородного состояния. Затем добавляли раствор II и продолжали перемешивание до однородного состояния. Гранулят сушили в сушильной печи.

Сухой гранулят измельчали в вибрационном грануляторе Фревитта (Frewitt). После измельчения гранулят перемешивали до однородного состояния с дополнительным количеством гидроксипропилметилцеллюлозы из расчета 30 мг на таблетку, а затем смазывали стеарилфумаратом натрия. Перемешивание продолжали еще в течение 3 минут. Прессование производили в штамповальном прессе Korsсh Pharmapress 100 с использованием штампов размером 7•13 (с маркировкой). Твердость полученной таблетки, измеренная вдоль наибольшей оси, превышала 20 кПа.

Носитель рамиприла изготавливали следующим образом:
Раствор для покрытия
Рамиприл - 3,33 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 10,00 г
0,01 М раствор уксусной кислоты - 200 г
Этиловый спирт - 200 г
Центральная часть
Инертное вещество, не содержащее пареила (в соответствии с монографией фармакопеи США "Сахарные гранулы") - 210 г
Оборудование
Аппарат для создания псевдоожиженного слоя (оборудованный устройством Вурстера (Wurster)).

Распылительное сопло: Schlick.

Вставляемая трубка диаметром 50 мм, длиной 60 мм.

В результате нанесения покрытия были получены гранулы, содержащие 13,5 мг/г рамиприла. В твердые желатиновые капсулы размером 00 вводили по одной таблетке, полученной вышеуказанным способом, вместе с 185 мг гранул, содержащих рамиприл.

Свойства полученных капсул
Масса капсулы - 747 мг
Содержание фелодипина - 5,0
Содержание рамиприла - 2,4 мг/капсулу
Пример 10
Таблетка, содержащая рамиприл в покрытии и фелодипин в центральной части. Для этого препарата характерно мгновенное высвобождение рамиприла и длительное высвобождение фелодипина.

Центральную часть таблетки, содержащую фелодипин, изготавливали по принципу создания структурного каркаса гидрофильного геля (см. справочный пример 7), в соответствии с которым получали два разных гранулирующих раствора (I и II), после чего их использовали для гранулирования порошковой массы (III).

Раствор I - мг/таблетку
Фелодипин - 5,00
Гидрированное касторовое масло "полиоксил 40" - 5,00
Пропилгаллат - 0,060
Этанол - 30,00
Раствор II
Гидроксипропилцеллюлоза - 10,00
Этанол - 160,00
Порошки III
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 100,00
Силикат натрий-алюминия - 47,00
Лактоза - 28,00
Микрокристаллическая целлюлоза - 3,00
Стеарилфумарат натрия - 4,20
Порошковую смесь увлажняли раствором I, перемешивая до однородного состояния. Затем добавляли раствор II и продолжали перемешивание до однородного состояния. Гранулят сушили в сушильной печи.

Сухой гранулят измельчали в вибрационном грануляторе Фревитта (Frewitt). После измельчения гранулят смазывали стеарилфумаратом натрия и производили окончательное перемешивание в течение 3 минут, Таблетки формовали в таблетирующей машине с использованием 9 мм круглых вогнутых штампов. Твердость полученной таблетки составляла примерно 7-8 кПа при измерении с помощью прибора для определения твердости Шленигера (Schleuniger).

На таблетки, содержащие фелодипин, которые были получены в соответствии с вышеуказанным способом, наносили покрытие из рамиприла, а в качестве связующего вещества использовали гидроксипропилметилцеллюлозу с вязкостью 6 сП, растворенную в смеси спирта и водного раствора уксусной кислоты.

На центральную часть таблетки наносили покрытие следующим образом:
Раствор для покрытия
0,01 М раствор уксусной кислоты - 200 г
Этанол - 200 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью 6 сП - 10 г
Рамиприл - 3,46 г
Центральная часть
Таблетки, содержащие 5 мг фелодипина с длительным высвобождением, диаметром 9 мм (1000 таблеток) - 206 г
Оборудование
Аппарат для создания псевдоожиженного слоя (оборудованный устройством Вурстера (Wurster)).

Распылительное сопло: Schlick.

Вставляемая трубка диаметром 50 мм, длиной 60 мм.

Гидроксипропилметилцеллюлозу растворяли в смеси водного раствора уксусной кислоты и этанола, после чего в этом растворе растворяли порошок рамиприла. Полученный раствор распыляли на таблетки с помощью вышеуказанного оборудования и при наличии описанных условий. Альтернативно, покрытие можно нанести с помощью другого известного оборудования, например, аппарата Acceela Coata или ванны для нанесения покрытия.

Свойства полученных таблеток:
масса таблетки 216 мг/таблетку;
содержание фелодипина 4,9 мг/таблетку;
содержание рамиприла 2,4 мг/таблетку.

Пример 11
Многослойные таблетки, содержащие 2,5 мг рамиприла с мгновенным высвобождением и 2,5 мг фелодипина с длительным высвобождением.

Состав
Компонент - мг/таблетку
Слой рамиприла
Рамиприл - 2,5
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,4
Лактоза - 24,0
Маисовый крахмал 1500 - 48,8
Микрокристаллическая целлюлоза - 24,0
Стеарилфумарат натрия - ≤1,0
Дистиллированная вода - По потребности
Слой фелодипина
Фелодипин - 2,5
Гидроксипропилцеллюлоза - 10,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 100
Лактоза - 28,0
Микрокристаллическая целлюлоза - 3,0
Гидрированное касторовое масло "полиоксил 40" - 2,5
Пропилгаллат - 0,06
Силикат натрий-алюминия - 47,0
Стеарилфумарат натрия - ≤6
Этанол - По потребности
Покрытие
Цветной оксид железа - Примерно 0,3
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 7,4
Парафин - Примерно 0,1
Полиэтиленгликоль - 1,9
Диоксид титана - 0,8
Дистиллированная вода - Примерно 64
Рамиприл гранулировали вместе с гидроксипропилметилцеллюлозой в дистиллированной воде. Высушенный материал классифицировали и смешивали с лактозой, маисовым крахмалом и микрокристаллической целлюлозой. Затем смешивали с просеянным стеарилфумаратом натрия. Гранулят фелодипина изготавливали отдельно по способу, описанному в примере 8. Оба гранулята затем подавали в пресс для послойного прессования, оборудованный двумя заполняемыми отсеками, и прессовали в таблетки.

На эти таблетки наносили наружное покрытие с помощью известного оборудования.

Пример 12
Многослойные таблетки, содержащие 5 мг рамиприла с мгновенным высвобождением и 5 мг фелодипина с длительным высвобождением.

Состав
Компонент - мг/таблетку
Слой рамиприла
Рамиприл - 5,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,9
Лактоза - 23,5
Маисовый крахмал 1500 - 46,8
Микрокристаллическая целлюлоза - 23,5
Стеарилфумарат натрия - ≤1,0
Дистиллированная вода - По потребности
Слой фелодипина
Фелодипин - 5,0
Гидроксипропилцеллюлоза - 10,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 100,0
Лактоза - 28,0
Микрокристаллическая целлюлоза - 3,0
Гидрированное касторовое масло "полиоксил 40" - 5,0
Пропилгаллат - 0,06
Силикат натрий-алюминия - 47,0
Стеарилфумарат натрия - ≤6
Этанол - По потребности
Покрытие
Красители, оксиды железа - Примерно 0,3
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 7,5
Парафин - Примерно 0,1
Полиэтиленгликоль - 1,9
Диоксид титана - 0,8
Дистиллированная вода - Примерно 64
Способ изготовления описывается в примере 11.

Формула изобретения

1. Твердая унифицированная лекарственная форма для перорального приема, включающая комбинацию ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента, которым является рамиприл или его фармацевтически приемлемая соль, и антагониста кальция, которым является соединение дигидропиридина, выбранное из группы, включающей фелодипин, нитрендипин, нифедипин, лацидипин и их фармацевтически приемлемые соли, отличающаяся тем, что она содержит 1 - 10 мг рамиприла или его фармацевтически приемлемой соли и 1 - 70 мг указанного соединения дигидропиридина или его фармацевтически приемлемой соли, причем высвобождение рамиприла происходит мгновенно, а высвобождение соединения дигидропиридина происходит в течение длительного периода времени, составляющего, по меньшей мере, 6 ч.

2. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что соединением дигидропиридина является фелодипин.

3. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что соединением дигидропиридина является нитрендипин.

4. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что соединением дигидропиридина является нифедипин.

5. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что соединением дигидропиридина является лацидипин.

6. Лекарственная форма по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что она содержит 1 - 5 мг рамиприла или его фармацевтически приемлемой соли и 1 - 60 мг соединения дигидропиридина или его фармацевтически приемлемой соли.

7. Лекарственная форма по п. 6, отличающаяся тем, что она содержит 1-5 мг рамиприла или его фармацевтически приемлемой соли и 1-5 мг фелодипина или его фармацевтически приемлемой соли.

8. Лекарственная форма по п. 6, отличающаяся тем, что она содержит 1-3 мг рамиприла или его фармацевтически приемлемой соли и 1-3 мг фелодипина или его фармацевтически приемлемой соли.

9. Лекарственная форма по п. 7 или 8, отличающаяся тем, что соотношение компонентов составляет 1: 1.

10. Лекарственная форма по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что указанное соединение дигидропиридина с длительным высвобождением заключено в структурный каркас гидрофильного геля.

11. Лекарственная форма по любому из пп. 1-10, отличающаяся тем, что она выполнена в виде капсулы.

12. Лекарственная форма по любому из пп. 1-10, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблетки.

13. Лекарственная форма по любому из пп. 1-12, отличающаяся тем, что рамиприл входит в состав покрытия, которое наносится на дигидропиридин с длительным высвобождением.

14. Лекарственная форма по п. 12 или 13, отличающаяся тем, что дигидропиридин с длительным высвобождением находится в слое таблетки, который соединен с другим слоем, содержащим рамиприл, или, при необходимости, дигидропиридин с длительным высвобождением находится в слое таблетки, который соединен посредством одного или нескольких слоев без активных компонентов с другим слоем, содержащим рамиприл.

15. Лекарственная форма по любому из пп. 1-10, 12 или 13, отличающаяся тем, что один из компонентов находится в меньшей части, которая заключена в более крупную, отдельную часть, содержащую другой компонент.

16. Лекарственная форма по любому из пп. 1-15, отличающаяся тем, что она предназначена для профилактики или лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, в частности гипертензии.

17. Лекарственная форма по любому из пп. 1-15, отличающаяся тем, что она предназначена для профилактики или лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, в частности гипертензии у млекопитающих, включая человека.

18. Способ получения твердой унифицированной лекарственной формы, охарактеризованной в любом из пп. 1-10, 12, 14 или 15, заключающийся в том, что рамиприл с мгновенным высвобождением и дигидропиридин с длительным высвобождением прессуются в таблетку в таблетирующей машине.

19. Способ получения твердой унифицированной лекарственной формы, охарактеризованной в любом из пп. 1-10, 12, 14 или 15, заключающийся в том, что слой таблетки, содержащий рамиприл с мгновенным высвобождением, соединяется со слоем, содержащим дигидропиридин с длительным высвобождением, с образованием комбинированной таблетки.

20. Способ по любому из п. 18 или 19, отличающийся тем, что на таблетку наносят фармацевтически приемлемое покрытие.

21. Способ получения твердой унифицированной лекарственной формы, охарактеризованной в п. 11, заключающийся в том, что рамиприл с мгновенным высвобождением и дигидропиридин с длительным высвобождением заключаются в капсулу.

22. Способ профилактики или лечения гипертензии у млекопитающих, включая человека, отличающийся тем, что больной, нуждающийся в таком лечении, принимает лекарственную форму, охарактеризованную в любом из пп. 1-17, в эффективном количестве.

23. Способ профилактики или лечения гипертензии у млекопитающих, включая человека, по п. 22, отличающийся тем, что больной, нуждающийся в таком лечении, принимает один раз в сутки лекарственную форму, охарактеризованную в любом из пп. 1-17, в эффективном количестве.

Приоритет по пунктам формулы:
02.09.1994 - по пп. 1-7, 10-23;
02.09.1994 - по пп. 8 и 9.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15