Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения активных веществ (варианты) и способ ее получения (варианты)

 

Изобретение может быть использовано в фармации для изготовления препаратов орального введения. Композиция содержит по меньшей мере одно активное вещество, 0,5-60 вес. % по меньшей мере одного наполнителя и 5-50 вес. % по меньшей мере одного подщелачивающего агента, растворимого в водной среде при физиологических значениях рН. Наполнитель выбран из инертных матриксов, гидрофильных матриксов, их смесей и липидных матриксов за исключением смесей, содержащих полиакриловую кислоту, и по меньшей мере один гидрофильный матрикс целлюлозного типа. Подщелачивающий агент выбран из гидроксидов щелочных или щелочноземельных металлов, карбонатов, бикарбонатов и фосфатов, бората натрия, а также основных солей органических кислот. Второй вариант композиции выполнен в виде двух слоев, из которых по меньшей мере один слой содержит активное вещество и наполнители и обеспечивает немедленное высвобождение данного активного вещества после введения. По меньшей мере один второй слой содержит композицию, описанную выше, и обеспечивает контролируемое высвобождение того же самого или второго активного вещества. Способ получения первого варианта композиции включает получение гомогенной смеси указанных компонентов, гранулирование смеси и ее таблетирование. Способ получения второго варианта композиции включает раздельное получение гомогенных смесей компонентов слоев и последующее таблетирование их в аппарате для многослойного таблетирования. Изобретение позволяет создать лекарственные формы с контролируемым высвобождением активных веществ, при введении веществ немногочисленными дневными дозами, предпочтительно в виде единичной дневной дозы. При этом терапевтический эффект наблюдается в течение длительного времени, не менее 12 ч. 4 с. и 6 з. п. ф-лы, 5 ил. , 27 табл.

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые могут вводиться орально, делая возможным контролируемое высвобождение фармацевтически активных веществ, а также к способам получения данных фармацевтических композиций.

Одной из целей, преследуемых при разработке фармацевтических композиций, которые могли бы назначаться для орального применения, является контроль высвобождения фармацевтически активных веществ с тем, чтобы они могли вводиться немногочисленными дневными дозами, идеально - в виде единичной дневной дозы.

Высвобождение активных веществ при оральном введении можно контролировать при помощи матриксных фармацевтических композиций. В зависимости от типа используемого наполнителя можно определить три типа матриксов: инертный, гидрофильный и липофильный матриксы. При сочетании наполнителей, относящихся к различным типам матриксов, могут быть также получены смешанные матриксы.

Инертный матрикс включает наполнители, которые обычно принадлежат к классу термопластических полимеров. Они инертны по отношению к биологическим тканям, другим наполнителям, входящим в состав препарата, и к активному веществу. Они нерастворимы и не разрушаются жидкостями пищеварительного тракта. Среди них могут быть упомянуты поливинилхлорид, полиэтилен, сополимеры винил ацетата/винилхлорида, полиметилметакрилаты, полиамиды, силиконы, этилцеллюлоза, полистирол и им подобные. Обычно их применяют в концентрации от 20 до 95%.

К гидрофильным матриксам относятся гелефицирующие наполнители, которые могут быть подразделены на три класса: производные целлюлозы (гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза и им подобные), нецеллюлозные полисахариды (галактоманнаны, гуаровая смола, смола цератонии, акация, смола стеркулии, агар, альгинаты и им подобные) и полимеры акриловой кислоты (карбополы 934Р и 974Р и им подобные). Обычно их применяют в концентрации от 20 до 70%.

К липидным матриксам относятся четыре типа жирных наполнителей: глицериды (моно-, ди- или триглицериды: стеарин, пальмитин, лаурин, миристин, гидрогенизированные касторовое и хлопковое масла, прецироль и им подобные), жирные кислоты и спирты (стеариновая, пальмитиновая или лауриловая кислоты; стеариловый, цетиловый или цетостеариловый спирты и им подобные), эфиры жирных кислот (моностеараты пропиленгликоля и сахарозы, дистеарат сахарозы и им подобные) и воски (белый воск, спермацет и им подобные). Обычно их применяют в концентрации от 10 до 50%.

Наличие матриксных наполнителей в фармацевтических композициях во многих случаях дает возможность замедлить высвобождение активных веществ путем "захвата". Однако данные матриксные наполнители не всегда обеспечивают эффективное замедление высвобождения активных веществ, достаточное для получения идеального профиля высвобождения.

Например, когда матриксная фармацевтическая композиция содержит вещество, которое должно обязательно высвобождаться в желудке, то высвобождение активного вещества в течение достаточно продолжительного времени зависит не только от типа наполнителя, используемого в композиции, но также от времени нахождения фармацевтической композиции в желудке. Соответственно в нескольких документах упоминаются плавучие матриксные таблетки.

В частности, в патенте ЕР 205336 описаны фармацевтические композиции для контролируемого высвобождения активных веществ, содержащие смешанный матрикс, который получен из смеси эфиров целлюлозы и полиакриловой кислоты, одного из ее производных или их фармацевтически приемлемых солей, и который дополнительно содержит от 10 до 50 % по весу по отношению к общему весу матриксного наполнителя газообразующего вспенивающего агента. Газообразующий вспенивающий агент является бикарбонатом щелочного или щелочноземельного металла, который предпочтительно используют в сочетании с органической кислотой.

Однако обеспечение плавучести таблетки или капсулы в содержимом желудочно-кишечного тракта не решает всех проблем, связанных с контролируемым высвобождением активных веществ из матриксных фармацевтических композиций.

Понятно, что количество матриксного наполнителя, необходимое для соответствующего продолжительного высвобождения активного ингредиента, может оказаться слишком большим, что сделает получение дозировочных форм невозможным или слишком дорогим.

Более того, высвобождение некоторых активных веществ сильно зависит от pH. Например, некоторые активные вещества совершенно не высвобождаются в желудке, но хорошо высвобождаются в других участках желудочно-кишечного тракта. Кроме того, для одного и того же участка желудочно-кишечного тракта профиль высвобождения может различаться в зависимости от того, была ли композиция введена вместе с пищей или без нее. Для активных веществ, высвобождение которых зависит от pH окружающей среды, желательно найти новые матриксные композиции, которые давали бы возможность регулировать скорость высвобождения так, чтобы активное вещество могло бы высвобождаться с одной и той же скоростью независимо от pH среды.

Наконец, обычно профиль высвобождения активного ингредиента из матриксной формы носит неправильный характер, то есть кинетика высвобождения не является кинетикой нулевого порядка, но является функцией квадратного корня из времени. Кинетика высвобождения нулевого порядка соответствует правильному и постоянному высвобождению в течение времени и чрезвычайно желательна для обеспечения правильного и продолжительного терапевтического эффекта.

Параллельно возрастают терапевтические преимущества таких фармацевтических композиций, которые дают возможность одновременно орально вводить активное вещество, высвобождающееся немедленно после введения, и то же самое или другое активное вещество, высвобождающееся после введения постепенно и правильно. В том случае, когда одно и то же активное вещество вводится одновременно для немедленного высвобождения и для продолжительного высвобождения, имеется возможность быстрого высвобождения достаточной дозы активного вещества для запуска желаемого эффекта и поддержания данного эффекта постепенным и продолжительным высвобождением того же активного вещества. В тех случаях, когда одни активные вещества высвобождаются немедленно, а другие активные вещества - постепенно, удается получить комбинированные терапевтические эффекты в силу того, что два активных вещества имеют сильно различающиеся фармакокинетические профили.

В международной заявке WO 94/09761 описана предназначенная для орального применения композиция медленного высвобождения, включающая а) матриксное ядро, включающее - псевдоэфедрин сульфат - гидроксипропилметилцеллюлозу - этилцеллюлозу - двухосновный фосфат кальция - повидон - диоксид кремния - стеарат магния и
б) покрытие матриксного ядра, включающее
- лоратадин
- гидроксипропилметилцеллюлозу
- полиэтиленгликоль 400
- полиэтиленгликоль 3350
В заявке на Европейский патент ЕР-А-0 396 404 описана предназначенная для орального применения композиция медленного высвобождения, включающая
а) матриксное ядро, включающее
- ибупрофен
- псевдоэфедрин
- набухающий гидрофильный полимер, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза
- такой наполнитель, как двухосновный фосфат кальция
- такой любрикант, как стеарат магния
и
б) покрытие матриксного ядра, включающее
- лоратадин
- гидрофильный полимер
- другие наполнители
В данном контексте описаны новые фармацевтические композиции для орального применения, сочетающие в одной дозировочной единице часть, обеспечивающую немедленное высвобождение, и часть, обеспечивающую отсроченное высвобождение. Однако данные композиции требуют для своего приготовления таких способов, которые технически весьма сложны, и/или не позволяют получить желаемую динамику высвобождения активных веществ.

Авторами настоящего изобретения были созданы новые фармацевтические композиции для орального применения, дающие возможность контролируемого высвобождения фармацевтически активных веществ таким образом, что удовлетворительный терапевтический эффект наблюдается в течение длительного времени при назначении, например, только одной или двух суточных доз.

В частности, для приготовления фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению не требуется избыточных количеств матриксных наполнителей. Данные композиции дают возможность правильного и постоянного высвобождения активных веществ в течение интервала не менее 12 часов.

Кроме того, было также установлено, что эти новые фармацевтические композиции контролируемого высвобождения могут применяться в сочетании с фармацевтическими композициями немедленного высвобождения того же самого или другого активного вещества, в одной дозировочной единице, предназначенной для орального применения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые могут назначаться для орального применения, дающим возможность контролируемого высвобождения по меньшей мере одного активного вещества, включающим
а) по меньшей мере одно указанное активное вещество,
б) от 5 до 60% по весу по отношению к общему весу композиции по меньшей мере одного наполнителя, выбранного из инертных матриксов, гидрофильных матриксов, липидных матриксов, смеси инертных матриксов и липидных матриксов, смеси гидрофильных матриксов и инертных матриксов, за исключением смесей, содержащих полиакриловую кислоту и по меньшей мере один гидрофильный матрикс типа целлюлозы;
в) от 5 до 50% по весу по отношению к общему весу композиции по меньшей мере одного подщелачивающего агента, растворимого в водной фазе при физиологических значениях pH, выбранного из гидроксидов щелочных или щелочноземельных металлов, карбонатов, бикарбонатов и фосфатов, бората натрия, а также основных солей органических кислот.

Настоящее изобретение, в частности, иллюстрируется фигурами с 1 по 5:
- фиг. 1: профили биодоступности псевдоэфедрина, полученные для двуслойных таблеток цетиризина (немедленное высвобождение)/ псевдоэфедрина (контролируемое высвобождение);
- фиг. 2: кинетика высвобождения трапидила in vitro; матриксные таблетки с подщелачивающим агентом;
- фиг. 3: кинетика высвобождения трапидила in vitro; матриксные таблетки с подщелачивающим агентом и без него;
- фиг. 4: кинетика высвобождения гидрокодонов in vitro; матриксные таблетки с подщелачивающим агентом и без него;
- фиг. 5: профили биодоступности трапидила, полученные с покрытыми матриксными таблетками.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают матриксные наполнители, выбранные из инертных, гидрофильных и липофильных матриксов.

Примерами инертных матриксов, которые могут быть использованы согласно настоящему изобретению, могут служить поливинилхлорид, полиэтилен, сополимеры винил ацетата/винилхлорида, полиметилметакрилаты, полиамиды, силиконы, этилцеллюлоза, полистирол и им подобные, нецеллюлозные полисахариды (галактоманнаны, гуаровая смола, смола цератонии, акация, смола стеркулии, агар, альгинаты и им подобные). К гидрофильным матриксам, используемым предпочтительно согласно настоящему изобретению, относятся гидроксипропилцеллюлозы, такие как МЕТОЦЕЛЬ К или Е. Содержание наполнителей типа гидроксипропилметилцеллюлозы в композициях, полученных согласно настоящему изобретению, составляет предпочтительно от 5 до 60% по весу по отношению к общему весу композиции.

Примерами липидных матриксов, которые могут быть использованы согласно настоящему изобретению, служат: глицериды (моно-, ди- или триглицериды: стеарин, пальмитин, лаурин, миристин, гидрогенированное касторовое хлопковое масла, прецироль и им подобные), жирные кислоты и спирты (стеариновая, пальмитиновая или лауриловая кислоты; стеариловый, цетиловый или цетостеариловый спирты и им подобные), эфиры жирных кислот (моностеараты пропиленгликоля и сахарозы, дистеарат сахарозы и им подобные) и воски (белый воск, спермацет и им подобные).

Матричные наполнители могут присутствовать в виде смеси. Однако фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению не содержат смесей, включающих полиакриловую кислоту и по меньшей мере один гидрофильный матрикс типа целлюлозы.

Подщелачивающий агент, который может применяться согласно настоящему изобретению, должен быть растворимым в водной фазе при физиологических значениях pH, с тем чтобы получить желаемый эффект. Подщелачивающий агент может быть выбран из гидроксидов, карбонатов, бикарбонатов щелочных и щелочноземельных металлов, бората натрия, а также основных солей органических кислот (пример: цитрат натрия). С другой стороны, соли, нерастворимые в воде при физиологических значениях pH, такие как стеарат магния или двухосновный фосфат кальция, не слишком приемлемы для целей настоящего изобретения.

Количество подщелачивающего агента, присутствующего в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, идеально составляет от 5 до 50% по весу по отношению к общему весу композиции.

Что касается активных веществ, которые могут входить в состав композиций согласно настоящему изобретению, то типы их могут широко варьировать.

Они могут быть выбраны из вазоконстрикторов, антигистаминов, анальгетиков, противокашлевых препаратов. Заявитель, в частности, отмечает, что настоящее изобретение особенно применимо в отношении активных веществ, у которых свободное основание менее растворимо в воде, чем его фармацевтически приемлемые соли. К неограничивающим примерам таких веществ относятся псевдоэфедрин, эфедрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, трапидил, гидрокодон, цетиризин, элефтеризин, гидроксизин, меклозин, буцитизин, пентоксиверин, кодеин, морфин, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли.

Что касается дозы используемого активного вещества, то она зависит от эффективной дозы и потому может варьировать в очень широких пределах в зависимости от данного активного вещества.

В дополнение к указанным выше компонентам фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут также содержать другие наполнители, такие как разбавители (пример: эмкомпресс, лактоза и им подобные), связующие (авицель, крахмалы, поливинилпирролидон и им подобные), разрыхлители (крахмалы и модифицированные крахмалы, производные целлюлозы, производные альгиновой кислоты, пектины и им подобные), любриканты (тальк, стеарат магния, коллоидный кремний и им подобные), маскирующие вкус агенты ( α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин и их алкилированные производные), отдушки или оцветители, а также покрывающие агенты (пример: производные целлюлозы, метакриловые смолы, поливинилхлорид, нейлоны и им подобные).

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению обычно получают в твердом виде. Необходимо подчеркнуть, что положительные эффекты изобретения имеют место независимо от выбранной лекарственной формы.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению получают в виде таблеток, гранул, микрогранул и им подобных, причем эти лекарственные формы могут быть как покрытыми, так и непокрытыми.

Фармацевтические композиции контролируемого высвобождения согласно настоящему изобретению могут быть получены различными обычными методами, известными из уровня техники.

Вообще говоря, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению получают способом, состоящим из двух последовательных этапов:
i) получение гомогенной смеси, содержащей компоненты а, б и в и, дополнительно, другие наполнители;
ii) таблетирование гомогенной смеси, полученной на этапе 1, дополнительно - после гранулирования.

В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения фармацевтические композиции контролируемого высвобождения, полученные согласно настоящему изобретению, применяются в сочетании с одной или несколькими фармацевтическими композициями, обеспечивающими немедленное высвобождение активных веществ. Когда эти два типа фармацевтических композиций присутствуют в одной дозировочной единице, удается получить при однократном введении как немедленное высвобождение первого активного вещества, так и продолжительное высвобождение того же самого или второго активного вещества.

Соответственно, настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые могут применяться орально, включающим
по меньшей мере один слой А, содержащий активное вещество и наполнители, который обеспечивает немедленное высвобождение данного активного вещества после введения, и
по меньшей мере один второй слой Б, который обеспечивает контролируемое высвобождение того же самого или второго активного вещества, содержащий данное или второе активное вещество, по меньшей мере один наполнитель матриксного типа и по меньшей мере один подщелачивающий агент.

Что касается слоя А, то наполнители, делающие возможным немедленное высвобождение активного вещества, могут быть выбраны из разбавителей (пример: эмкомпресс, лактоза и им подобные), связующих (авицель, крахмалы, поливинилпирролидон и им подобные), разрыхлителей (крахмалы и модифицированные крахмалы, производные целлюлозы, производные альгиновой кислоты, пектины и им подобные), любрикантов (тальк, стеарат магния, коллоидный кремний и им подобные), маскирующих вкус агентов ( α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин и их алкилированные производные), отдушек или оцветителей.

Такие сочетанные фармацевтические композиции могут быть получены различными методами, известными из уровня техники.

Более конкретно, фармацевтические композиции можно получить в форме таблеток, в которых по меньшей мере один слой А покрывает по меньшей мере один слой Б. В этом случае такие фармацевтические композиции можно получить способом, включающим следующие последовательные этапы:
1) приготовление раздельных гомогенных смесей из компонентов слоев А и Б, и
2) таблетирование гомогенных смесей, полученных на этапе 1) в аппаратах для многослойного таблетирования.

Дополнительно этапу таблетирования 2) может предшествовать этап гранулирования гомогенных смесей, полученных на этапе 1).

К аппаратам для многослойного таблетирования, которые дают возможность производить таблетки такого типа, относятся аппараты Courtoy, Manesty, Hata, Fette, Killian и им подобные.

Многослойные таблетки особенно применимы в случаях сочетаний таких активных веществ, для которых недавно были получены очень специфические положительные терапевтические эффекты, например, псевдоэфедрин/цетиризин, гидрокодон/ацетаминофен, гидрокодон немедленного высвобождения/ гидрокодон продолжительного высвобождения.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его объем. В приведенных примерах процентное количество представляет вес по отношению к общему весу композиции.

Пример 1. Уменьшение количества матриксного наполнителя
Таблетки контролируемого высвобождения псевдоэфедрина А, В и С, содержащие 120 мг дозы, были приготовлены прямым таблетированием из гомогенных смесей, имеющих составы, приведенные в Таблице 1.

Таблетки А содержат 16% матриксного наполнителя и 14.25% подщелачивающего агента. Они имеют средний вес 281.03 мг и твердость 104 N.

Таблетки B и C не содержат подщелачивающего агента, а содержание в них матриксного наполнителя составляет 40 и 50% соответственно. Они имеют средний вес 298.3 мг и 402.25 мг, соответственно, и величины твердости для них составляют 118 N и 137N.

Кинетику высвобождения псевдоэфедрина из таблеток трех указанных типов определяли in vitro с помощью аппарата для растворения USP23 No. 1 (23-е издание Американской Фармакопеи). Таблетки помещали в корзину, которая вращалась с частотой 50 оборотов в минуту. Среда для растворения представляла собой 500 мл дистиллированной воды с температурой 37^oC. В течение 12 часов ежечасно из среды для растворения отбирали пробы, в которых при помощи HPLC определяли содержание псевдоэфедрина. Результаты этих тестов представлены в Таблице 2.

Приведенные в Таблице 2 результаты свидетельствуют о том, что во всех трех случаях получены очень сходные профили высвобождения, и самое медленное высвобождение было отмечено для таблеток А. Эти результаты показывают, что очень хорошее контролируемое высвобождение достижимо с меньшим количеством матриксного наполнителя, когда в состав композиции входит подщелачивающий агент.

Таблетки А, В и С также подвергли тесту на биодоступность для человека в течение 32-часового периода. В данном тесте профили биодоступности, полученные для таблеток А, В и С, сравнивали с профилем биодоступности, полученным после введения псевдоэфедрина в желатиновых капсулах немедленного высвобождения (в дозе 60 мг), которые вводили с 6-часовым интервалом.

В данном перекрестном тесте участвовали восемь здоровых субъектов (мужчины в возрасте от 18 до 45 лет), каждый субъект получал 4 формы со сроком "вымывания" 7 дней между двумя введениями. У субъектов брали пробы крови в течение 32 часов по следующей схеме: .

матриксные таблетки: 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 24 и 32 часа;
желатиновые капсулы: 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 6,5, 7, 7.5, 8, 9, 10, 12, 16, 24 и 32 часа.

Количество псевдоэфедрина определяли методом HPLC (детекция УФ).

Результаты эксперимента по изучению биодоступности представлены на фиг. 1 и в Таблице 3, где AUC представляет площадь под кривой, C_max представляет максимальную обнаруженную концентрацию и T_max представляет время, необходимое для достижения C_max.

Результаты этого теста на биодоступность показывают, что значительно более правильные профили высвобождения наблюдаются в том случае, когда фармацевтические композиции содержат матриксный наполнитель с 120 мг дозами, нежели когда двукратно вводятся таблетки немедленного высвобождения каждая с дозой 60 мг.

Кроме того, активное вещество высвобождалось примерно одинаково для таблеток А, В и С. Данный пример иллюстрирует тот факт, что для достижения адекватного продолжительного высвобождения активного вещества достаточно гораздо меньшего количества матриксного наполнителя (16 вместо 40 или 50%), когда данный наполнитель сочетается с подщелачивающим агентом.

Пример 2. Влияние покрытия
Таблетки контролируемого высвобождения псевдоэфедрина, содержащие 120 мг дозы, 15.4% Метоцеля К15М CR и 13.7% карбоната натрия, были приготовлены прямым таблетированием из гомогенной смеси, имеющей состав, приведенный в Таблице 4 (таблетки D).

Таблетки D имеют средний вес 292.5 мг. Часть этих таблеток была покрыта Opadry OY-B-28920 (поливиниловый спирт, лецитин, ксантановая смола, диоксид титана, тальк). Кинетику высвобождения псевдоэфедрина in vitro из покрытых и непокрытых таблеток D определяли также, как в Примере 1. Результаты приведены в Таблице 5.

Приведенные в Таблице 5 результаты показывают, что покрытие не влияет на кинетику высвобождения активного вещества.

Пример 3. Влияние различных подщелачивающих агентов
Таблетки контролируемого высвобождения псевдоэфедрина, содержащие 180 мг дозы, 30% Метоцеля К15М CR и 30% карбоната натрия (Е), бикарбоната натрия (F) или гидрофосфата калия (G) были приготовлены прямым таблетированием из гомогенной смеси, имеющей состав, приведенный в Таблице 6.

Кинетику высвобождения псевдоэфедрина и цетиризина in vitro из таблеток E, F и G определяли также, как в Примере 1 со скоростью вращения корзины 100 об/мин. Результаты приведены в Таблице 7.

Приведенные в Таблице 7 данные показывают, что продолжительное высвобождение достижимо со всеми тремя использованными подщелачивающими агентами, при этом эффект наиболее выражен в случае карбоната натрия.

Пример 4. Двуслойные таблетки псевдоэфедрина/цетиризина
Двуслойные таблетки, содержащие 120 мг дозы псевдоэфедрина контролируемого высвобождения и 5 мг дозы цетиризина немедленного высвобождения, готовили следующим образом (таблетки Н).

Две отдельные гомогенные смеси (H_A и H_B) были получены из составов, приведенных в Таблицах 8 и 9.

Затем смеси H_A и H_B подвергли таблетированию в аппарате для многослойного таблетирования с получением двуслойных таблеток, в которых один слой покрывает другой. Эти таблетки были покрыты Opadry OY-B-28920 (поливиниловый спирт, лецитин, ксантановая смола, диоксид титана, тальк).

В этих таблетках слой продолжительного высвобождения содержит 16.1% матриксного наполнителя и 14.3% карбоната натрия.

Кинетику высвобождения псевдоэфедрина и цетиризина in vitro из таблеток H определяли также, как в Примере 1 со скоростью вращения корзины 100 об/мин. Результаты приведены в Таблице 10.

Пример 5. Влияние pH
Таблетки контролируемого высвобождения I и J, содержащие 300 мг дозы трапидила, были приготовлены прямым таблетированием из гомогенных смесей, имеющих состав, приведенный в Таблице 11.

Таблетки I и J содержали 33.3% матриксного наполнителя; таблетки I не содержали подщелачивающего агента; таблетки J содержали 12.5% подщелачивающего агента.

Средний вес и степень твердости таблеток I и J были 605.3 мг и 125 N (I) и 597.7 мг и 79 N (J) соответственно. Кинетику высвобождения трапидила in vitro определяли по методу, описанному в Примере 1, с использованием двух сред для растворения: 0.1 N соляной кислоты и фосфатного буфера с pH 7.5. Скорость вращения корзины составляла 100 об/мин. Результаты этого эксперимента представлены в Таблице 12, а также на фиг. 2 и 3.

Из фиг. 2 и результатов для таблеток I, представленных в Таблице 12, видно, что для данных таблеток характерны различающиеся кинетики высвобождения, зависящие от pH. Эти результаты показывают, что контролируемое и продолжительное высвобождение не может быть достигнуто в сильно кислой среде при отсутствии в фармацевтической композиции подщелачивающего агента.

Из фиг. 3 и результатов для таблеток J, представленных в Таблице 12, видно, что продолжительное высвобождение активного вещества очень хорошо достижимо в сильно щелочной среде, когда в состав фармацевтической композиции входит подщелачивающий агент.

Пример 6. Линеаризация кинетики высвобождения
Таблетки контролируемого высвобождения К и L, содержащие 15 мг дозы гидрокодона, были приготовлены прямым таблетированием из гомогенных смесей, имеющих состав, приведенный в Таблице 13. Таблетки K содержат 56.7% матриксного наполнителя и не содержат подщелачивающего агента; таблетки L содержат 43.3% матриксного наполнителя и 13.5% подщелачивающего агента.

Кинетику высвобождения гидрокодона in vitro для таблеток К и L определяли с помощью аппарата для растворения USP23 N 2. Таблетки помещали в контейнер для растворения. Скорость вращения лопаток составляла 100 оборотов в минуту. Среда для растворения представляла собой 500 мл фосфатного буфера с pH 5.8. В течение 12 часов из среды для растворения отбирали пробы, в которых при помощи HPLC определяли содержание гидрокодона. Результаты этих экспериментов представлены в Таблице 14 и на фиг. 4.

Представленные в Таблице 14 результаты показывают, что присутствие в композиции подщелачивающего агента замедляет высвобождение активного вещества. Кроме того, как видно из фиг. 4, кинетика высвобождения линеаризована, т. е. скорость высвобождения остается постоянной во времени.

Другой тест, выполненный в аналогичных условиях с тестрированием гидрокодона УФ-спектроскопией, также показал постоянную скорость высвобождения в течение 18 часов. Более того, высвобождение активного вещества завершалось за этот срок.

Пример 7. Двуслойные таблетки гидрокодон/гидрокодон
Двуслойные таблетки, содержащие 15 мг дозы гидрокодона, состоящие из слоя контролируемого высвобождения (10 мг) и слоя немедленного высвобождения (15 мг), готовили следующим образом (таблетки М).

Две отдельные гомогенные смеси (M_A и M_B) были получены из составов, приведенных в Таблицах 15 и 16.

Затем смеси М_A и M_B подвергли таблетированию в аппарате для многослойного таблетирования с получением двуслойных таблеток, в которых один слой покрывает другой. В этих таблетках слой продолжительного высвобождения содержит 43.3% Метоцеля К100М CR и 13.3% карбоната натрия.

Кинетику высвобождения гидрокодона in vitro для таблеток М определяли с помощью аппарата для растворения USP23 N 1. Скорость вращения корзины составляла 100 об/мин. Среда для растворения представляла собой 500 мл фосфатного буфера с pH 5.8. Содержание гидрокодона определяли, как описано в Примере 6. Результаты представлены в Таблице 17.

Представленные в Таблице 17 результаты показывают, что через 1 час высвободилось уже 35% гидрокодона, что соответствует содержанию гидрокодона в слое немедленного высвобождения (33.3% всей дозы). Кроме того, высвобождение гидрокодона продолжалось постепенно и регулярно, что соответствовало кинетике, описанной в Примере 6.

Пример 8. Таблетки гидрокодона с инертным матриксом
Таблетки контролируемого высвобождения N и О, содержащие 15 мг дозы гидрокодона, а также ацетат целлюлозы в качестве инертного матриксного наполнителя, были приготовлены прямым таблетированием из гомогенных смесей, имеющих состав, приведенный в Таблице 18. Таблетки N содержат 54% инертного матриксного наполнителя 13.3% подщелачивающего агента; таблетки О содержат 54% инертного матриксного наполнителя и не содержат подщелачивающего агента.

Кинетику высвобождения гидрокодона из таблеток двух указанных типов определяли in vitro с помощью аппарата для растворения USP23 N 1. Таблетки помещали в корзину, которая вращалась со скоростью 100 об/мин. Среда для растворения представляла собой 500 мл фосфатного буфера с рН 5.8. Содержание гидрокодона определяли как описано в Примере 6. Результаты представлены в Таблице 19.

Представленные в Таблице 19 результаты свидетельствуют о том, что присутствие в композиции подщелачивающего агента замедляет высвобождение активного вещества. Кроме того, также как и в Примере 6, кинетика высвобождения линеаризовалась.

Пример 9. Таблетки гидрокодона с липидным матриксом
Таблетки контролируемого высвобождения P и Q, содержащие 15 мг дозы гидрокодона, а также КУТИНА HR в качестве липидного матриксного наполнителя, были приготовлены прямым таблетированием из гомогенных смесей, имеющих состав, приведенный в Таблице 20. Таблетки P содержат 30.2% липидного матриксного наполнителя 13.3% подщелачивающего агента; таблетки Q содержат 30.2% липидного матриксного наполнителя и не содержат подщелачивающего агента.

Кинетику высвобождения гидрокодона из таблеток двух указанных типов определяли in vitro с помощью аппарата для растворения USP23 N 1. Таблетки помещали в корзину, которая вращалась со скоростью 100 об/мин. Среда для растворения представляла собой 500 мл фосфатного буферного раствора с pH 5.8. Гидрокодон тестировали также, как в Примере 6. Результаты представлены в Таблице 21.

Представленные в Таблице 21 результаты свидетельствуют о том, что присутствие в композиции подщелачивающего агента замедляет высвобождение активного вещества. Кроме того, также как и в Примере 6, кинетика высвобождения линеаризовалась.

Пример 10. Таблетки гидрокодона со смешанным матриксом
Таблетки контролируемого высвобождения R и S, содержащие 15 мг дозы гидрокодона, а также смесь Метоцеля К100М CR и Эудрагита RSPM в качестве матриксных наполнителей, были приготовлены прямым таблетированием из гомогенных смесей, имеющих состав, приведенный в Таблице 22. Таблетки R содержат 43.3% матриксного наполнителя 13.3% подщелачивающего агента; таблетки S содержат 43.3% матриксного наполнителя и не содержат подщелачивающего агента.

Кинетику высвобождения гидрокодона из таблеток этих двух типов определяли in vitro с помощью аппарата для растворения USP23 N 1. Таблетки помещали в корзину, которая вращалась со скоростью 100 об/мин. Среда для растворения представляла собой 500 мл фосфатного буферного раствора с pH 5.8. Гидрокодон тестировали также, как в Примере 6. Результаты представлены в Таблице 23.

Представленные в Таблице 23 результаты свидетельствуют о том, что присутствие в композиции подщелачивающего агента замедляет высвобождение активного вещества. Кроме того, также как и в Примере 6, кинетика высвобождения линеаризовалась.

Пример 11. Покрытые матриксные таблетки эфлетеризина
Таблетки контролируемого высвобождения эфлетеризина Т, U и V, содержащие 30 мг дозы, были получены путем влажной грануляции активного ингредиента с энкомпрессом. Их состав приведен в Таблице 24.

Кинетику высвобождения эфлетеризина из таблеток этих трех типов определяли in vitro с помощью аппарата для растворения USP23 N 1. Таблетки помещали в корзину, которая вращалась со скоростью 100 об/мин. Были проверены три среды для растворения: вода и буферные растворы с pH 4.5 и 7.5. Содержание эфлетеризина определяли при помощи HPLC в буферном растворе с pH 4.5 и при помощи УФ-спектроскопии в других растворах. Результаты представлены в Таблице 25.

Представленные в Таблице 25 результаты показывают, что для таблеток V, не содержащих подщелачивающего агента, кинетика высвобождения сильно зависит от pH. Для таблеток двух других типов эта разница значительно снижена.

Пример 12. Покрытые матриксные таблетки трапидила
Гидрофильные матриксы W, X и Y, содержащие 300 мг дозы трапидила, а также подщелачивающий агент, были получены влажным гранулированием бикарбоната натрия, лактозы и повидона; их состав приведен в Таблице 26.

Таблетки W, X и Y подвергли тесту на биодоступность для человека в течение 24 часов, в котором каждый доброволец получал 2 таблетки в момент времени 0. Профили биодоступности, полученные для таблеток W, X и Y, сравнивали с профилем, полученным при 3-х введениях с 6-часовым интервалом 200 мг трапидила в желатиновых капсулах немедленного высвобождения (контроль). Определяли также профиль биодоступности после однократного введения водного раствора, содержащего 200 мг трапидила.

В данном перекрестном тесте участвовали восемь здоровых субъектов (мужчины в возрасте от 18 до 45 лет), каждый субъект получал 5 форм со сроком "вымывания" 7 дней между двумя введениями.

У субъектов брали пробы крови в течение 24 часов по следующей схеме:
- растворы для орального применения: 0, 0.33, 0.5, 0.67, 0.83, 1, 1.5, 2, 4 и 6 часов;
- желатиновые капсулы: 0, 0.33, 0.5, 0.67, 0.83, 1, 1.5, 2, 4 и 6 часов после каждого из трех введений,
- матриксные таблетки: 0, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20 и 24 часа.

Результаты данного эксперимента представлены на фиг. 5 и в Таблице 27, где AUC представляет площадь под кривой, C_max представляет максимальную обнаруженную концентрацию и T_max представляет время, необходимое для достижения С_max.

Результаты данного эксперимента показывают, что матриксные таблетки обеспечивают продолжительное высвобождение активного вещества. При сравнении с многочисленными введениями быстро высвобождающих капсул таблетки X дали особенно положительные результаты с увеличенным Т_max, C_max снижено примерно на 30%, чем исключаются пиковые концентрации в крови, но достигается плато, которое продолжается более 12 часов при эквивалентной абсорбции активного ингредиента.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для орального введения, дающая возможность контролируемого высвобождения по меньшей мере одного активного вещества и содержащая: а) по меньшей мере одно активное вещество, б) 5-60% по весу по отношению к общему весу композиции по меньшей мере одного наполнителя, выбранного из инертных матриксов, гидрофильных матриксов, липидных матриксов, смеси инертных матриксов и липидных матриксов, смеси гидрофильных матриксов и инертных матриксов, за исключением смесей, содержащих полиакриловую кислоту и по меньшей мере один гидрофильный матрикс целлюлозного типа, в) 5-50% по весу по отношению к общему весу композиции по меньшей мере одного подщелачивающего агента, растворимого в водной фазе при физиологических значениях рН, выбранного из гидроксидов щелочных или щелочноземельных металлов, карбонатов, бикарбонатов и фосфатов, бората натрия, а также основных солей органических кислот.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой активное вещество выбрано из псевдоэфедрина, эфлетеризина, трапидила и гидрокодона, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, в которой матриксным наполнителем является гидроксипропилметилцеллюлоза.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, дополнительно содержащая один или более иных чем в п. 1 фармацевтически приемлемых наполнителей.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, в которой иной, чем в п. 1, наполнитель выбран из группы, включающей разбавители, связующие, разрыхлители, лубриканты, маскирующие вкус агенты, отдушки, красители и покрывающие агенты.

6. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп. 1-5, включающий получение гомогенной смеси, содержащей компоненты а, б и в п. 1 и, при необходимости иные, чем в п. 1, наполнители, гранулирование смеси и ее таблетирование.

7. Фармацевтическая композиция для орального введения, выполненная в виде двух слоев, из которых по меньшей мере один слой А содержит активное вещество и наполнители, и обеспечивает немедленное высвобождение данного активного вещества после введения, и по меньшей мере один второй слой Б, который содержит фармацевтическую композицию по любому из пп. 1-5, и обеспечивает контролируемое высвобождение того же самого или второго активного вещества.

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, в которой слой А нанесен на слой Б.

9. Способ получения фармацевтической композиции по п. 7, включающий раздельное получение гомогенных смесей компонентов слоев А и Б, и последующее таблетирование их в аппарате для многослойного таблетирования.

10. Способ получения фармацевтической композиции по п. 9, в котором перед таблетированием смеси компонентов слоев А и Б подвергают раздельному гранулированию.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30