Комбинация, содержащая соединение, имеющее ангиотензин ii антагонистическую активность

 

Изобретение предназначено для профилактики или лечения циркуляторных заболеваний, относящихся к кровообращению. Комбинация составлена ангиотензин II опосредованным соединением или его солью и, по меньшей мере, одним соединением, выбранным из соединения, имеющего активность в увеличении чувствительности к инсулину, соединения, имеющего активность в улучшении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, производного индана, имеющего активность в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, производного пиридина, имеющего активность в ингибировании НМG-Со А редуктазы, и их солей. Фармацевтическая комбинация проявляет эффективное действие при относительно сниженной дозе и с меньшими побочными действиями. 4 с. и 11 з.п.ф-лы.

Область техники Изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение, имеющее ангиотензин II антагонистическую активность, или его соль в комбинации с, по крайней мере, одним видом, выбранным из группы, состоящей из соединения, имеющего активность в увеличении чувствительности к инсулину, соединения, имеющего активность в улучшении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, производного индана, имеющего активность в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, производного пиридина, имеющего активность в ингибировании HMG-Co А редуктазы, или их солей, и к применению композиции.

Предшествующий уровень техники Ангиотензин II имеет сильное сосудосуживающее действие, альдостерон-синтезирующее действие и клетка-репродуцирующее действие, которое рассматривают как один из медиаторов различных циркуляторных заболеваний. Ангиотензин II антагонистическое лекарственное средство, подавляющее действие ангиотензина, которое вызывает противодействие к этому ангиотензину II при ангиотензин II рецепторе, используют для профилактики и лечения циркуляторных заболеваний, включая гипертензию, сердечные заболевания (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и т.д.), церебральный геморрагический инсульт, нефрит, артериосклероз и т.д. И, лекарственное средство - ангиотензин превращающий фермент, подавляет превращение ангиотензина I в ангиотензин II, которое рассматривают, подобно ангиотензин II антагонистическим лекарственным средствам, как полезное для профилактики и лечения циркуляторных заболеваний, включая гипертензию, сердечные заболевания (cardiac diseases) (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и т.д.), церебральный геморрагический инсульт, нефрит, артериосклероз и т.д. Однако, поскольку ангиотензин превращающий фермент является тем же самым ферментом, как киназа II, которая расщепляет кинин, и он имеет специфичности к субстрату, то он имеет такое нежелательное побочное действие, как отложение пептида, вызывающего воспаление, включая кинин, и вещества Р, которое вызывает кашель.

С другой стороны, при лечении сахарного диабета предлагается лечение лекарственным препаратом, который улучшает возникающую после приема пищи гипергликемию при сахарном диабете, или лечение лекарственным препаратом, который повышает чувствительность к инсулину, для предотвращения понижения чувствительности к инсулину в усвоении глюкозы в периферической ткани.

Кроме того, при лечении гиперлипемии используют лекарственный препарат для ингибирования HMG-Co A (2-hydroxy-3-метилглутарилкофермент А редуктаза), чтобы подавить биосинтез холестерина.

Прежде всего, известно, что такие заболевания, как гипертензия, аномальная толерантность к углеводам и аномальный липидный обмен, осложняются одно другим. Особенно гипертензия и инсулинорезистентность или гипертензия и артериосклероз, как считают, ухудшают соответствующие сопутствующие заболевания.

Это изобретение предназначено путем комбинации соединения, имеющего ангиотензин II антагонистическое действие, или его соли с соединением, имеющим механизм действия другой, чем вышеупомянутый, для осуществления особенно заметных воздействий на ангиотензин II-опосредованные заболевания, особенно гипертензию, гиперлипемию, артериосклероз и т.п., как таковые, или осложнения этих заболеваний, и для того, чтобы перекрыть различные дефекты, наблюдаемые при применении лекарственного препарата, состоящего из одного компонента.

Впервые факты, такие как изложены выше, были объединены настоящими изобретателями, а именно, соединение, имеющее ангиотензин-антагонистическую активность, или его соль, которое является существенным компонентом, с, по крайней мере, одним видом, выбранным из группы, состоящей из соединения, имеющего действие, повышающее чувствительность к инсулину, соединения, имеющего активность в улучшении возникающей после приема пищи гипергликоплазмии при сахарном диабете, производного индана, имеющего действие в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, производного пиридина, имеющего действие HMG-Co A редуктазы, или их солей, и в результате ими было установлено, что совместное (их) использование приводит к проявлению особенно заметных действий (например, в лечебном действии, безопасности, стабильности, дозе, пути введения, способе и т.д.), которые не наблюдаются при применении соответствующих соединений порознь, и ими проведены дополнительные исследования с целью выполнения данного изобретения.

Сущность изобретения Более конкретно, данное изобретение относится к (1) фармацевтической композиции, включающей соединение, имеющее ангиотензин II антагонистическую активность, или соль его в комбинации с, по крайней мере, одним видом, выбранным из группы, состоящей из соединения, имеющего активность в увеличении чувствительности к инсулину, соединения, имеющего активность в понижении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, производного индана, имеющего активность в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, производного пиридина, имеющего активность в ингибировании HMG-Co А редуктазы, и их солей; (2) композиции, описанной в вышеупомянутом (1), которая представляет профилактическое (предотвращающее) или терапевтическое (лечащее) средство ангиотензин II-опосредованных заболеваний; (3) композиции, описанной в вышеупомянутом (2), которая предназначена для профилактики или лечения циркуляторных заболеваний; (4) композиции, описанной в вышеупомянутом (2), которая предназначена для профилактики (предотвращения) или терапии (лечения) гипертензии, сердечной недостаточности, церебрального геморрагического инсульта, расстройств ишемической периферической циркуляции (ischemic peripheral circulation disturbances), ишемии миокарда (myocardial ischemia), венозной недостаточности (venous insufficiency), прогрессирующей сердечной недостаточности после инфаркта миокарда, диабетической нефропатии, нефрита, гломерулонефрита, артериосклероза, ангиогипертрофии, васкулярной (сосудистой) гипертрофии или закупорки после чрескожной транслюминальной коронарной пластической операции на сосудах, васкулярной повторной закупорки после шунтирующей хирургии, гиперальдостеронизма, гломерулосклероза, почечной недостаточности, глаукомы, глазной (occular) гипертензии, гиперлипемии, инфаркта миокарда, грудной жабы, аневризмы, коронарного артериосклероза, церебрального артериосклероза, периферического артериосклероза, тромбоза, заболеваний центральной нервной системы, болезни Альцгеймера, недостаточности памяти, депрессии, амнезии, старческого слабоумия, сенсорных расстройств, множественного повреждения системного органа или склеродермии или для предотвращения или облегчения (уменьшения интенсивности) невроза страха, кататонии, недомогания или диспептических симптомов; (5) композиции, описанной в вышеуказанном (2), которая предназначена для профилактики или лечения осложнений гипертензии; (6) композиции, описанной в вышеуказанном (2), которая предназначена для профилактики или лечения артериосклероза; (7) композиции, описанной в вышеуказанном (5), которая предназначена для профилактики или лечения артериосклероза;
(8) композиции, описанной в вышеуказанном (1), где соединением, имеющим ангиотензин антагонистическую активность, является соединение формулы

где R¹ обозначает Н или необязательно замещенный углеводородный остаток; R² обозначает необязательно эстерифицирован-ную карбоксильную группу; R³ обозначает группу, способную образовывать анион, или группу, превращаемую в него; Х показывает, что фениленовая группа и фенильная группа связаны непосредственно или через спейсер, имеющий длину цепи из 1 до 2 атомов; n означает 1 или 2; кольцо А представляет бензольное кольцо, необязательно имеющее дополнительные заместители, другие чем группа, представленная R²; и Y обозначает связь, -О-, -S(О)m- (m означает 0, 1 или 2) или -N(R⁴)- (R⁴ обозначает Н или необязательно замещенную алкильную группу);
(9) композиции, описанной в вышеуказанном (1), в которой соединение, имеющее ангиотензин II антагонистическую активность, представляет (±)-1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоксилат,2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту или 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксодиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту;
(10) композиции, описанной в вышеуказанном (1), в которой соединение, имеющее активность в увеличении чувствительности к инсулину, представляет 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]-бензил]-2,4-тиазолидиндион или (R)-(±)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3-метоксифенил]-пропил]-2,4- оксазолидиндион;
(11) композиции, описанной в вышеуказанном (1), в которой соединение, имеющее активность в улучшении гипергликемии, возникающей после приема пищи, при сахарном диабете, представляет N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламин;
(12) композиции, описанной в вышеуказанном (1), в которой производное индана, имеющее активность в ингибировании фермента, превращающего ангиотензин, представляет N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил]-L-аланил]-N-(индан-2-ил)-глицин;
(13) композиции, описанной в вышеуказанном (1), в которой производное пиридина, имеющее активность в ингибировании HMG-Со А редуктазы, представляет (+)-3R, 5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил] -3,5-дигидроксигепт-6-еноевую кислоту, [(3R,5S,6Е)-7-[4-(п- фторфенил)-2,6-диизопропил-5-(метоксиметил)-3-пиридил] -3,5-дигидрокси-6-гептеноевую кислоту];
(14) композиции, описанной в вышеуказанном (1), в которой соединение, имеющее ангиотензин II антагонистическую активность, представляет (±)-1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]-1H-бензимидазол-7-карбоксилат, 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту или 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксодиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту;
соединение, имеющее активность в увеличении чувствительности к инсулину, представляет 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси] -бензил] -2,4-тиазолидиндион или (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-метоксифенил] пропил]-2,4-оксазолидиндион;
соединение, имеющее активность в улучшении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, представляет N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламин;
производное индана, имеющее активность в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, представляет N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил]-L-аланил]-N-(индан-2-ил)-глицин; и
производное пиридина, имеющее активность в ингибировании HMG-Со А редуктазы, представляет (+)-3R,5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноевую кислоту;
(15) композиции, описанной в вышеуказанном (1), включающей соединение, имеющее ангиотензин II антагонистическую активность, или соль его в комбинации с соединением, имеющем активность в увеличении чувствительности к инсулину, или солью его;
(16) композиции, описанной в вышеуказанном (1), включающей соединение, имеющее ангиотензин II антагонистическую активность, или соль его в комбинации с соединением, имеющем активность в понижении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, или солью его;
(17) фармацевтической композиции для предотвращения или лечения гипертензии,артериосклерозаилигиперлипемии,включающей(±)-1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоксилат или соль его в комбинации с, по крайней мере, одним видом, выбранным из группы, состоящей из 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси] бензил] -2,4-тиазолидиндиона, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3-метоксифенил]пропил]-2,4-оксазолидиндиона, N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламина, N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил] -L-аланил] -N-(индан-2-ил)-глицина, (+)-3R,5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил] -3,5-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты и их солей;
(18) фармацевтической композиции для предотвращения или лечения гипертензии, артериосклероза или гиперлипемии, включающей 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту или соль ее в комбинации с, по крайней мере, одним видом, выбранным из группы, состоящей из 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3-метоксифенил] -пропил] -2,4-оксазолидиндиона, N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламина, N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил] -L-аланил] -N-(индан-2-ил)-глицина, (+)-3R, 5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты и их солей;
(19) фармацевтической композиции для предотвращения или лечения гипертензии, артериосклероза или гиперлипемии, включающей 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксодиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту или соль ее в комбинации с, по крайней мере, одним видом, выбранным из группы, состоящей из 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси] бензил] -2,4-тиазолидиндиона, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3-метоксифенил] пропил] -2,4-оксазолидиндиона, N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламина, N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил]-L-аланил] -N-(индан-2-ил) глицина, (+)-3R,5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил] -3,5-дигидроксигепт-б-еноевой кислоты и их солей;
(20) к способу предотвращения или лечения ангиотензин II-опосредованных заболеваний у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему соединения, имеющего ангиотензин II антагонистическую активность, или соль его в комбинации с, по крайней мере, одним видом, выбранным из группы, состоящей из соединения, имеющего активность в увеличении чувствительности к инсулину, соединения, имеющего активность в понижении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, производного индана, имеющего активность в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, производного пиридина, имеющего активность в ингибировании HMG-Co А редуктазы, и их солей; и
(21) применению соединения, имеющего ангиотензин II антагонистическую активность, или соли его в комбинации с, по крайней мере, одним видом, выбранным из группы, состоящей из соединения, имеющего активность в увеличении чувствительности к инсулину, соединения, имеющего активность в снижении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, производного индана, имеющего активность в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, производного пиридина, имеющего активность в ингибировании HMG-Co А редуктазы, и их солей, для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения ангиотензин II-опосредованных заболеваний.

Детальное описание изобретения
Конкретные примеры соединения, имеющего ангиотензин II антагонистическую активность, или его солей включают производные бензимидазол-7-карбоновой кислоты и их соли, раскрытые, например, в JP-A [Japanese Patent Application Laid-open No. ] H4 (1992)-9373, ЕР-А-425921, JP-A Н4 (1992)-364171, ЕР-А-459136 и ЕР-А-520423, предпочтительно соединения, представленные нижеследующей формулой (I), или их соли (предпочтительно, фармакологически приемлемые соли).

Формула (I)

где R¹ обозначает Н или необязательно замещенный углеводородный остаток; R² обозначает необязательно эстерифицированную карбоксильную группу; R³ обозначает группу, способную образовывать анион, или группу, превращаемую в него; Х показывает, что фениленовая группа и фенильная группа связаны непосредственно или через спейсер, имеющий длину цепи из 1 - 2 атомов; n означает 1 или 2; кольцо А представляет бензольное кольцо, необязательно имеющее дополнительные заместители другие, чем группы, представленные R²; и Y обозначает связь, -О-, -S(O)m- (m означает 0, 1 или 2) или -N(R⁴)- (где R⁴ обозначает Н или необязательно замещенную алкильную группу).

В вышеуказанной формуле (I) примеры углеводородного остатка, представленного R¹, включают алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, арильные и аралкильные группы. Среди них алкильные, алкенильные и циклоалкильные группы предпочтительны.

Алкильная группа, представленная R¹, представляет прямую цепную или разветвленную низшую алкильную группу, имеющую от 1 до около 8 углеродных атомов, примером которой служит метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изо-пентил, гексил, гептил и октил.

Алкенильная группа, представленная R¹, представляет прямую цепную или разветвленную низшую алкенильную группу, имеющую от 2 до около 8 углеродных атомов, такую как винил, пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, изобутенил и 2-остенил.

Алкинильная группа, представленная R¹, представляет прямую цепную или разветвленную низшую алкинильную группу, имеющую от 2 до около 8 углеродных атомов, такую как этинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 2-пентинил и 2-октинил.

Циклоалкинильная группа, представленная R¹, представляет низшую циклоалкильную группу, имеющую от 3 до около 6 углеродных атомов, такую как циклопропил, циклобутил, циклопептил и циклогексил.

Вышеупомянутые алкильная, алкенильная, алкинильная или циклоалкильная группа необязательно может быть замещена гидроксильной группой, необязательно замещенной аминогруппой (например, амино, N-низший (C_1-4) алкиламино, N, N-динизший (C_1-4) алкиламино и т.д.), галогеном, низшей (C_1-4) алкоксигруппой или низшей (C_1-4) алкилтиогруппой.

Примером аралкильной группы, представленной R¹, является фенил-низший (C_1-4) алкил, такой как бензил, фенэтил и т.д., и примером арильной группы, представленной R¹, является фенил, и т.д.

Вышеупомянутая аралкильная или арильная группа необязательно может иметь, в любом положении своего бензольного кольца, например, галоген (например, F, Cl, Вr и т.д.), нитро, необязательно замещенную аминогруппу (например, амино, N-низший (C_1-4) алкиламино, N,N-динизший (C_1-4) алкиламино и т. д. ), низший (C_1-4) алкокси (например, метокси, этокси и т.д.), низший (C_1-4) алкилтио (например, метилтио, этилтио и т.д.), низший (C_1-4) алкил (например, метил, этил и т.д.) и т.д.

Среди вышеупомянутых групп, представленных R¹, предпочтительны необязательно замещенные алкильные, алкенильные или циклоалкильные группы [например, низшая (C_1-5) алкильная, низшая (C_2-5) алкенильная или низшая (C_3-6) циклоалкильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном или низшей (C_1-4) алкоксигруппой].

Y обозначает связь, -О-, -S(O)m- (где m означает 0, 1 или 2) или -N(R⁴)- (где R⁴ обозначает Н или необязательно низшую алкильную группу), предпочтительно связь, -О-, -S- или -N(R⁴)- [где R⁴ обозначает Н или низший (C_1-4) алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д.)].

Что касается вышеуказанной формулы (I), группа, представленная R³, способная образовывать анион (группа, имеющая атом водорода, способный отщепляться в виде протона), или группа, способная превращаться в него, иллюстрируется остатком 5-7-членного (предпочтительно 5-6-членного) моноциклического необязательно замещенного гетероциклического кольца, который содержит один или несколько N, S и О (предпочтительно остаток N-содержащего гетероциклического кольца, имеющий атом водорода, способный отщепляться в виде протона), или группы, способные превращаться в него in vivo. Такие группы включают нижеследующие:
















Химическая связь между группой, представленной R³, и соседней фенильной группой может быть углерод-углеродной связью, как указано выше, или азот-углеродной связью при помощи одного из нескольких атомов азота, когда символ g означает -NH- в вышеупомянутых формулах. Например, когда R³ представлена формулой

Конкретные примеры включают


Другие примеры R³, связанного через атом азота, включают




В вышеуказанных формулах g обозначает
-CH₂-, -NR⁷-, O атом или

>= Z, >= Z' и >=Z", каждый, обозначает карбонильную группу, тиокарбонильную группу или необязательно окисленный атом серы (например, S, S(O), S(O)₂ и т.д.; предпочтительно карбонильную или тиокарбонильную группу; более предпочтительно карбонильную группу; m означает 0, 1 или 2; R⁷ обозначает Н или необязательно замещенную низшую алкильную группу (например, низший (C_1-4) алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил).

Предпочтительные примеры R³ включают остаток 2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазольного кольца, остаток 2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазольного кольца или остаток 2,5-дигидро-3-оксо-1,2,4-тиадиазольного кольца, имеющий -NH или -ОН группу в качестве донора протонов и карбонильную группу, тиокарбонильную группу или сульфинильную группу в качестве акцептора протонов одновременно.

И, когда гетероциклический остаток, представленный R³, может образовывать конденсированное кольцо путем соединения заместителей на кольце, предпочтительно 5-6-членное кольцо, более предпочтителен 5-членный гетероциклический остаток. В качестве R³ предпочтительны группы, представленные формулой

где i обозначает -О- или -S~; j обозначает >С=O, >C=S или >S(O)m и m имеет то же самое значение, как определено выше (особенно, 2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил или 2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил). R³ может быть замещен в любом из орто-, мета- и пара-положений фенильной группы, наиболее предпочтительно в орто-положении.

Кроме того, вышеупомянутый гетероциклический остаток (R³) имеет следующие таутомерные изомеры. Например, для

когда Z=0 и g=0,

существует три таутомерных изомера а, b и с. И, гетероциклический остаток, представленный формулой

включает все из вышеуказанных а, b и с.

Кроме того, R³ может быть карбоксильной группой, тетразолильной группой, трифторметансульфонамидной группой (-NНSО₂СF₃), группой фосфорной кислоты, группой серной кислоты, цианогруппой или низший (C_1-4) алкоксикарбонильной группой; эти группы, каждая, могут быть защищены необязательно замещенной низшей алкильной группой или ацильной группой, и приемлемой является любая группа, способная образовывать анион биологически или физиологически (например, посредством биологических реакций, таких как окисление, восстановление или гидролиз, вызванных ферментом в организме), или химически, или группа, способная превращаться в него.

В качестве R³, предпочтительна тетразолильная или карбоксильная (предпочтительно тетразолильная) группа, необязательно защищенная необязательно замещенной низший (C_1-4) алкильной (например, метил, трифенилметил, метоксиметил, этоксиметил, п-метоксибензил, п-нитробензил и т.д.) или ацильной группой (например, низший (C_2-3) алканоил, бензоил и т.д.). R³ может быть замещен в любом из орто-, мета- и пара-положений, предпочтительно в орто-положении.

Х обозначает связь фениленовой группы и фенильной группы, примыкающих друг к другу непосредственно или через спейсер, имеющий длину цепи из 1-2 атомов (предпочтительна непосредственная связь). Спейсер, имеющий длину цепи от 1 до 2 атомов, может состоять из дивалентной цепи, в которой число атомов, составляющих часть прямой цепи, равно либо 1, либо 2 и может иметь боковую цепь, иллюстрируемую низшим (C_1-4) алкиленом, -СО-, -О-, -S-, -NH-, -CO-NH-, -О-СН₂-, -S-CH₂-, -СН=СН- и т.д.

Символ n означает целое число 1 или 2 (предпочтительно 1).

Формула, представленная вышеупомянутыми R³, Х и n:

является предпочтительно нижеследующей:

В формуле (I) необязательно эстерифицированная карбоксильная группа, представленная R², иллюстрируется группами, представленными формулой -CO-D [где D обозначает гидроксильную группу или необязательно замещенную алкоксигруппу (например, (i) низшая (C_1-4) алкоксигруппа, чья алкильная часть необязательно замещена (1) гидроксильной группой, (2) необязательно замещенной амино (например, амино N-низший (C_1-4) алкиламино, N,N-низший (C_1-4) алкиламино, пиперидино, морфолино и т.д.), (3) галогеном, (4) низшей (C_1-6) алкокси, (5) низшей (C_1-6) алкилтио или (6) необязательно замещенной диоксоленил (например, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) группой, или (ii) алкоксильная группа, представленная формулой -O-CH(R⁶)-OCOR⁵ [где R⁶ обозначает (1) Н, (2) низшую (C_1-6) прямую цепную или разветвленную алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т.д.), (3) низшую (C_2-6) прямую цепную или разветвленную алкенильную группу (например, винил, аллил, бутенил, изобутенил, 2-гексенил и т.д.) или (4) (C_3-8) циклоалкильную группу (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.); и R⁵ обозначает (1) низшую (C_1-6) прямую цепную или разветвленную алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т. д. ), (2) низшую (C_2-6) прямую цепную или разветвленную алкенильную группу (например, винил, аллил, бутенил, изобутенил, 2-гексенил и т.д.), (3) (C_3-8) циклоалкильную группу (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.), (4) низшую (C_1-3) алкильную группу, замещенную (C_3-8) циклоалкильной группой (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.) или необязательно замещенной арильной группой, такой как фенил и нафтил, необязательно замещенный галогеном, нитро или низшим (C_1-4) алкилом (например, бензил, п-хлорбензил, фенэтил, циклопентилметил, циклогексилметил и т.д.), (5) низшую (C_2-3) алкенильную группу, необязательно замещенную (C_3-8) циклоалкильной или необязательно замещенной арильной группой, такой как фенил и нафтил, необязательно замещенный галогеном, нитро или низшим (C_1-4) алкилом (например, циннамил и т.д., имеющий алкенильную часть, такую как винил, пропенил, аллил и изопропенил), (6) необязательно замещенную арильную группу, такую как фенил и нафтил, необязательно замещенный галогеном, нитро или низшим (C_1-4) алкилом (например, фенил, п-толил, нафтил и т.д.), (7) низшую (C_1-6) прямую цепную или разветвленную алкоксигруппу (например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и т.д.), (8) низшую (C_2-8) прямую цепную или разветвленную алкенилоксигруппу (например, аллилокси, изобутенилокси и т.д.), (9) (C_3-8) циклоалкилоксигруппу (например, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.д.), (10) низшую (C_1-3) алкоксигруппу, замещенную (C_3-8) циклоалкилом (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.) или необязательно замещенной арильной группой, такой как фенил и нафтил, необязательно замещенный галогеном, нитро или низшим (C_1-4) алкилом (например, бензилокси, фенэтилокси, циклогексилметокси и т.д., имеющий алкоксичасть, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т.д.), (11) низшую (C_2-3) низший алкенилоксигруппу, замещенную (C_3-8) циклоалкилом (например, циклопентил, гексил, гептил и т.д.) или необязательно замещенной арильной группой, такой как фенил и нафтил, необязательно замещенный галогеном, нитро или низшим (C_1-4) алкилом (например, циннамилокси и т.д., имеющий алкенилоксичасть, такую как винилокси, пропенилокси, аллилокси, изопропенилокси и т. д. ) или (12) необязательно замещенную арилоксигруппу, такую как фенокси и нафтокси, необязательно замещенную галогеном, нитро или низшим (C_1-4) алкилом (например, фенокси, п-нитрофенокси, нафтокси и т.д.)]. Заместитель, показанный как R², может быть группой, действительно или потенциально способной образовывать анион [например, тетразолильная группа, трифторметансульфонамидная группа, группа фосфорной кислоты или группа сульфоновой кислоты, необязательно защищенная необязательно замещенным алкилом (например, низший (C_1-4) алкил и т.д.) или ацилом (например, низший (C_2-5) алканоил, необязательно замещенный бензоил и т.д.)].

Примеры заместителя R² включают -СООН и его соли, -СООМе, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, пилавоилоксиметоксикарбонил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этоксикарбонил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонил, ацетоксиметоксикарбонил, пропионилоксиметоксикарбонил, н-бутирилоксиметоксикарбонил, изобутирилоксиметоксикарбонил, (1-этоксикарбонилоксиэтокси)карбонил, (1-ацетоксиэтокси)карбонил, (1-изобутирилоксиэтокси)карбонил, циклогексилкарбонилоксиметокси-карбонил, бензоилоксиметоксикарбонил, циннамилоксикарбонил и циклопентилкарбонилоксиметоксикарбонил. Кроме того, R² может быть любой из групп, действительно или потенциально способных образовывать анион (например, СОО^- или его производные) в биологических или физиологических условиях (например, окисление или восстановление, индуцированное ферментом, присутствующим в живом теле, или in vivo реакции, такой как гидролиз), или химически. R² может быть карбоксильной группой или ее пролекарством. R² может быть группой, способной биологически или химически трансформироваться, например, in vivo в анион.

Среди групп, описанных выше как R², предпочтительные группы включают в себя карбоксил, эстерифицированный карбоксил (например, сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир или сложный эфир, образованный путем связывания группы, показанной формулой -O-CH(R⁶) -OCOR⁵, с карбонилом) и необязательно защищенный тетразолил, карбоальдегид и гидроксиметил.

В формуле (I) кольцо А может иметь, дополнительно к группе, показанной как R², дополнительные заместители, примерами которых служит галоген (например, F, Cl, Вr и т.д.), циано, нитро, низший (C_1-4) алкил, низший (C_1-4) алкокси, необязательно замещенный аминогруппой { например, амино, N-низший (C_1-4) алкиламино (например, метиламино и т.д.), N,N,-ди-низший (C_1-4) алкиламино (например, диметиламино и т.д.), N-ариламино (например, фениламино и т.д.), алициклическая амино (например, морфолино, пиперидино, пиперазино, N-фенилпиперазино и т.д.)}, группа, показанная формулой -CO-D' [где D' обозначает гидроксильную группу или низшую (C_1-4) алкоксигруппу, чья алкильная часть может быть необязательно замещена гидроксильной группой, низшей (C_1-4) алкокси, низшей (C_2-6) алканоилокси (например, ацетокси, пивалоилокси и т.д.) или низшей (C_1-6) алкоксикарбонилокси (например, цепочечный алкоксикарбонилокси, такой как метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси и т. д. или циклический алкоксикарбонилокси, такой как циклогексилоксикарбонилокси)] , или тетразолильная группа, трифторметансульфонамидная группа, группа фосфорной кислоты или группа сульфоновой кислоты, которая может быть необязательно защищена низшим (C_1-4) алкилом или ацилом (например, низший (C_2-5) алканоил, необязательно замещенный бензоил и т.д.); среди них низший (C_1-4) алкил и галоген предпочтительны. Из этих заместителей один или два могут быть одновременно замещены в имеющихся (в расположении) положениях в кольце.

Среди соединений, представленных вышеупомянутой формулой (I), соединения, представленные формулой (I'), или их соли являются предпочтительными:

где кольцо А обозначает бензольное кольцо, необязательно имеющее дополнительные заместители, кроме групп, представленных R²; R¹ обозначает Н или необязательно замещенный низший (C_1-6) алкил (предпочтительно низший (C_1-4 )алкил); Y обозначает -О-, -S- или -N(H)-; R² представляет группу, представленную формулой -CO-D" [где D" обозначает гидроксильную группу или низший (C_1-4) алкокси, чья алкильная часть необязательно замещена гидроксильной группой, амино, галогеном, низшей (C_2-6) алканоилокси (например, ацетилокси, пивалоилокси и т.д.), низшей (С_4-7) цикло алканоилокси, (низший (C_1-6) алкокси)-карбонилокси (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси и т.д.), (низший (C_3-7) циклоалкокси)карбонилокси (например, циклогексилоксикарбонил и т.д.) или низшей (C_1-4) алкоксигруппой]; R³ обозначает тетразолильную, карбоксильную группу или группы, представленные формулой

[где i обозначает -О- или -S-; j обозначает >С=O, >C=S или >S(O)m, m означает 0, 1 или 2], каждая из которых необязательно защищена необязательно замещенным низшим (C_1-4) алкилом (например, метил, трифенилметил, метоксиметил, ацетилоксиметил, метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил, пивалоилоксиметил и т.д.) или ацильной группой (например, низший (C_2-5) алканоил, бензоил и т.д.); n означает 1 или 2 (предпочтительно 1)].

В формуле (I') в качестве заместителей на необязательно замещенном низшем алкиле, представленным R¹, упоминаются гид-роксильная группа, аминогруппа, галоген или низшая (C_1-4) алкоксигруппа.

В формуле (I') в качестве заместителей, других чем заместители, представленные R² на кольце А, упоминаются галоген (например, F, Сl, Вr и т.д.), низший (C_1-4) алкил, низший (C_1-4) алкокси, нитро, группа, представленная формулой -CO-D' [где D¹ обозначает гидроксильную группу или низший (C_1-4) алкокси, чья алкильная часть может быть необязательно замещена гидроксильной группой, низшей (C_1-4) алкокси, низшей (C_2-6) алканоилокси (например, ацетокси, пивалоилокси и т.д.) или низшей (C_1-6) алкоксикарбонилокси (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, циклогексилоксикарбонилокси и т.д. )], или амино, необязательно замещенная низшим (C_1-4) алкилом (предпочтительно низший (C_1-4) алкил или галоген). В качестве кольца А более предпочтительно бензольное кольцо, которое не имеет заместителя, другого чем группа, представленная формулой R².

В качестве вышеуказанных солей упоминаются фармацевтически приемлемые соли, примером которых служит соль с неорганическим основанием, органическим основанием, неорганической кислотой, органической кислотой или основной или кислой аминокислотой. Предпочтительные примеры соли с неорганическим основанием включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия, соли калия и т. д. ; соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция, соли магния и т. д. ; а также соли алюминия, соли аммония и т.д. Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соли c триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином, N, N'-дибензилэтилендиамином, N-метилморфолином и т.д. Предпочтительные примеры соли с неорганической кислотой включают соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.д. Предпочтительные примеры соли с органической кислотой включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфокислотой, бензолсульфокислотой, п-толуолсульфокислотой и т.д. Предпочтительные примеры соли с основной аминокислотой включают соли с аргинином, лизином, орнитином и т.д. Предпочтительные примеры соли с кислой аминокислотой включают соли с аспаргиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.д.

Предпочтительные соединения, подлежащие использованию в качестве активного ингредиента данного изобретения, включают соединения, описанные в Примерах JP-A H4(1992)-364171/1992, ЕР-А-459136 и ЕР-А-520423. Среди них предпочтительны (±)-1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоксилат, 2-этокси-1-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота, 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксодиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота или их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения, представленные общей формулой (I), раскрываются, например, в JP-A H4(1992)-9373, ЕР-А-425921, JP-A H4(1992)-364171, ЕР-А-459136 и ЕР-А-520423, которые могут быть получены способами, раскрываемыми в этих официальных публикациях, или способами, аналогичными им.

В качестве соединения, имеющего активность в увеличении чувствительности к инсулину, подлежащего использованию в данном изобретении, или его солей упоминается соединение, имеющее активность в нормализации функции рецептора, активность к инсулину которого повреждается, а именно соединение, имеющее активность в избавлении от (освобождении от) инсулинорезистентности, или его соль. Конкретные примеры таких вышеуказанных соединений включают производные 2,4-тиазолидиндиона, 2,4-оксизолидиндиона или их соли, описанные в ЕР-А-193256, Japan Patent Application No. H7(1995)-284106, ЕР-А-710659, JP-AS60(1985)-51189, или известные соединения, имеющие активность в увеличении чувствительности к инсулину, например 5-[[3,4-дигидро-2-(фенилметил)-2Н-1-бензопиран-6-ил] метил] -2,4-тиазолидиндион (родовое название: энглитазон); 5-[[4-[3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-1-оксопропил] фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (родовое название: дарглитазон; СР-86325); 5-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметил)бензофуран-5-илметил] -2,4-оксазолидиндион (СР-92768); 5-(2-нафталинилсульфонил)-2,4-тиазолидиндион (AY-31637); 4-[(2-нафталинил)метил] -3Н-1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксид (AY-30711) и 5-[ [4-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси] фенил]метил]-2,4-тиазолиндион (BRL-49653). Предпочтительные соединения включают соединения, раскрытые в качестве Рабочих Примеров в ЕР-А-193256, Japan Patent Application. No. H7(1995)-284106, ЕР-А-710659 или JP-AS60(1985)-51189. Среди них предпочтительны производные 2,4-тиазолидиндиона или 2,4-оксалидиндиона, такие как 5-[4-[2-(3-этил-2-пиридил)этокси] бензил] -2,4-тиазолидиндион, 5-[4-[2-(5- этил-2-пиридил)этокси] бензил] -2,4-тиазолидиндион, 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион, 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3- метоксифенил] пропил] -2,4-оксазолидиндион и CS-045, 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси] бензил]-2,4-тиазолидиндион или (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-метоксифенил] пропил]-2,4-оксазолидиндион.

Предпочтительные примеры солей соединения, имеющих активность в увеличении (усилении) чувствительности к инсулину, включают фармацевтически приемлемые соли, которые, в частности, являются примерами в основном тех же солей, как фармацевтически приемлемые соли вышеупомянутых соединений, имеющих ангиотензин II антагонистическую активность.

В качестве соединения, имеющего активность в улучшении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, или его солей, подлежащего использованию в данном изобретении, упоминается соединение, имеющее активность в ингибировании α-глюкозидазы и имеющее активность в ингибировании пищеварительного фермента, такого как амилаза, мальтаза, α-декстриназа, сахарозо-α-глюкозидаза (sucrase) и п.п., которые замедляют расщепление крахмала или сахарозы, или его соли. В качестве их примеров упоминаются производные валиоламина или их соли, описанные в ЕР-А-56194 и т.д., акарбоза или ее соли, описанные в USP 4062950 и т.д. В качестве их предпочтительных примеров упоминаются соединения, описанные в Примерах ЕР-А-56194, и среди них предпочтителен N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламин.

Предпочтительные примеры солей соединения, имеющего активность в улучшении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, включают фармацевтически приемлемые соли, которые, в частности, являются примерами в основном тех же солей, как фармацевтически приемлемые соли вышеупомянутых соединений, имеющих ангиотензин II антагонистическую активность.

В качестве производных индана, имеющих активность в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, или их солей, подлежащих использованию в данном изобретении, упоминаются производные индана или их соли, имеющие антигипертензивную активность, ингибируя ангиотензин превращающий фермент, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II. Конкретные примеры их включают производные индана или их соли, описанные, например, в JP-A S57(1982)-179141 и ЕР-А-51391. В качестве предпочтительных примеров упоминаются соединения, описанные в качестве Рабочих Примеров в JP-A S57(1982)-179141 или ЕР-А-51391. Среди них предпочтительны N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил] -L-аланил] -N-(индан-2-ил)глицин или его соли и особенно N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил] -L-аланил] -N-(индан-2-ил)глицин гидрохлорид.

В качестве предпочтительных примеров солей производных индана, имеющих активность в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, упоминаются фармацевтически приемлемые соли. В качестве их конкретных примеров упоминаются соли, которые в основном являются теми же, что и фармацевтически приемлемые соли вышеупомянутого соединения, имеющего ангиотензин II антагонистическую активность.

В данном изобретении соединение, имеющее ангиотензин II антагонистическую активность, или его соль используют в комбинации с производным индана, имеющим активность в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, или его солью. Вместо вышеуказанного производного индана, имеющего активность в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, можно необязательно использовать другие агенты, ингибирующие ангиотензин превращающий фермент (например, каптоприл (captopril), эналаприл (enalapril), алацеприл (alacepril), рамиприл (ramipril), лизиноприл (lisinopril), имидаприл (imidapril) и т.д.), и любое другое антигипертензивное средство, такое как α-блокатор, β-блокатор, диуретик или антагонист кальция, может быть необязательно использовано в комбинации с антагонистом ангиотензина II.

В качестве производного пиридина, имеющего активность в ингибировании HMG-Co А редуктазы, или его соли, подлежащего использованию в данном изобретении, упоминается производное пиридина, имеющее активность в ингибировании HMG-Co А редуктазы, которое представляет фермент, ограничивающий скорость синтеза холестерина, или его соль. Конкретные примеры их включают производные пиридина или их соли, описанные, например, в JP-A H1(1989)-216974, ЕР-А-325130, JP-A Н4(1992)-308573, USP 5177080, JP-B [Japanese Patent Examined Publication No.] H6(1994)-41448, EP-A-307342, JP-A H1(1989)-121266 и ЕР-А-306929. В качестве предпочтительных соединений упоминаются, например, производные пиридина, описанные в качестве Рабочих Примеров в этих официальных публикациях, и среди них более предпочтительны производные пиридина, описанные в качестве Рабочих Примеров в JP-A H4(1992)-308573, особенно
предпочтительно соединение, представляющее (+)-3R,5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил] -3,5-дигидроксигепт-6-еноевую кислоту или его соли, и наиболее предпочтительно соединение, представляющее (+)-3R, 5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноат натрия.

В качестве предпочтительных примеров солей производного пиридина, имеющего активность в ингибировании HMG-Co А редуктазы, упоминаются фармацевтически приемлемые соли, которые, в частности, представляют примеры в основном тех же самых солей, что и фармацевтически приемлемые соли вышеупомянутых ангиотензин II антагонистических соединений.

В данном изобретении ангиотензин II антагонистическое соединение или его соль используют в комбинации с производным пиридина, имеющим активность в ингибировании HMG-Co А редуктазы, или его солью. И вместо вышеупомянутых производных пиридина, имеющих активность в ингибировании HMG-Co А редуктазы, можно необязательно использовать любое другое средство, ингибирующее HMG-Co А редуктазу (например, правастатин, симвастатин, ловастатин или флувастатин). И, любое другое антигиперлипемическое лекарственное средство, включающее средство, ингибирующее синтез сквалена (squalene), и соединение фибрата (fibrate), имеющее активность в понижении триглицеридов (например, безафибрат (bezafibrate), может быть, необязательно, использовано в комбинации с ангиотензин II антагонистическим лекарственным средством.

В данном изобретении соединение, имеющее ангиотензин II антагонистическую активность, или его соль используют в комбинации с, по крайней мере, одним видом из соединения, имеющим активность в увеличении чувствительности к инсулину, соединения, имеющего активность в улучшении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, производного индана, имеющего активность в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, производного пиридина, имеющего активность в ингибировании HMG-Co А редуктазы, или их солей. И, комбинация одного или нескольких видов соединения, имеющего активность в увеличении чувствительности к инсулину, соединения, имеющего активность в улучшении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, производного индана, имеющего активность в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, производного пиридина, имеющего активность в ингибировании HMG-Co А редуктазы, или солей их может быть, необязательно, использована. И, любые другие лекарственные средства (например, антигипертензивное лекарственное средство, антигиперлипемическое лекарственное средство и т.д.) могут быть, необязательно, комбинированы соответствующим образом с любым одним из вышеупомянутых соединений.

Далее заявляется, что в случае использования соединения, имеющего ангиотензин антагонистическую активность, или его соли в комбинации с, по крайней мере, одним видом соединения, имеющего активность в увеличении чувствительности к инсулину, соединения, имеющего активность в улучшении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, производного индана, имеющего активность в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, производного пиридина, имеющего активность в ингибировании HMG-Co А редуктазы, или их солями эти лекарственные средства могут быть объединены в состав путем смешения индивидуально или одновременно с фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями, связующими, разбавителями или т.п., которые можно применять перорально или неперорально. В случае составления этих эффективных компонентов индивидуально, хотя таким образом формулированные средства могут вводиться в виде их смеси, полученной с использованием, например, разбавителя при введении, индивидуально формулированные средства можно также вводить раздельно или одновременно, или с интервалами во времени одному и тому же субъекту. В набор для введения индивидуально составленных эффективных компонентов в форме их смеси, полученной с использованием, например, разбавителя при введении (например, набор для инъекции, который включает две или более ампул, причем каждая содержит порошкообразный компонент и разбавитель для смешения и растворения двух или более компонентов при введении, и т.д.), в набор для введения индивидуально составленных средств, одновременно или с интервалами во времени, одному и тому же субъекту (например, набор таблеток, подлежащий введению одновременно или с интервалами во времени, характеризующийся тем, что имеет две или более таблетки, причем каждая содержит средство, и указанные таблетки находятся в одной или раздельных сумках, и, при необходимости, вкладыш для указания времени введения (раздел для описания времени введения) каждого средства, и т.д.), также включают фармацевтическую композицию данного изобретения.

Предпочтительные комбинации фармацевтической композиции данного изобретения представляют следующие:
(1) комбинация (±)-1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоксилата или соли его с, по крайней мере, одним видом из 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси] бензил] -2,4-тиазолидиндиона, (R)-(+)-5-[3-(4-[2-(2-фурил)-5-метил-4- оксазолилметокси] -3-метоксифенил] пропил]-2,4-оксазолидиндиона, N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламина, N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил] -L-аланил] -N-(индан-2-ил)глицина, (+)-3R,5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил] -3,5-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты или их солей;
(2) комбинация 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты или ее соли с, по крайней мере, одним видом из 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси] бензил] -2,4-тиазолидиндиона, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3-метоксифенил] пропил] -2,4-оксазолидиндиона, N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламина, N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил]-L-аланил]-N-(индан-2-ил)глицина, (+) -3R, 5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил) -2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты или их солей, и
(3) комбинация 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксодиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил]-1Н-бензимидазол-7- карбоновой кислоты или ее соли с, по крайней мере, одним видом из 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3-метоксифенил] пропил] -2,4-оксазолидиндиона, N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламина, N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил]-L-аланил]-N-(индан-2-ил)глицина, (+)-3R,5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-ил] -3,5-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты или их солей. Эти предпочтительные комбинации (1)-(3) предпочтительно используют для предотвращения или лечения гипертензии, артериосклероза или гиперлипемии, в частности артериосклероза, сопровождаемого гипертензией.

Среди них предпочтительно используют комбинацию соединения, имеющего ангиотензин II антагонистическую активность, или его соли с, по крайней мере, одним видом соединения, имеющего активность в увеличении чувствительности к инсулину, соединения, имеющего активность в улучшении (снижении) гипергликемии после приема пищи при сахарном диабете, или их солями.

Фармацевтическую композицию данного изобретения используют в качестве профилактического или терапевтического средства, например, ангиотензин II-опосредованных заболеваний животных, особенно млекопитающих (например, человек, собака, кролик, крыса, мышь и т.д.), примером которых служат циркуляторные заболевания, включая гипертензию, сердечную недостаточность, церебральный геморрагический инсульт, нарушения ишемической периферической циркуляции, ишемию миокарда, венозную недостаточность, прогрессирующую сердечную недостаточность после инфаркта миокарда, диабетическую нефропатию, нефрит, гломерулонефрит, артериосклероз, ангиогипертрофию, васкулярную (сосудистую) гипертрофию или обструкцию после чрескожной транслюминальной коронарной пластической операции на сосудах, васкулярную повторную обструкцию (закупорку) после шунтирующей хирургии, гиперальдостеронизм, гломерулосклероз, почечную недостаточность, глаукому, глазную гипертензию, гиперлипемию, инфаркт миокарда, грудную жабу, аневризму, коронарный артериосклероз, церебральный артериосклероз, периферический артериосклероз, тромбоз; заболевания сенсорных нарушений, включая болезнь Альцгеймера, недостаточность памяти, депрессию, амнезию, старческое слабоумие; заболевания центральной нервной системы, включая невроз страха, кататонию и недомогание; диспептические симптомы, множественные системные расстройства органа и склеродермию. Фармацевтическую композицию данного изобретения используют в качестве профилактического или терапевтического средства, особенно циркуляторных заболеваний, включая заболевания центральной нервной системы, вызванные циркуляторными нарушениями. Среди циркуляторных заболеваний, для профилактики или лечения артериосклероза и гиперлипемии, использование фармацевтической композиции данного изобретения предпочтительно, особенно предпочтительно использование ее для профилактики или лечения артериосклероза. Кроме того, фармацевтическая композиция данного изобретения также может быть использована для терапевтического способа снижения холестерина.

И фармацевтическая композиция данного изобретения проявляет значительное действие при профилактике или лечении заболеваний, сопровождаемых диабетической, связанной с ожирением (obesitic), гиперлипемической или первичной гипертензией. Особенно предпочтительно ее использовать для профилактики или лечения артериосклероза, сопровождаемого гипертензией.

Фармацевтическая композиция данного изобретения может быть введена орально или неорально в форме, например, гранул, порошковых составов, дустовых (присыпных) составов, таблеток, капсул, сиропа, эмульсий, суппозиториев (например, ректальных суппозиториев и вагинальных суппозиториев), инъекций (например, подкожные, внутривенные, внутримышечные или внутрибрюшинные инъекции), инсталляции (введение малыми дозами), лекарственных средств для наружного применения (например, препараты, подлежащие введению назальным путем, трансдермально вводимые препараты и мази), эмульсий, элексира, суспензий и растворов. Эти препараты могут быть составлены в соответствии с per se известными методами, обычно используемыми в технологии приготовления лекарственного средства. В данном описании термин "неорально" включает в себя подкожную инъекцию, внутривенную инъекцию, внутримышечную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию или инсталляцию.

Препараты для инъекций, например стерильные водные суспензии для инъекций или масляные суспензии, могут быть получены способами, известными в соответствующих областях, используя подходящее диспергирующее или смачивающее средство и суспендирующее средство. Стерильные инъекции могут быть в форме, например, раствора или суспензии, которые получают с нетоксичным разбавителем, вводимым неорально, например водным раствором, или растворителем, применяемым для стерильного введения. Примеры используемых разбавителей включают воду, раствор Рингера (Ringer's solution) и изотонический водный физиологический раствор. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующего средства обычно можно применять стерильное нелетучее масло.

Для этой цели можно использовать любое нелетучее масло и жирную кислоту, которые включают в себя природное или синтетическое, или полусинтетическое масло жирного ряда, или жирную кислоту и природные или синтетические, или полусинтетические моно- или ди-, или триглицериды.

Кроме того, адекватно могут применяться добавки, включая консервант, изотоническое средство, солюбилизатор, стабилизатор и болеутоляющее средство.

Ректальные суппозитории могут быть получены смешением лекарственного средства с подходящим нераздражающим разбавителем, например маслом какао, и полиэтиленгликолями, которые находятся в твердом состоянии при обычной температуре, но в жидком состоянии при температурах в кишечных трубках и плавятся в прямой кишке, выделяя лекарственное средство.

В качестве твердого состава для орального введения упоминаются порошковые препараты, гранулы, таблетки, пилюли и капсулы, упоминаемые выше. В таких иллюстрируемых выше составах активные компоненты могут быть смешаны с, по крайней мере, одной добавкой, например сахарозой, лактозой, целлюлозным сахаром (cellulose sugar), маннитом, мальтитом, декстраном, крахмалом, агаром, альгинатами, хитинами, хитозанами, пектинами, смолой трагаканта, гуммиарабиком, желатинами, коллагенами, казеином, альбумином, синтетическими или полусинтетическими полимерами или глицеридами. Эти составы могут включать, как в обычных случаях, дополнительные добавки, например неактивный разбавитель, смазку такую, как стеарат магния, консервант, такой как парабены и сорбиновая кислота, антиоксидант, такой как аскорбиновая кислота, α-токоферол или цистеин, наполнитель, дезинтегратор, связующее, загущающее средство, буфер, сластитель, вкусовое вещество, ароматическое вещество и средство для покрытия. Таблетки и пилюли могут быть дополнительно покрыты энтеросолюбильным покрытием. Примеры жидких препаратов для орального применения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, сиропы, элексиры, суспензии и растворы, которые могут содержать неактивный разбавитель, например воду, которую обычно применяют в близкой области.

Состав, используемый в фармацевтической композиции данного изобретения, предпочтительно включает, в качестве эффективного компонента,
около 0,06 до 39 мас.% (более предпочтительно около 0,7 до 27 мас.%) соединения, имеющего ангиотензин II антагонистическую активность, или его соли,
около 0,6 до 35 мас.% (более предпочтительно около 0,6 до 23 мас.%) соединения, имеющего активность в увеличении чувствительности к инсулину, или его соли,
около 0,06 до 39 мас.% (более предпочтительно около 0,06 до 0,24 мас.%) соединения, имеющего активность в улучшении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, или его соли,
около 3 до 46 мас.% (более предпочтительно около 3 до 23 мас.%) инданового производного, имеющего активность в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, или его соли, и/или
около 0,006 до 0,77 мас.% (более предпочтительно около 0,006 до 0,39 мас.%) пиридинового производного, имеющего активность в ингибировании HMG-Co А редуктазы, или его соли.

Этот состав может быть получен путем составления двух или нескольких компонентов индивидуально (раздельно) или одновременно.

Фармацевтическая композиция данного изобретения является менее токсичной, что безопасно при использовании для животных, особенно млекопитающих (например, человек, собака, кролик, крыса, мышь и т.д.), и может быть преимущественно использована для профилактики или лечении ангиотензин II-опосредованных заболеваний.

Дозу фармацевтической композиции данного изобретения определяют в соответствии с дозой лекарственных средств, и дозу можно подобрать в зависимости от возраста, веса тела, симптома, дозового интервала, путей введения, типа рецептуры и комбинации лекарственных средств.

Доза, подлежащая введению конкретному пациенту, зависит от возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, дозового интервала, путей введения, скорости выделения, комбинации лекарственных средств и состояний заболеваний, подлежащих лечению, с учетом минимальной рекомендуемой клинической дозы или этих и других необходимых факторов.

Типичные суточные дозы композиций, имеющих различные комбинации ангиотензин II антагонистического соединения или его соли с, по меньшей мере, одним видом соединения, имеющего активность в увеличении чувствительности к инсулину, соединения, имеющего активность в улучшении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, производного индана, имеющего активность в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, производного пиридина, имеющего активность в ингибировании HMG-Co А редуктазы, или их солями находится в диапазоне от около 1/50 минимальной рекомендованной клинической дозы до максимальной рекомендованной дозы (предпочтительно минимальная клиническая доза, более предпочтительно около 1/2 минимальной рекомендованной дозы) в случае практического применения этих соединений индивидуально.

Например, в случае лечения артериосклероза у взрослого человека (масса тела приблизительно 60 кг) (±)-1- (циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоксилат в дозе, находящейся в диапазоне от около 1 до 50 мг/пациент/день (предпочтительно от около 1 до 35 мг/пациент/день) может быть эффективно объединен с, например, 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил) этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндионом в дозе, находящейся в диапазоне от около 0,1 до 30 мг/пациент/день (предпочтительно от около 2 до 30 мг/пациент/день) или с N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламином в дозе, находящейся в диапазоне от около 0,1 до 2 мг/пациент/день. Само собой разумеется, что хотя эти диапазоны дозировок могут регулироваться необходимой единичной основой для разделения ежедневной дозы, такие дозы подбирают, принимая во внимание заболевания, подлежащие лечению, состояния таких заболеваний, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента, подлежащего лечению, интервалы между дозами, пути введения, скорость выделения, комбинацию лекарственных средств или любые другие необходимые факторы. В профилактических и лечебных средствах данного изобретения единичную дозу вводят один раз или дважды ежедневно (предпочтительно один раз).

В случае профилактики (предотвращения) или лечения артериосклероза у взрослого человека (масса тела приблизительно 60 кг) предпочтительные варианты воплощения вышеупомянутых предпочтительных комбинаций (1)-(3) показаны ниже:
(1) Таблетку, содержащую от около 1 до 50 мг (предпочтительно около 1 до 35 мг) (±)-1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]-1H-бензимидазол-7-карбоксилата, вводят орально одному и тому же субъекту в комбинации с таблеткой, содержащей от около 0,1 до 45 мг (предпочтительно около 2 до 30 мг) 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси] бензил]-2,4-тиазолидиндиона, таблеткой, содержащей около 1 до 20 мг (предпочтительно около 1 до 15 мг) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3-метоксифенил] пропил] -2,4-оксазолидиндиона, таблеткой, содержащей около 0,1 до 0,5 мг (предпочтительно около 0,1 до 0,3 мг) N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламина, таблеткой, содержащей около 5 до 60 мг (предпочтительно около 5 до 30 мг) N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил] -L-аланил] -N-(индан-2-ил)глицин гидрохлорида, или таблеткой, содержащей около 0,01 до 1 мг (предпочтительно около 0,01 до 0,5 мг) (+)-3R,5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметил-пиридин-3-ил] -3,5-дигидроксигепт-6-еноата натрия. Каждую таблетку предпочтительно вводят раз в день, и она может быть введена одному и тому же субъекту одновременно или с интервалами 12 часов или менее (предпочтительно 6 часов или менее).

(2) Таблетку, содержащую около 1 до 50 мг (предпочтительно около 1 до 35 мг) 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты, орально вводят одному и тому же субъекту в комбинации с таблеткой, содержащей около 0,1 до 45 мг (предпочтительно от около 2 до 30 мг) 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона, таблеткой, содержащей около 1 до 20 мг (предпочтительно около 1 до 15 мг) (R) - (+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3-метоксифенил] пропил] -2,4-оксазолидиндиона, таблеткой, содержащей около 0,1 до 0,5 мг (предпочтительно около 0,1 до 0,3 мг) N-(1,3-дигидрокси-2- пропил)валиоламина, таблеткой, содержащей около 5 до 60 мг (предпочтительно около 5 до 30 мг) N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил]-L-аланил]-N-(индан-2-ил)глицин гидрохлорида, или таблеткой, содержащей около 0,01 до 0,1 мг (предпочтительно около 0,01 до 0,5 мг) (+)-3R,5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил] -3,5-дигидроксигепт-6-еноата натрия. Каждую таблетку предпочтительно вводят раз в день, и ее можно вводить одному и тому же субъекту одновременно или с интервалами 12 часов или менее (предпочтительно 6 часов или менее).

(3) Таблетку, содержащую от около 1 до 50 мг (предпочтительно около 1 до 35 мг) 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксодиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты, орально вводят одному и тому же субъекту в комбинации с таблеткой, содержащей около 0,1 до 45 мг (предпочтительно около 2 до 30 мг) 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил] -2,4-тиазолидиндиона, таблеткой, содержащей около 1 до 20 мг (предпочтительно около 1 до 15 мг) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3-метоксифенил] пропил] -2,4-оксазолидиндиона, таблеткой, содержащей около 0,1 до 0,5 мг (предпочтительно около 0,1 до 0,3 мг) N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламина, таблеткой, содержащей около 5 до 60 мг (предпочтительно около 5 до 30 мг) N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил] -L-аланил] -N-(индан-2-ил)глицин гидрохлорида, или таблеткой, содержащей около 0,01 до 1 мг (предпочтительно около 0,01 до 0,5 мг) (+)-3R,5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил] -3,5-дигидроксигепт-6-еноата натрия. Каждую таблетку предпочтительно вводят раз в день, и каждая таблетка может быть введена одному и тому же субъекту одновременно или с интервалами 12 часов или менее (предпочтительно 6 часов или менее).

Наилучший способ осуществления изобретения
Данное изобретение иллюстрируется более детально с помощью следующих примеров технологии приготовления лекарственного средства, и эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие данное изобретение.

Примеры технологии приготовления лекарственного средства
Фармацевтическая композиция (особенно профилактические или терапевтические средства ангиотензин II-опосредованных заболеваний, предпочтительно терапевтическое средство для артериосклероза взрослого человека), относящаяся к этому изобретению, составленная путем комбинации соединения, имеющего ангиотензин II антагонистическую активность, или соли его с, по меньшей мере, одним видом из соединения, имеющего активность в повышении чувствительности к инсулину, соединения, имеющего активность в улучшении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, производного индана, имеющего активность в ингибировании фермента, превращающего ангиотензин, производного пиридина, имеющего активность в ингибировании HMG-Co A редуктазы, или солей их, может быть получена с помощью, например, следующих лекарственных прописей.

1. Капсулы
(1) 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4- ил] метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион - 30 мг
(3) лактоза - 69 мг
(4) микрокристаллическая целлюлоза - 70 мг
(5) стеарат магния - 10 мг
Одна капсула - 180 мг
(1), (2), (3), (4) и 1/2 (5) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (5), и все заполняют в желатиновую капсулу.

2. Таблетки
(1) 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4- ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4- тиазолидиндион - 30 мг
(3) лактоза - 66,4 мг
(4) кукурузный крахмал - 20 мг
(5) полиэтиленгликоль - 2,6 мг
(6) гидроксипропилцеллюлоза - 4 мг
(7) кальций кармелоза - 5,6 мг
(8) стеарат магния - 0,4 мг
Одна таблетка - 130 мг
(1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) и 1/2 (8) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (6), (7) и (8), а затем смесь подвергают формованию сжатием.

3. Инъекции
(1) 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4- ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4- тиазолидиндион - 30 мг
(3) инозит - 79 мг
(4) бензиловый спирт - 20 мг
Одна ампула - 130 мг
(1), (2), (3) и (4) растворяют в дистиллированной воде для инъекций, получая полный объем 2 мл, и этот раствор заполняют в ампулу. Весь процесс проводят в стерильных условиях.

4. Капсулы
(1) 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4- ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4- оксазолилметокси]-3-метоксифенил]пропил]-2,4-оксазолидиндион - 10 мг
(3) лактоза - 89 мг
(4) микрокристаллическая целлюлоза - 70 мг
(5) стеарат магния - 10 мг
Одна капсула - 180 мг
(1), (2), (3), (4) и 1/2 (5) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (5), и все заполняют в желатиновую капсулу.

5. Таблетки
(1) 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4- ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4- оксазолилметокси]-3-метоксифенил]пропил]-2,4-оксазолидиндион - 10 мг
(3) лактоза - 86,4 мг
(4) кукурузный крахмал - 20 мг
(5) полиэтиленгликоль - 2,6 мг
(6) гидроксипропилцеллюлоза - 4 мг
(7) кальций кармелоза - 5,6 мг
(8) стеарат магния - 0,4 мг
Одна таблетка - 130 мг
(1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) и 1/2 (8) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (6), (7) и (8), а затем смесь подвергают формованию сжатием.

6. Инъекции
(1) 2-этокси-1-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4- ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4- оксазолилметокси]-3-метоксифенил]пропил]-2,4-оксазолидиндион - 10 мг
(3) инозит - 99 мг
(4) бензиловый спирт - 20 мг
Одна ампула - 130 мг
(1), (2), (3) и (4) растворяют в дистиллированной воде для инъекций, получая полный объем 2 мл, и этот раствор заполняют в ампулу. Весь процесс проводят в стерильных условиях.

7. Капсулы
(1) 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4- ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламин - 0,2 мг
(3) лактоза - 98,8 мг
(4) микрокристаллическая целлюлоза - 70 мг
(5) стеарат магния - 10 мг
Одна капсула - 180 мг
(1), (2), (3), (4) и 1/2 (5) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (5), и все заполняют в желатиновую капсулу.

8. Таблетки
(1) 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4- ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламин - 0,2 мг
(3) лактоза - 96,2 мг
(4) кукурузный крахмал - 20 мг
(5) полиэтиленгликоль - 2,6 мг
(6) гидроксипропилцеллюлоза - 4 мг
(7) кальций кармелоза - 5,6 мг
(8) стеарат магния - 0,4 мг
Одна таблетка - 130 мг
(1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) и 1/2 (8) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (6), (7) и (8), а затем подвергают смесь формованию сжатием.

9. Инъекции
(1) 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4- ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламин - 0,2 мг
(3) инозит - 108,8 мг
(4) бензиловый спирт - 20 мг
Одна ампула - 130 мг
(1), (2), (3) и (4) растворяют в дистиллированной воде для инъекций, получая полный объем 2 мл, и этот раствор заполняют в ампулу. Весь процесс проводят в стерильных условиях.

10. Капсулы
(1) 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил] -L-аланил] -N-(индан-2-ил)глицин гидрохлорид - 10 мг
(3) лактоза - 89 мг
(4) микрокристаллическая целлюлоза - 70 мг
(5) стеарат магния - 10 мг
Одна капсула - 180 мг
(1), (2), (3), (4) и 1/2 (5) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (5), и все заполняют в желатиновую капсулу.

11. Таблетки
(1) 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4- ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил] -L- аланил]-N-(индан-2-ил)глицин гидрохлорид - 10 мг
(3) лактоза - 86,4 мг
(4) кукурузный крахмал - 20 мг
(5) полиэтиленгликоль - 2, 6 мг
(6) гидроксипропилцеллюлоза - 4 мг
(7) кальций кармелоза - 5,6 мг
(8) стеарат магния - 0,4 мг
Одна таблетка - 130 мг
(1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) и 1/2 (8) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (6), (7) и (8), а затем подвергают смесь формованию сжатием.

12. Инъекции
(1) 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4- ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил] -L- аланил]-N-(индан-2-ил)глицин гидрохлорид - 10 мг
(3) инозит - 99 мг
(4) бензиловый спирт - 20 мг
Одна ампула - 130 мг
(1), (2), (3) и (4) растворяют в дистиллированной воде для инъекций, получая полный объем 2 мл, и этот раствор заполняют в ампулу. Весь процесс проводят в стерильных условиях.

13. Капсулы
(1) 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4- ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) (+)-3R, 5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноат натрий - 0,15 мг
(3) лактоза - 98,85 мг
(4) микрокристаллическая целлюлоза - 70 мг
(5) стеарат магния - 10 мг
Одна капсула - 180 мг
(1), (2), (3), (4) и 1/2 (5) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (5), и все заполняют в желатиновую капсулу.

14. Таблетки
(1) 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4- ил] метил]-1H-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) (+)-3R, 5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноат натрий - 0,15 мг
(3) лактоза - 96,25 мг
(4) кукурузный крахмал - 20 мг
(5) полиэтиленгликоль - 2,6 мг
(6) гидроксипропилцеллюлоза - 4 мг
(7) кальций кармелоза - 5,6 мг
(8) стеарат магния - 0,4 мг
Одна таблетка - 130 мг
(1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) и 1/2 (8) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (6), (7) и (8), а затем подвергают смесь формованию сжатием.

15. Инъекции
(1) 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) (+)-3R, 5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноат натрий - 0,15 мг
(3) инозит - 108,85 мг
(4) бензиловый спирт - 20 мг
Одна ампула - 130 мг
(1), (2), (3) и (4) растворяют в дистиллированной воде для инъекций, получая полный объем 2 мл, и этот раствор заполняют в ампулу. Весь процесс проводят в стерильных условиях.

16. Капсулы
(1) (±)-1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоксилат - 1 мг
(2) 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион - 30 мг
(3) лактоза - 69 мг
(4) микрокристаллическая целлюлоза - 70 мг
(5) стеарат магния - 10 мг
Одна капсула - 180 мг
(1), (2), (3), (4) и 1/2 (5) растворяют в дистиллированной воде для инъекций, получая полный объем 2 мл, и этот раствор заполняют в ампулу, и весь процесс проводят в стерильных условиях.

17. Таблетки
(1) (±)-1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоксилат - 1 мг
(2) 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4- тиазолидиндион - 30 мг
(3) лактоза - 66,4 мг
(4) кукурузный крахмал - 20 мг
(5) полиэтиленгликоль - 2,6 мг
(6) гидроксипропилцеллюлоза - 4 мг
(7) кальций кармелоза - 5,6 мг
(8) стеарат магния - 0,4 мг
Одна таблетка - 130 мг
(1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) и 1/2 (8) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (6), (7) и (8), а затем подвергают смесь формованию сжатием.

18. Капсулы
(1) (±)-1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоксилат - 1 мг
(2) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4- оксазолилметокси]-3-метоксифенил]пропил]-2,4-оксазолидиндион - 10 мг
(3) лактоза - 89 мг
(4) микрокристаллическая целлюлоза - 70 мг
(5) стеарат магния - 10 мг
Одна капсула - 180 мг
(1), (2), (3), (4) и 1/2 (5) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (5), и все заполняют в желатиновую капсулу.

19. Таблетки
(1) (±)-1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоксилат - 1 мг
(2) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4- оксазолилметокси]-3-метоксифенил]пропил]-2,4-оксазолидиндион - 10 мг
(3) лактоза - 86,4 мг
(4) кукурузный крахмал - 20 мг
(5) полиэтиленгликоль - 2,6 мг
(6) гидроксипропилцеллюлоза - 4 мг
(7) кальций кармелоза - 5,6 мг
(8) стеарат магния - 0,4 мг
Одна таблетка - 130 мг
(1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) и 1/2 (8) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (6), (7) и (8), а затем подвергают смесь формованию сжатием.

20. Капсулы
(1) (±)-1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоксилат - 1 мг
(2) N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламин - 0,2 мг
(3) лактоза - 98,8 мг
(4) микрокристаллическая целлюлоза - 70 мг
(5) стеарат магния - 10 мг
Одна капсула - 180 мг
(1), (2), (3), (4) и 1/2 (5) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (5), и все заполняют в желатиновую капсулу.

21. Таблетки
(1) (±)-1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоксилат - 1 мг
(2) N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламин - 0,2 мг
(3) лактоза - 96,2 мг
(4) кукурузный крахмал - 20 мг
(5) полиэтиленгликоль - 2,6 мг
(6) гидроксипропилцеллюлоза - 4 мг
(7) кальций кармелоза - 5,6 мг
(8) стеарат магния - 0,4 мг
Одна таблетка - 130 мг
(1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) и 1/2 (8) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (6), (7) и (8), а затем подвергают смесь формованию сжатием.

22. Капсулы
(1) (±)-1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоксилат - 1 мг
(2) N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил] -L-аланил] -N-(индан-2-ил)глицин гидрохлорид - 10 мг
(3) лактоза - 89 мг
(4) микрокристаллическая целлюлоза - 70 мг
(5) стеарат магния - 10 мг
Одна капсула - 180 мг
(1), (2), (3), (4) и 1/2 (5) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (5), и все заполняют в желатиновую капсулу.

23. Таблетки
(1) (±)-1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоксилат - 1 мг
(2) N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил] -L- аланил]-N-(индан-2-ил)глицин гидрохлорид - 10 мг
(3) лактоза - 86,4 мг
(4) кукурузный крахмал - 20 мг
(5) полиэтиленгликоль - 2,6 мг
(6) гидроксипропилцеллюлоза - 4 мг
(7) кальций кармелоза - 5,6 мг
(8) стеарат магния - 0,4 мг
Одна таблетка - 130 мг
(1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) и 1/2 (8) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (6), (7) и (8), а затем подвергают смесь формованию сжатием.

24. Капсулы
(1) (±)-1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоксилат - 1 мг
(2) (+)-3R, 5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноат натрий - 0,15 мг
(3) лактоза - 98,85 мг
(4) микрокристаллическая целлюлоза - 70 мг
(5) стеарат магния - 10 мг
Одна капсула - 180 мг
(1), (2), (3), (4) и 1/2 (5) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (5), и все заполняют в желатиновую капсулу.

25. Таблетки
(1) (±)-1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоксилат - 1 мг
(2) (+)-3R, 5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноат натрий - 0,15 мг
(3) лактоза - 96,25 мг
(4) кукурузный крахмал - 20 мг
(5) полиэтиленгликоль - 2,6 мг
(6) гидроксипропилцеллюлоза - 4 мг
(7) кальций кармелоза - 5,6 мг
(8) стеарат магния - 0,4 мг
Одна таблетка - 130 мг
(1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) и 1/2 (8) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (6), (7) и (8), а затем подвергают смесь формованию сжатием.

26. Капсулы
(1) 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4- тиазолидиндион - 30 мг
(3) лактоза - 69 мг
(4) микрокристаллическая целлюлоза - 70 мг
(5) стеарат магния - 10 мг
Одна капсула - 180 мг
(1), (2), (3), (4) и 1/2 (5) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (5), и все заполняют в желатиновую капсулу.

27. Таблетки
(1) 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-1H-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси] бензил]-2, 4- тиазолидиндион - 30 мг
(3) лактоза - 66,4 мг
(4) кукурузный крахмал - 20 мг
(5) полиэтиленгликоль - 2,6 мг
(6) гидроксипропилцеллюлоза - 4 мг
(7) кальций кармелоза - 5,6 мг
(8) стеарат магния - 0,4 мг
Одна таблетка - 130 мг
(1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) и 1/2 (8) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (6), (7) и (8), а затем подвергают смесь формованию сжатием.

28. Капсулы
(1) 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-фурил)-5-метил-4- оксазолилметокси] -3-метоксифенил]пропил]-2,4-оксазолидиндион - 10 мг
(3) лактоза - 89 мг
(4) микрокристаллическая целлюлоза - 70 мг
(5) стеарат магния - 10 мг
Одна капсула - 180 мг
(1), (2), (3), (4) и 1/2 (5) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (5), и все заполняют в желатиновую капсулу.

29. Таблетки
(1) 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4- оксазолилметокси]-3-метоксифенил]пропил]-2,4-оксазолидиндион - 10 мг
(3) лактоза - 86,4 мг
(4) кукурузный крахмал - 20 мг
(5) полиэтиленгликоль - 2,6 мг
(6) гидроксипропилцеллюлоза - 4 мг
(7) кальций кармелоза - 5,6 мг
(8) стеарат магния - 0,45 мг
Одна таблетка - 130 мг
(1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) и 1/2 (8) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (6), (7) и (8), а затем подвергают смесь формованию сжатием.

30. Капсулы
(1) 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламин - 0,2 мг
(3) лактоза - 98,8 мг
(4) микрокристаллическая целлюлоза - 70 мг
(5) стеарат магния - 10 мг
Одна капсула - 180 мг
(1), (2), (3), (4) и 1/2 (5) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (5), и все заполняют в желатиновую капсулу.

31. Таблетки
(1) 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламин - 0,2 мг
(3) лактоза - 96,2 мг
(4) кукурузный крахмал - 20 мг
(5) полиэтиленгликоль - 2,6 мг
(6) гидроксипропилцеллюлоза - 4 мг
(7) кальций кармелоза - 5,6 мг
(8) стеарат магния - 0,4 мг
Одна таблетка - 130 мг
(1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) и 1/2 (8) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (6), (7) и (8), а затем подвергают смесь формованию сжатием.

32. Капсулы
(1) 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-ил]метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил] -L- аланил]-N-(индан-2-ил)глицин гидрохлорид - 10 мг
(3) лактоза - 89 мг
(4) микрокристаллическая целлюлоза - 70 мг
(5) стеарат магния - 10 мг
Одна капсула - 180 мг
(1), (2), (3), (4) и 1/2 (5) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (5), и все заполняют в желатиновую капсулу.

33. Таблетки
(1) 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил] -L- аланил]-N-(индан-2-ил)глицин гидрохлорид - 10 мг
(3) лактоза - 86,4 мг
(4) кукурузный крахмал - 20 мг
(5) полиэтиленгликоль - 2,6 мг
(6) гидроксипропилцеллюлоза - 4 мг
(7) кальций кармелоза - 5,6 мг
(8) стеарат магния - 0,4 мг
Одна таблетка - 130 мг
(1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) и 1/2 (8) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (6), (7) и (8), а затем подвергают смесь формованию сжатием.

34. Капсулы
(1) 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) (+)-3R, 5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноат натрий - 0,15 мг
(3) лактоза - 98,85 мг
(4) микрокристаллическая целлюлоза - 70 мг
(5) стеарат магния - 10 мг
Одна капсула - 180 мг
(1), (2), (3), (4) и 1/2 (5) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (5), и все заполняют в желатиновую капсулу.

35. Таблетки
(1) 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота - 1 мг
(2) (+)-3R, 5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноат натрий - 0,15 мг
(3) лактоза - 96,25 мг
(4) кукурузный крахмал - 20 мг
(5) полиэтиленгликоль - 2,6 мг
(6) гидроксипропилцеллюлоза - 4 мг
(7) кальций кармелоза - 5,6 мг
(8) стеарат магния - 0,4 мг
Одна таблетка - 130 мг
(1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) и 1/2 (8) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют остаток (6), (7) и (8), а затем подвергают смесь формованию сжатием.

Применение в промышленности
Фармацевтическая композиция данного изобретения, составленная комбинацией соединения, имеющего ангиотензин II антагонистическую активность, или его соли с, по крайней мере, одним видом из соединения, имеющим активность в увеличении чувствительности к инсулину, соединения, имеющего активность в улучшении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, производного индана, имеющего активность в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, производного пиридина, имеющего активность в ингибировании HMG-Co А редуктазы, или их солей, служит для значительного снижения доз индивидуальных эффективных компонентов и, как результат, подавляет нежелательные побочные действия, наблюдаемые в случае введения рассматриваемых соединений раздельно, и эта композиция может быть преимущественно использована в качестве профилактического или терапевтического средства ангиотензин II-опосредованных заболеваний, особенно артериосклероза или артериосклероза, имеющего в качестве осложнения гипертензию.

Формула изобретения

1. Комбинация, предназначенная для профилактики или лечения ангиотензин II-опосредованных заболеваний, включающая соединение, имеющее ангиотензин II антагонистическую активность, представляющее производное бензимидазола-7-карбоновой кислоты формулы

где R¹ обозначает Н или необязательно замещенный углеводородный остаток, имеющий не более 8 атомов углерода;
R² обозначает необязательно этерифицированную карбоксильную группу;
R³ обозначает группу, способную образовывать анион или группу, превращаемую в него;
Х показывает, что фениленовая группа и фенильная группа связаны непосредственно или через спейсер, имеющий длину цепи из 1-2 атомов;
n = 1 или 2;
кольцо А является бензольным кольцом, необязательно имеющим дополнительные заместители, другие чем группа, представленная R²;
Y обозначает связь, -O-, -S(O)_m- (m = 0, 1 или 2) или -N(R⁴)- (R⁴ обозначает Н или необязательно замещенную низшую алкильную группу),
в количестве от 0,06 до 39 мас.%, в комбинации с, по меньшей мере, одним соединением, выбранным из группы, состоящей из соединения, имеющего активность в увеличении чувствительности к инсулину, представляющего собой производное 2,4-тиазолидиндиона или 2,4-оксазолидиндиона, в количестве от 0,6 до 35 мас. %, соединения, имеющего активность в понижении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, представляющего собой производное валиоламина или акарбозу, в количестве от 0,06 до 39 мас.%, производного индана, имеющего активность в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, представляющего собой N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил]-L-аланил] -N-(индан-2-ил)глицин, в количестве от 3 до 46 мас.%, производного пиридина, имеющего активность в ингибировании НМС-Со А редуктазы, представляющего собой (+)-3R, 5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноевую кислоту, в количестве от 0,006 до 0,77 мас.%, или соли указанных соединений.

2. Комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что предназначена для профилактики или лечения циркуляторных (относящихся к кровообращению) заболеваний.

3. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что предназначена для профилактики (предотвращения) или лечения гипертензии, сердечной недостаточности, церебрального геморрагического инсульта, ишемических расстройств периферической циркуляции, ишемии миокарда, венозной недостаточности, прогрессирующей сердечной недостаточности после инфаркта миокарда, диабетической нефропатии, нефрита, гломерулонефрита, артериосклероза, ангиогипертрофии, васкулярной гипертрофии или обструкции после чрескожной транслюминальной коронарной пластической операции на сосудах, васкулярной повторной обструкции (закупорки) после шунтирующей хирургии, гиперальдостеронизма, гломерулосклероза, почечной недостаточности, глаукомы, глазной гипертензии, гиперлипемии, инфаркта миокарда, грудной жабы, аневризмы, коронарного артериосклероза, церебрального артериосклероза, периферического артериосклероза, тромбоза, заболеваний центральной нервной системы, болезни Альцгеймера, недостаточности памяти, депрессии, амнезии, старческого слабоумия, сенсорных расстройств, множественного системного расстройства органа или склеродермии, или для предотвращения, или облегчения (уменьшения интенсивности) невроза, страха, кататонии, недомогания или диспептических симптомов.

4. Комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что предназначена для профилактики или лечения осложнений гипертензии.

5. Комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что предназначена для профилактики или лечения артериосклероза.

6. Комбинация по п. 4, отличающаяся тем, что предназначена для профилактики или лечения артериосклероза.

7. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что соединение, имеющее ангиотензин II антагонистическую активность, представляет (±)-1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоксилат, 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту или 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту.

8. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что соединение, имеющее активность в увеличении чувствительности к инсулину, представляет 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]-бензил]-2,4-тиазолидиндион или (R)-(±)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3-метоксифенил] -пропил] -2,4-оксазолидиндион.

9. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что соединение, имеющее активность в улучшении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, представляет N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламин.

10. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что соединение, имеющее ангиотензин II антагонистическую активность представляет (±)-1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоксилат, 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту или 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту; соединение, имеющее активность в увеличении чувствительности к инсулину, представляет 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси] -бензил]-2,4-тиазолидиндион или (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3-метоксифенил] пропил] -2,4-оксазолидин-дион; соединение, имеющее активность в улучшении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, представляет N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламин; производное индана, имеющее активность в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, представляет N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил] -L-аланил] -L-аланил] -N-(индан-2-ил)-глицин; и производное пиридина, имеющее активность в ингибировании НМG-Со А редуктазы, представляет (+)-3R, 5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноевую кислоту.

11. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что включает указанное соединение, имеющее ангиотензин II антагонистическую активность, или его соль, в комбинации с указанным соединением, имеющим активность в увеличении чувствительности к инсулину, или его солью.

12. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что включает указанное соединение, имеющее ангиотензин II антагонистическую активность, или его соль, в комбинации с указанным соединением, имеющим активность в понижении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, или его солью.

13. Комбинация для профилактики или лечения гипертензии, артериосклероза или гиперлипемии, включающая (±)-1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоксилат или его соль в комбинации с, по меньшей мере, одним соединением, выбранным из группы, состоящей из 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил] -2,4-тиазолидиндиона, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3-метоксифенил] пропил] -2,4-оксазолидиндиона, N-(1,3-дигидрокви-2-пропил)валиоламина, N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил]-L-аланил]-N-(индан-2-ил)-глицина, (+)-3R,5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил] -3,5-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты и их солей.

14. Комбинация для профилактики или лечения гипертензии, атеросклероза или гиперлипемии, включающая 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту или ее соль в комбинации с, по меньшей мере, одним соединением, выбранным из группы, состоящей из 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси] бензил] -2,4-тиазолидиндиона, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3-метоксифенил] -пропил]-2,4-оксазолидиндиона, N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламина, N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил] -L-аланил] -N-(индан-2-ил)-глицина, (+)-3R,5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил] -3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты и их солей.

15. Комбинация для профилактики или лечения гипертензии, артериосклероза или гиперлипемии, включающая 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту или ее соль в комбинации с, по крайней мере одним соединением, выбранным из группы, состоящей из 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-метоксифенил] пропил-2,4-оксазолидиндиона, N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламина, N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил] -L-аланил]-N-(индан-2-ил)-глицина, (+)-3R, 5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты и их солей.