Натриевая соль омепразола формы б, способ ее получения (варианты) и фармацевтический препарат, содержащий натриевую соль омепразола формы б
Изобретение относится к натриевой соли омепразола формы Б, которая может быть использована в качестве ингибитора протонного насоса, т.е. может быть эффективна в ингибировании секреции желудочной кислоты. Описывается натриевая соль омепразола формы Б, которая является термодинамически стабильной и обладает картиной дифракции рентгеновских лучей, приведенной в описании. Также раскрыты способы получения натриевой соли омепразола формы Б и фармацевтический препарат, содержащий натриевую соль омепразола формы Б. 5 с. и 7 з.п.ф-лы, 8 ил., 5 табл.
Область изобретения Настоящее изобретение относится к новой форме 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-
-бензимидазола, известного под родовым наименованием омепразол. Более конкретно, оно относится к новой форме натриевой соли омепразола, а именно к четко охарактеризованному моногидрату натриевой соли омепразола, именуемому далее натриевой солью омепразола формы Б, и его применению в лечении желудочно-кишечных расстройств, к содержащим его фармацевтическим композициям и его получению.
-бензимидазол, имеющее родовое наименование омепразол, а также его терапевтически приемлемые соли известны (ЕР 5129). Конкретные соли омепразола со щелочами, такие как натриевая соль также известны (ЕР 124495). Натриевая соль омепразола, полученная в соответствии с примерами 1 и 2 из ЕР 124495, является смесью кристаллических форм и аморфного вещества. Одна из кристаллических форм, присутствующих в этой смеси, именуемая далее натриевой солью омепразола формы А, является гидратом с одной или двумя молекулами воды, из которых одна молекула воды сильно связана в кристаллической структуре, в то время как вторая легко удаляется высушиванием. Получающееся высушенное вещество, содержащее одну сильно связанную молекулу воды, является очень гигроскопичным и при нормальных условиях быстро абсорбирует воду. Омепразол является ингибитором протонного насоса, то есть он эффективен в ингибировании секреции желудочной кислоты и пригоден в качестве противоязвенного средства. В более широком смысле, омепразол может быть использован для лечения имеющих отношение к желудочной кислоте заболеваний у млекопитающих и особенно у человека. Краткое описание графических материалов Фигура 1 является полученной рентгеноструктурным анализом на порошке дифрактограммой натриевой соли омепразола формы Б. Фигура 2 является полученной рентгеноструктурным анализом на порошке дифрактограммой натриевой соли омепразола формы А. Фигура 3 является полученной рентгеноструктурным анализом на порошке дифрактограммой натриевой соли омепразола, полученной в соответствии с уровнем техники. Описание изобретения Неожиданно было обнаружено, что натриевая соль омепразола существует в нескольких различных кристаллических формах. В задачу настоящего изобретения входило получение четко охарактеризованной, термодинамически стабильной при температуре окружающей среды и промышленно пригодной формы натриевой соли омепразола, а именно натриевой соли омепразола формы Б. В задачу настоящего изобретения также входило создание способа получения натриевой соли омепразола формы Б, существенно свободной от других форм натриевой соли омепразола. Дифракцию рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) используют в качестве способа дифференциации натриевой соли омепразола формы Б от других форм натриевой соли омепразола. Было установлено, что натриевая соль омепразола может кристаллизоваться в по меньшей мере двух различных кристаллических формах, одной из которых является натриевая соль омепразола формы Б. Другой формой является натриевая соль омепразола формы А с одним или двумя молями воды. Натриевая соль омепразола формы А является одной из кристаллических форм, присутствующих в смеси кристаллических форм и аморфного вещества, полученной в примере 1 и примере 2 в ЕР 124495. Однако натриевая соль омепразола формы Б отсутствует в смеси форм, полученной при приготовлении натриевой соли омепразола, как описано в любом из примеров 1 или 2 в ЕР 124495. Натриевая соль омепразола формы Б является кристаллической формой с полезными свойствами, состоящими в том, что она является четко охарактеризованной, стабильной и является истинной моногидратной кристаллической формой. Натриевая соль омепразола формы Б термодинамически более стабильна, чем натриевая соль омепразола формы А. Натриевая соль омепразола формы Б является по существу негигроскопичной и, следовательно, в промышленных процессах, таких как процессы фармацевтического производства, может загружаться в фиксированном количестве в противоположность натриевой соли омепразола формы А, которую следует загружать в количествах, рассчитанных на основе свежего анализа омепразола либо косвенным путем на основе свежего анализа содержания в ней воды. Другие преимущества включают в себя более легкое получение и более высокую воспроизводимость между партиями. Это особенно важно при промышленном масштабе производства и приводит к большей производственной мощности. Натриевая соль омепразола формы А, которая является термодинамически нестабильной, при определенных условиях хранения может полностью или частично превратиться в натриевую соль омепразола формы Б. Следовательно, натриевая соль омепразола формы Б характеризуется тем, что она термодинамически более стабильна, чем натриевая соль омепразола формы А или любая другая форма натриевой соли омепразола, полученная в соответствии с уровнем техники. Натриевая соль омепразола формы Б дополнительно характеризуется тем, что она является по существу негигроскопичной. Выражение "любая другая форма" означает безводные формы, гидраты, сольваты и аморфные вещества, включая полиморфы, известные из уровня техники. Примеры любых других форм натриевых солей омепразола включают в себя, но не ограничиваются ими, их безводные формы, моногидраты, дигидраты, сесквигидраты, тригидраты, алкоголяты и полиморфные либо аморфные формы. Натриевая соль омепразола формы Б характеризуется положениями и интенсивностями пиков на дифрактограммах, полученных рентгеноструктурным анализом на порошке, а также параметрами элементарной ячейки, которые были рассчитаны по положениям пиков. Соответствующие данные для натриевой соли омепразола формы А в целом разные, в то время как форма Б легко отличима от формы А. Натриевая соль омепразола формы Б в соответствии с настоящим изобретением характеризуется тем, что она дает картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, имеющую по существу значения d, приведенные в табл. А. Натриевая соль омепразола формы Б в соответствии с настоящим изобретением характеризуется тем, что она имеет моноклинную элементарную ячейку с параметрами а=15,09 
b=12,83 
с=9,82 
=94,4o. Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ получения натриевой соли омепразола формы Б, а также способ получения натриевой соли омепразола формы А. Натриевая соль омепразола формы Б может быть также охарактеризована с помощью инфракрасной спектроскопии с Фурье-преобразованием. Натриевую соль омепразола формы Б получают, обрабатывая омепразол водным основанием Na+B-, где Na обозначает натрий, а В обозначает гидроксид либо алкоксид, в подходящем растворителе, таком как изопропанол, возможно содержащем некоторое количество воды, при температуре окружающей среды. После проведения смешения общую смесь можно взбалтывать, например перемешивать, в течение дополнительного периода времени, например около 0-2 часов, при температуре окружающей среды. Неочищенную смесь на этой стадии при необходимости можно профильтровать. Для индукции кристаллизации к кристаллизационному раствору могут быть добавлены затравочные кристаллы натриевой соли омепразола формы Б. Суспензию затем дополнительно взбалтывают в течение периода времени около 10-24 часов для обеспечения максимально полной кристаллизации. Также возможно охладить смесь для завершения кристаллизации и тем самым улучшить выход. Натриевую соль омепразола формы Б затем отделяют, например, фильтрацией либо центрифугированием, после чего промывают подходящим растворителем, предпочтительно тем же самым растворителем, который был использован ранее, и затем высушивают до постоянной массы. Натриевая соль омепразола формы Б может быть также получена перекристаллизацией натриевой соли омепразола любой формы или их смесей, в подходящем растворителе, таком как этанол либо изопропанол, возможно содержащем некоторое количество воды. Натриевая соль омепразола формы Б, полученная в соответствии с настоящим изобретением, является по существу свободной от других форм натриевой соли омепразола, таких как натриевая соль омепразола формы А. Соединение по изобретению, то есть натриевую соль омепразола формы Б, полученную в соответствии с настоящим изобретением, анализируют, характеризуют и дифференцируют от натриевой соли омепразола формы А с помощью дифракции рентгеновских лучей на порошке, метода, который известен сам по себе. Другим методом, подходящим для анализа, характеристики и дифференциации натриевой соли омепразола формы Б от натриевой соли омепразола формы А, является стандартная инфракрасная спектроскопия с Фурье-преобразованием. Количество воды в натриевой соли омепразола формы Б и натриевой соли омепразола формы А определяют с помощью термогравиметрического анализа, метода, который известен сам по себе. Содержание воды может быть определено также по методу Карла Фишера (Karl Fischer). Натриевая соль омепразола формы Б эффективна в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты и пригодна в качестве противоязвенного средства. В более широком смысле, ее можно применять для лечения имеющих отношение к желудочной кислоте состояний у млекопитающих и особенно у человека, включая, например, рефлюкс-эзофагит, гастрит, дуоденит, язву желудка и язву двенадцатиперстной кишки. Кроме того, она может быть использована для лечения других желудочно-кишечных расстройств, когда желателен эффект ингибирования желудочной кислоты, например у пациентов при терапии нестероидными противовоспалительными средствами, у пациентов с неязвенной диспепсией, у пациентов с симптоматической рефлюксивной болезнью желудка и пищевода и у пациентов с гастриномами. Соединение по настоящему изобретению можно также применять у пациентов в условиях интенсивной терапии, у пациентов с острым кровотечением в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, до и после хирургических операций для предотвращения аспирации желудочной кислоты и для лечения вызванного стрессом изъязвления. Кроме того, соединение по этому изобретению пригодно для лечения псориаза, а также для лечения инфекций бактерией Helicobacter и связанных с ними заболеваний. Соединение по этому изобретению пригодно также для лечения воспалительных состояний у млекопитающих, в том числе у человека. Любой подходящий путь введения может быть использован для обеспечения пациента эффективной дозой натриевой соли омепразола формы Б согласно настоящему изобретению. Например, можно использовать пероральные либо парентеральные препараты и им подобные. Лекарственные формы включают в себя капсулы, таблетки, дисперсии, суспензии, растворы и им подобные. Натриевая соль омепразола формы Б вследствие высокой растворимости в воде особенно пригодна для парентеральных препаратов, например для внутривенного введения. В соответствии с настоящим изобретением дополнительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая натриевую соль омепразола формы Б в качестве активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем либо эксципиентом и возможно с другими терапевтическими ингредиентами. Особый интерес композиции, содержащие другие терапевтические ингредиенты, представляют для лечения инфекций бактерией Helicobacter. Это изобретение также предлагает применение натриевой соли омепразола формы Б в производстве лекарства для использования в лечении состояния, имеющего отношение к желудочной кислоте, и способ лечения состояния, имеющего отношение к желудочной кислоте, при котором пациенту, страдающему от указанного состояния, вводят терапевтически эффективное количество натриевой соли омепразола формы Б. Композиции по данному изобретению включают в себя композиции, подходящие для перорального или парентерального введения. Композиции могут быть удобным образом представлены в стандартных лекарственных формах и приготовлены любыми известными в фармацевтике способами. Также могут быть использованы комбинационные терапии, включающие в себя натриевую соль омепразола формы Б и другие активные ингредиенты в раздельных лекарственных формах. Примеры таких активных ингредиентов включают в себя антибактериальные соединения, нестероидные противовоспалительные средства, антацидные средства, альгинаты и прокинетические средства. При реализации данного изобретения самый подходящий путь введения, а также самая подходящая величина терапевтической дозы натриевой соли омепразола формы Б в каждом данном случае будет зависеть от природы и тяжести подлежащего лечению заболевания. Доза и частота введения дозы может также варьировать в зависимости от возраста, массы тела и реакции конкретного пациента. Специальные подходы могут быть необходимы для пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона (Zollinger-Ellison), например необходимость в более высоких дозах, чем для среднего пациента. Детям и пациентам с заболеваниями печени, а также пациентам, проходящим длительный курс лечения, обычно рекомендуют дозы, которые несколько ниже, чем средние. Таким образом, при некоторых состояниях может быть необходимо применять дозы, лежащие вне диапазона, указанного ниже. Такие более высокие и более низкие дозы также попадают в объем настоящего изобретения. В общем случае подходящий диапазон доз для парентерального введения составляет от 10 до 300 мг, предпочтительно от 20 до 80 мг. Подходящие пероральные лекарственные формы могут охватывать диапазон доз от 5 мг до 300 мг общей суточной дозы, вводимой в виде одной отдельной дозы либо в виде равным образом разделенных доз. Предпочтительный диапазон доз составляет от 10 до 80 мг. Соединение по данному изобретению можно комбинировать в качестве активного компонента с фармацевтическим носителем в соответствии с принятыми методиками в однородной смеси, такой как пероральные препараты, описанные в WO 96/01623 и ЕР 247983, описание которых включено в заявку полностью посредством ссылки. Нижеследующие примеры иллюстрируют получение соединения по этому изобретению, то есть натриевой соли омепразола формы Б, но они не направлены на ограничение объема данного изобретения, как описано выше или заявлено ниже в формуле изобретения. Пример 1. Получение натриевой соли омепразола формы Б из омепразола. 120 г омепразола, 480 мл изопропанола и 13,2 г NaOH, растворенного в 26,7 г воды, добавляют в 3-горлую стеклянную колбу. Суспензию перемешивают в течение 40 дополнительных минут при внешней комнатной температуре. Полученный раствор фильтруют через осветляющий фильтр, а затем фильтр промывают 20 мл изопропанола. Изопропанольный смыв объединяют с предыдущим раствором изопропанола, содержащим продукт. В раствор добавляют затравку в виде 6 г натриевой соли омепразола формы Б в 25 мл изопропанола. Смесь перемешивают дополнительно в течение 25 часов и продукт фильтруют и высушивают при 40oС. Выход 84,5%. Пример 2. Получение натриевой соли омепразола формы Б из натриевой соли омепразола формы А. 30 г натриевой соли омепразола формы А, полученной в соответствии с примером 3 (смотри ниже), и 25 мл этанола добавляют в 3-горлую стеклянную колбу. В суспензию добавляют затравку в виде натриевой соли омепразола формы Б и затем перемешивают в течение дополнительных 24 часов при комнатной температуре. Затем продукт фильтруют и высушивают при 50oС. Выход 80%. Пример 3. Получение натриевой соли омепразола формы А из омепразола. 14,8 кг гидроксида натрия растворяют в 42 л воды в отдельном сосуде. 120 кг омепразола добавляют к 927 л изопропанола в 4000-литровом стеклянном футерованном реакторе. В суспензию загружают водный гидроксид натрия. Омепразол растворяют и прозрачный раствор фильтруют в закрытом напорном фильтре в 1200-литровый футерованный реактор. Раствор нагревают и при 50oС загружают в него 228 л метанола для инициации кристаллизации. В партию добавляют затравку в виде суспензии 1,2 кг смоченной метанолом натриевой соли омепразола в изопропаноле. Раствор охлаждают с 51 до -8oС. Образовавшуюся суспензию выдерживают при температуре от -8 до -9oС в течение 4 часов при умеренном перемешивании. Отцентрифугированное вещество промывают струей холодной смеси изопропанола и метанола, 76 л и 20 л, соответственно, а затем высушивают во вращающейся сушилке при давлении приблизительно 35 мбар (0,35 кПа) при температуре рубашки 65oС. Комки в высушенном веществе размельчают в мельнице. Выход 126,0 кг смоченной метанолом натриевой соли омепразола. Образец смоченной метанолом натриевой соли омепразола (32,3 кг) загружают во вращающуюся сушилку. Процесс уравновешивания с паром для удаления метанола проводят при 39-87 мбар (0,39-0,87 кПа) при температуре рубашки 50oС. Процесс уравновешивания занимает 3 дня. Комки в уравновешенном веществе размельчают в мельнице. Выход 25,7 кг. Пример 4. Характеристика натриевой соли омепразола формы Б и натриевой соли омепразола формы А с использованием дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП). Рентгеноструктурный анализ на порошке проводят в соответствии со стандартными методами, которые можно найти, например, в (Bunn C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London или Klug H.P. & Alexander L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York). Параметры элементарной ячейки кристаллов для форм А и Б были рассчитаны из полученных рентгеноструктурным анализом на порошке дифрактограмм с использованием программы "TREOR" (Werner P.-E., Eriksson L. and Westdahl M. J. Appl. Crystallogr. (1985) 367-370). Тот факт, что положения всех пиков на дифрактограммах для форм А и Б могут быть рассчитаны с использованием относительных параметров элементарной ячейки, доказывает, что элементарные ячейки правильны и что диффрактограмы указывают на чистые формы. Дифрактограмма натриевой соли омепразола формы Б, полученной в соответствии с Примером 1 настоящей заявки, приведена на Фигуре 1, а дифрактограмма натриевой соли омепразола формы А, полученной в соответствии с Примером 3 настоящей заявки, приведена на Фигуре 2. Пики, идентифицированные со значениями d, рассчитанными по формуле Брэгга (Bragg), и показателями интенсивности, были выбраны из дифрактограмм для формы А, формы Б, и из дифрактограммы, полученной для вещества, полученного согласно уровню техники, и представлены в Таблице 1. В этой таблице также приведены параметры элементарных ячеек для форм А и Б. Относительные интенсивности менее надежны, и вместо числовых значений использованы следующие обозначения: Обозначение - % относительной интенсивности ос (очень сильная) - 25-100 с (сильная) - 10-25 ср (средняя) - 3-10cл (слабая) - 1-3
осл (очень слабая) - < 1
Некоторые дополнительные очень слабые пики, обнаруживаемые на дифрактограммах, в Таблице 1 опущены. Пример А из ссылки. Получение натриевой соли омепразола в соответствии с уровнем техники согласно методу, описанному в Примере 2 в ЕР 124495. Омепразол (1300 г, 3,77 моль) добавляют при сильном механическом перемешивании к смеси тетрагидрофурана (13 л) и 50%-ного водного NaOH (296 г, 3,7 моль) и перемешивание продолжают в течение 45 мин. Добавляют трихлорэтилен (5,7 л) и перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь охлаждают до +5oС и затем перемешивают в течение 3 ч. Осадок отфильтровывают и осадок на фильтре промывают трихлорэтиленом (5 л) и высушивают при пониженном давлении при 50oС с получением натриевой соли омепразола (1314 г, 95%), т.пл. 208-210oС. Продукт анализируют с использованием дифракции рентгеновских лучей на порошке и получают дифрактограмму, изображенную на Фигуре 3 и представленную выше в Таблице 1. Некоторые дополнительные очень слабые пики, обнаруживаемые на дифрактограммах, в Таблице 1 опущены. Таблица 1. Данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке для натриевой соли омепразола формы А, формы Б и в соответствии с уровнем техники. Включены только пики ниже 2
=40o. Все пики, отмеченные для форм А и Б, могут быть соотнесены с нижеперечисленными элементарными ячейками. Элементарнаяа=15,753 (3)
;ячейка
b=8,126 (1)
;формы А:
с=15,671 (6)
; =94,21 (2)o;Элементарная
a=15,086 (6)
;ячейка
b=12,835 (4)
;формы В:
c=9,815 (3)
; =94,41 (3)o. Сравнительное исследование физико-химических свойств известной натриевой соли омепразола формы А и заявленной натриевой соли омепразола формы Б. А. Приготовление образцовОбразцы натриевой соли омепразола формы А получали и подтверждали с помощью дифрактометрии рентгеновских лучей на порошке и рамановской спектроскопии с Фурье-преобразованием. Образцы натриевой соли омепразола формы Б получали и подтверждали с помощью дифрактометрии рентгеновских лучей на порошке и рамановской спектроскопии с Фурье-преобразованием. Б. Термодинамическая стабильность
Как подтверждено документом 1 (фиг. 4), дифференциальная сканирующая калометрия (ДСК) показала, что натриевая соль омепразола формы А и натриевая соль омепразола формы Б имеют температуры плавления (максимальные значения), приведенные в табл. 2. Более высокая температура плавления натриевой соли омепразола формы Б убедительно доказывает, форма Б термодинамически более стабильна, чем натриевая соль омепразола формы А. В.Гигроскопичность
Проводили анализ для определения содержания свободной воды, присутствующей в натриевой соли омепразола формы А и натриевой соли омепразола формы Б. Документы 2 и 3 (фиг. 5 и 6) показывают процентное содержание свободной воды в формах А и Б соответственно. Результаты представлены в таблице 3. Для образцов натриевой соли омепразола формы А и натриевой соли омепразола формы Б определяли адсорбционный баланс - динамическую сорбцию пара (ДСП). Документы 4 и 5 (фиг. 7 и 8) демонстрируют процент (масс./масс.) водопоглощения при относительной влажности 90% форм А и Б соответственно. Результаты приведены в таблице 4. Результаты анализов гигроскопичности подтверждают то, что форма Б является новой формой натриевой соли омепразола, которая поглощает меньше воды и является значительно менее гигроскопичной, чем известная форма А.
Формула изобретения
а=15,09
b=12,83
с=9,82
= 94,4o. 3. Натриевая соль омепразола формы Б, как она определена в п. 1 или 2, для применения в качестве активного ингредиента в производстве лекарства для лечения желудочно-кишечных расстройств. 4. Натриевая соль омепразола формы Б по п. 3, где указанное лекарство представляет собой фармацевтический препарат, пригодный для внутривенного введения. 5. Способ получения натриевой соли омепразола формы Б, как она определена в п. 1 или 2, включающий в себя стадии, на которых:а) к омепразолу в смеси растворителей, содержащей спирт и, возможно, воду, добавляют водное основание Na+B-, где Na обозначает натрий, а В обозначает гидроксид или алкоксид,
б) позволяют раствору кристаллизоваться и
в) выделяют полученную таким образом натриевую соль омепразола формы Б. 6. Способ по п.5, где указанное водное основание Na+B-, используемое на стадии (а), представляет собой гидроксид натрия. 7. Способ по п.5 или 6, где указанный спирт, используемый на стадии (а), представляет собой изопропанол. 8. Способ по любому из пп.5-7, где для инициации кристаллизации используют натриевую соль омепразола формы Б. 9. Способ получения натриевой соли омепразола формы Б, как она определена в п.1 или 2, включающий в себя стадии, на которых:
а) растворяют натриевую соль омепразола любой формы либо их смесь в смеси растворителей, содержащей спирт и, возможно, воду,
б) позволяют раствору кристаллизоваться и
в) выделяют полученную таким образом натриевую соль омепразола формы Б. 10. Способ по п.9, где для инициации кристаллизации используют натриевую соль омепразола формы Б. 11. Фармацевтический препарат, содержащий натриевую соль омепразола формы Б, как она определена в п.1 или 2, в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом. 12. Фармацевтический препарат по п.11, пригодный для внутривенного введения.
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15
Похожие патенты:
Изобретение относится к амидному производному общей формулы I, символы в формуле имеют следующие значения: D представляет пиразолильную группу, которая может иметь 1-3 галогенозамещенных или незамещенных низших алкильных группы в качестве заместител(я)ей, В представляет фениленовую или тиофендиильную группу, Х представляет группу формулы -NH-CO- или -CO-NH- и А представляет фенильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена, или пяти- или шестичленную моноциклическую гетероарильную группу, которая может быть замещенной одной или более из низших алкильных групп
Изобретение относится к S-омепразолу в нейтральной форме, который эффективен в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты и полезен в качестве противоязвенного агента
Изобретение относится к новой форме S-омепразола, который является ингибитором протонного насоса, т
Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где R0 - фенил, R1 - фенил, гетероарил, низший алкил, который может быть замещенным или незамещенным, R2 - замещенный или незамещенный фенил, низший алкил, R3 - водород, ацильная группа, сульфонильная группа, Х и Y независимо представляют собой атом азота или атом углерода, Z - метиленовая группа
N-замещенные 2-цианопирролидины // 2180901
Изобретение относится к N-(N'-замешенный глицил)-2-цианопирролидину формулы I, где R обозначает: а) 1R1aN (CH2)m-, где R1 обозначает пиридинильный или пиримидинильный фрагмент, необязательно одно- или двузамещенный независимо друг от друга галогеном, трифторметилом, циано- или нитрогруппой; R1a обозначает водород или С1-С8 алкил, m равно 2,3, б) С3-С12 циклоалкил, необязательно однозамещенный в положении 1 С1-С3 гидроксиалкилом, в) R2(CH2)n-, где либо R2 обозначает фенил, необязательно одно-, дву- или тризамещенный выбранными независимо друг от друга С1-С4 алкоксигруппой, галогеном или фенилтиогруппой, необязательно однозамещенной в фенильном кольце гидроксиметилом; или обозначает С1-С8 алкил, [3.1.1] бициклический карбоциклический фрагмент, необязательно одно- или многозамещенный С1-С8 алкилом, пиридинильный или нафтильный фрагмент, или циклогексенил, или адамантил и n равно 1-3, либо R2 обозначает феноксигруппу; и n равно 2; г) (R3)2CH(CH2)2-, где каждый R3 независимо обозначает фенил; д) R4(CH2)р-, где R4 обозначает 2-оксопирролидинил или С2-С4 алкокси; и р равно 2-4, е) изопропил, необязательно однозамещенный в положении 1 С1-С3 гидроксиалкилом, ж) R5, который обозначает инданил пиперидинильный фрагмент, необязательно замещенный бензилом, [2.2.1] - или [3.1.1] бициклический карбоциклический фрагмент, необязательно одно- или многозамещенный С1-С8 алкилом, адамантил или С1-С8 алкил, необязательно одно- или многозамещенный независимо друг от друга гидроксигруппой, гидроксиметилом или фенилом, необязательно одно- или двузамещенным выбранным независимо друг от друга С1-С4 алкилом, С1-С4 алкоксигруппой или галогеном, в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли
4-(ариламинометилен)-2,4-дигидропиразол-3-оны, способ их получения и фармацевтическая композиция // 2180659
Изобретение относится к 4-(ариламинометилен)-2,4-дигидропиразол-3-онам общей формулы I, где R1 обозначает бензил, алкоксибензил с 1-3 С-атомами в алкильной части, незамещенный или замещенный однократно - трехкратно амино, ацилом, галогеном, нитро, CN, АО-, карбоксилом, карбамоилом, N-алкилкарбамоилом, N, N-диалкилкарбамоилом (с 1-6 С-атомами в алкильной части), A-CO-NH-, А-О-СО-NH-, А-О-СО-NA-, SO2NR4R5 (R4 и R5 могут обозначать Н или алкил с 1-6 С-атомами или NR4R5 представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, или О, которое может быть замещено А), А-СО-NH-SO2-, A-CO-NA-SO2-, (А-SO2-)2N-, тетразолилом фенил; или пиридил; R2 обозначает алкил с 1-5 С-атомами, этоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил; R3 обозначает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 С-атомами, неразветвленный или разветвленный алкокси с 1-5 С-атомами или СF3 А обозначает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 С-атомами или СF3, а также к их солям
Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их солям, где X, Y независимо - водород, галоген; Z - кислород; Q выбирают среди Q1-Q9, описанных в формуле изобретения и содержащих гетероциклы с азотом и серой; Ar - пиридил, пиримидил, пиридазинил, триазолил, тиазолил, изотиазолил или фенил, или пиридил, пиримидил, пиридазинил, триазолил, тиазолил, изотиазолил или фенил, замещенный заместителями до пяти, когда Q - Q3 или Q6, замещенный фенил исключается
Изобретение относится к новым бициклическим карбоксамидам формулы (i), в которой (1) X представляет N и (а) Z представляет =СR1-CR2 и Y представляет N, (в) Z представляет =СR1 и Y представляет О, S или NR4, или (с) Z представляет = СR1-N= и Y представляет СR2, или (2) X представляет NR4, Z представляет СR1= и Y представляет N, Q представляет О, R1 и R2 представляют СОR6, С(= NOR6)R13, алкил-С(=NOR6)R13, NR8R9, CF3, или R6, R3 представляет С1-6 алкоксигруппу, R4 представляет Н или алкил, R5 представляет гетероарил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, CONR11R12, CF3 или CN, арил, замещенный галогеном; R6 представляет Н, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероцикл, арилалкил, гетероарилалкил или гетероциклоалкил, R7 представляет алкил, гидрокси, OR10, NR8R9, CN, СO2H, СO2R10, CONR11R12, R8 и R9 представляют Н или алкил, или NR8R9 представляет гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное R14, R10 представляет алкил, гетероцикл, R11 и R12 представляют Н или алкил, R13, R14 и R15 представляют алкил, Y представляет О и n равно 2-4, их фармацевтически приемлемым солям
Изобретение относится к новым сульфонамидным производным или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора действия рецепторов эндотелина и могут найти применение при лечении заболеваний, связанных с нарушением в системе кровообращения, таких как гипертония, ишемия, стенокардия, спазмы кровеносных сосудов, а также к фармацевтическому препарату на их основе
Изобретение относится к S-омепразолу в нейтральной форме, который эффективен в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты и полезен в качестве противоязвенного агента
Препараты для орального введения // 2184570
Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано для лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки
Изобретение относится к новой форме S-омепразола, который является ингибитором протонного насоса, т
Изобретение относится к медицине и касается способов подавления избыточной выработки фактора некроза опухолей альфа и интерлейкина-1 бета, а также лечения заболеваний, связанных с избыточным синтезом этих цитокинов, болезней Альцгеймера и Паркинсона c помощью производного индолкарбазола К-252a
Противоязвенное средство и способ лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // 2183458
Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и касается противоязвенного средства и способа лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки
Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и касается лечения гастродуоденальных язв
Изобретение относится к медицине и касается пероральной фармацевтической лекарственной формы, содержащей чувствительный к кислоте ингибитор протонного насоса и одно или несколько антацидных веществ или альгинат в фиксированном составе, в которой ингибитор протонного насоса защищен слоем энтеросолюбильного покрытия и необязательным разделительным слоем между ингибитором протонного насоса и энтеросолюбильным покрытием, фиксированный состав имеет форму многослойных таблеток, саше или сложных таблетированных лекарственных форм
Изобретение относится к медицине
Изобретение относится к S-омепразолу в нейтральной форме, который эффективен в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты и полезен в качестве противоязвенного агента
