Циклобутеновые производные

 

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где R¹ и R² представляют собой циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу; R³ и R⁴ - атом водорода или алкоксигруппу; R⁵ - атом водорода, алкил; R⁶ - гидроксигруппу, алкоксигруппу, алкилтиогруппу или остаток амина, Х и Y - атом кислорода; Z представляет собой одинарную связь между указанным атомом азота и бензольным кольцом или алкиленовую группу, G - прямую связь, алкил, алкилен, пунктирная линия обозначает одинарную или двойную связь, D - атом углерода; Е - =N-O-группу. Эти соединения обладают ингибирующей активностью против желчных кислот в подвздошной кишке и благодаря этому свойству могут использоваться для получения лекарственного препарата для ингибирования переносчика желчных кислот в подвздошной кишке и для лечения и предупреждения гиперхолестеринемии. 45 з.п. ф-лы, 8 табл.

Текст описания изобретения в факсимильном виде (см. графическую часть). Т Т Т Т Т Т Т Т Т Т Т Т Т Т Ти

Формула изобретения

1. Циклобутеновые производные формулы (I) где R¹ представляет собой циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу или арильную группу, замещенную по меньшей мере одним из заместителей α, определенных ниже; R² - циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу или арильную группу, замещенную по крайней мере одним из заместителей α, определенных ниже; R³ и R⁴ одинаковые или отличные и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена или низшую алкоксигруппу; А - группу формулы (А-1) где R⁵ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу;
R⁶ - гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу или остаток амина;
Х и Y каждый - атом кислорода;
Z представляет собой прямую одинарную связь между указанным атомом азота и бензольным кольцом, показанным в формуле (I), или алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
G представляет собой прямую связь, алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода или алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и замещенную по меньшей мере одним из заместителей γ, определенных ниже;
пунктирная линия обозначает одинарную или двойную связь, когда пунктирная линия обозначает двойную связь, D - атом углерода и Е - = N-O-группа; когда прерывистая линия обозначает одинарную связь, D - СН-группа или атом азота, и
Е представляет собой атом кислорода, -NH- группу или -СО- группу;
указанные заместители α предпочтительно выбраны из атомов галогенов, гидроксигрупп, нитрогрупп, низших алкильных групп, низших галогеналкильных групп, низших алкоксигрупп и низших алкилтиогрупп;
указанные заместители γ предпочтительно выбраны из гидроксигрупп, оксогрупп и арильных групп;
указанные арильные группы предпочтительно представляют собой ароматические карбоциклические группы, содержащие от 6 до 10 атомов углерода в кольце;
указанные гетероциклические группы предпочтительно содержат от 5 до 7 атомов в кольце, из которых 1 представляет собой атом серы или азота, и они необязательно конденсированы с арильной группой, указанной выше;
и фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или другие их производные.

2. Соединения по п. 1, представленные формулы (Iа)

где R¹ - R⁴, А, D, Е и G имеют значения, указанные в п. 1.

3. Соединения по п. 1, представленные формулой (Ib)

в которой R¹ - R⁴, A, D, E и G имеют значения, указанные в п. 1.

4. Соединения по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что Z представляет собой одинарную связь или алкиленовую группу, содержащую 1 или 2 атома углерода.

5. Соединения по любому из пп. 1-4, отличающиеся тем, что R⁶ представляет собой гидроксигруппу или остаток амина.

6. Соединения по любому из пп. 1-5, отличающиеся тем, что D представляет собой СН-группу или атом азота.

7. Соединения по любому из пп. 1-6, отличающиеся тем, что Е представляет собой атом кислорода или -NH-группу.

8. Соединения по любому из пп. 1-7, отличающиеся тем, что G представляет собой замещенную или незамещенную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.

9. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что Z представляет собой одинарную связь или алкиленовую группу, содержащую 1 или 2 атома углерода; R⁶ - гидроксигруппу или остаток амина; D - СН-группу или атом азота; Е - атом кислорода или -NH-группу; G - замещенную или незамещенную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; R¹ - циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу или арильную группу, замещенную 1 - 3 заместителями, выбранными из заместителей α, указанных в п. 1; R² - циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу или арильную группу, замещенную 1 - 3 заместителями, выбранными из заместителей α, указанных в п. 1.

10. Соединения по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что Z представляет собой одинарную связь или метиленовую группу.

11. Соединения по любому из пп. 1-3 и 10, отличающиеся тем, что R⁵ представляет собой атом водорода или метильную группу.

12. Соединения по любому из пп. 1-3, 10 и 11, отличающиеся тем, что R⁶ представляет собой гидроксигруппу, аминогруппу или гидроксиаминогруппу.

13. Соединения по любому из пп. 1-3 и 10-12, отличающиеся тем, что D представляет собой СН-группу.

14. Соединения по любому из пп. 1-3 и 10-13, отличающиеся тем, что Е представляет собой -NH-группу.

15. Соединения по любому из пп. 1-3 и 10-14, отличающиеся тем, что G представляет собой замещенную или незамещенную алкиленовую группу, содержащую 1 - 6 атомов углерода, указанный заместитель является гидроксигруппой, оксогруппой или арильной группой.

16. Соединения по любому из пп. 1-3 и 10-15, отличающиеся тем, что R¹ представляет собой арильную группу, 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом, или арильную группу, замещенную 1 - 3 заместителями, выбранными из заместителей α, указанных в п. 1.

17. Соединения по любому из пп. 1-3 и 10-16, отличающиеся тем, что R² представляет собой арильную группу или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом.

18. Соединения по любому из пп. 1-3 и 10-17, отличающиеся тем, что R³ и R⁴ являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или низшую алкоксигруппу.

19. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что Z представляет собой одинарную связь или метиленовую группу; ⁵ - атом водорода или метильную группу; R⁶ - гидроксигруппу, аминогруппу или гидроксиаминогруппу; D - СН-группу; Е - -NH-группу; G - замещенную или незамещенную алкиленовую группу, содержащую 1 - 6 атомов углерода, и заместитель является гидроксигруппой, оксогруппой или арильной группой; R¹ - арильную группу, 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом, или арильную группу, замещенную 1 - 3 заместителями, выбранными из заместителей α, указанных в п. 1; R² - арильную группу или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом; и R³ и R⁴ являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или низшую алкоксильную группу.

20. Соединения по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что Z представляет собой одинарную связь.

21. Соединения по любому из пп. 1-3 и 20, отличающиеся тем, что R⁵ представляет собой атом водорода.

22. Соединения по любому из пп. 1-3, 20 и 21, отличающиеся тем, что R⁶ представляет собой гидроксигруппу.

23. Соединения по любому из пп. 1-3 и 20-22, отличающиеся тем, что G представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1 - 6 атомов углерода.

24. Соединения по любому из пп. 1-3 и 20-23, отличающиеся тем, что R¹ представляет собой арильную группу или 5-или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом.

25. Соединения по любому из пп. 1-3 и 20-24, отличающиеся тем, что R² представляет собой арильную группу, тиенильную группу, пирролильную гpynny, пиридильную группу или тиенильную, пирролильную или пиридильную группу, конденсированную с бензольным кольцом, или арильную группу, замещенную атомом галогена, гидроксигруппой, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой или низшей алкоксильной группой.

26. Соединения по любому из пп. 1-3 и 20-25, отличающиеся тем, что R³ и R⁴ каждый - атом водорода.

27. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что Z представляет собой одинарную связь; R⁵ - атом водорода; R⁶ - гидроксигруппу; D - СН-группу; Е - -NH-группу; G - алкиленовую группу, содержащую 1 - 6 атомов углерода; R¹ - арильную группу или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом; R² - арильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, пиридильную группу или тиенильную, пирролильную или пиридильную группу, конденсированные с бензольным кольцом, или арильную группу, замещенную атомом галогена, гидроксигруппой, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой или низшей алкоксильной группой; и ³ и R⁴ каждый - атом водорода.

28. Соединения по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что ⁶ представляет собой гидроксигруппу.

29. Соединения по любому из пп. 1-3 и 28, отличающиеся тем, что G представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1 - 4 атомов углерода.

30. Соединения по любому из пп. 1-3, 28 и 29, отличающиеся тем, что R¹ представляет собой арильную группу или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом.

31. Соединения по любому из пп. 1-3 и 28-30, отличающиеся тем, что R² представляет собой арильную группу, содержащую 6 - 10 атомов углерода, 2-тиенильную группу, 4-пиридильную группу или арильную группу, содержащую 6 - 10 атомов углерода, замещенную атомом галогена, гидроксигруппой, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой или низшей алкоксильной группой.

32. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что Z представляет собой одинарную связь; R⁵ - атом водорода; R⁶ - гидроксигруппу; D - СН-группу; Е - -NH-группу; G представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1 - 4 атомов углерода; R¹ - арильную группу или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом;
R² - арильную группу, содержащую 6 - 10 атомов углерода, 2-тиенильную группу, 4-пиридильную группу или арильную группу, содержащую 6 - 10 атомов углерода, замещенную атомом галогена, гидроксигруппой, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой или низшей алкоксильной группой; и R³ и R⁴ каждый - атом водорода.

33. Соединения по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что G представляет собой метиленовую, метилметиленовую или этилметиленовую группу.

34. Соединения по любому из пп. 1-3 и 33, отличающиеся тем, что R¹ представляет собой арильную группу, содержащую 6 - 10 атомов углерода, тиенильную группу, пирролильную группу, пиридильную группу, тиенильную, пирролильную или пиридильную группу, конденсированную с бензольным кольцом, или арильную группу, содержащую 6 - 10 атомов углерода, замещенную 1 - 3 заместителями, выбранными из атомов галогенов, гидроксигрупп, низших алкильных групп, низших галогеналкильных групп, низших алкоксигрупп и нитрогрупп.

35. Соединения по любому из пп. 1-3, 33 и 34, отличающиеся тем, что R² представляет собой фенильную группу или фенильную группу, замещенную атомом галогена, гидроксигруппой, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой или низшей алкоксильной группой.

36. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что Z представляет собой одинарную связь; R⁵ - атом водорода; R⁶ - гидроксигруппу; D - СН-группу; Е - -NH-группу; G - метиленовую, метилметиленовую или этилметиленовую группу; R¹ - арильную группу, содержащую 6 - 10 атомов углерода, тиенильную группу, пирролильную группу, пиридильную группу, тиенильную, пирролильную или пиридильную группу, конденсированную с бензольным кольцом, или арильную группу, содержащую 6 - 10 атомов углерода, замещенную 1 - 3 заместителями, выбранными из атомов галогенов, гидроксигрупп, низших алкильных групп, низших галогеналкильных групп, низших алкоксигрупп и нитрогрупп; R² - фенильную группу или фенильную группу, замещенную атомом галогена, гидроксигруппой, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой или низшей алкоксильной группой; и ³ и R⁴ каждый - атом водорода.

37. Соединения по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что G представляет собой метилметиленовую группу.

38. Соединения по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что R¹ представляет собой фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3,4-диметилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 3,4,5-трифторфенил, тиенильную или пиридильную группу.

39. Соединения по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что R² представляет собой фенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил или 4-метоксифенильную группу.

40. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что Z представляет собой одинарную связь; R⁵ - атом водорода; R⁶ - гидроксигруппу; D - СН-группу; Е - -NH-группу; G - метилметиленовую группу; R¹ - фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3,4-диметилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 3,4,5-трифторфенил, тиенильную или пиридильную группу; R² - фенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил или 4-метоксифенильную группу и R³ и R⁴, каждый - атом водорода.

41. Соединения по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что R¹ представляет собой фенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 1-нафтил, 2-тиенильную или 4-пиридильную группу.

42. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что Z представляет собой одинарную связь; R⁵ - атом водорода; R⁶ - гидроксигруппу; D - СH-группу; Е - -NH-группу; G - метилметиленовую группу; R¹ - фенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 1-нафтил, 2-тиенильную или 4-пиридильную группу; R² - фенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил или 4-метоксифенильную группу и R³ и R⁴ каждый - атом водорода.

43. Соединения по п. 1, выбранные из группы, включающей
3-амино-4-(3-{ (4-метоксифенил)-[1-(3,4-дифторфенил)-этиламино] метил} фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион,
3-амино-4-{ 3-[(4-фторфенил)-(1-фенилэтиламино)-метил] -фениламино} -3-циклобутен-1,2-дион,
3-амино-4-{ 3-[(4-метоксифенил)-(1-фенилэтиламино)-метил] фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион,
3-амино-4-{ 3-[4-пиридил-(1-фенилэтиламино)метил] -фениламино} -3-цилобутен-1,2-дион,
3-амино-4-(3-{ (4-метоксифенил)-[ 1 -(3-фторфенил)-этиламино] метил} фениламино)-3-цилобутен-1,2-дион,
3-амино-4-(3-{ (4-фторфенил)-[1-(3,4-дифторфенил)-этиламино] метил} фениламино} -3-циклобутен-1,2-дион,
3-амино-4-(3-{ (4-метоксифенил)-[ 1 -(3,4-дифторфенил)-этиламино] метил} фениламино} -3-циклобутен-1,2-дион,
3-амино-4-(3-{ 4-пиридил-{ 1-(3,4-дифторфенил)-этиламино] метил} фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион,
3-амино-4-(3-{ фенил-[1-(3,5-дифторфенил)этиламино] -метил} фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион,
3-амино-4-(3-{ (4-фторфенил)-[1-(3,5-дифторфенил)-этиламино] метил} фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион,
3-амино-4-(3-{ (4-метоксифенил)-[1-(3,5-дифторфенил)-этиламино] метил} фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион,
3-амино-4-(3-{ (4-метоксифенил)-[1-(4-пиридил)-этиламино] метил} фениламино)-3-цилобутен-1,2-дион,
3-амино-4-(3-{ (4-метоксифенил)-[1-(3,4-дифторфенил)-этиламино] метил} фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион,
и фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и другие их производные.

44. Соединения по п. 1, выбранные из группы, включающей
4-(3-{ [1-(3,4-дифторфенил)этиламино] -(4-метоксифенил)-метил} фениламино)-3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
4-(3-{ [1-(3,5-дифторфенил)этиламино] -(4-метоксифенил)-метил} фениламино)-3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
4-(3-{ [1-(3,5-дифторфенил)этиламино] -(4-фторфенил)-метил} фениламино)-3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
3-(3-{ [1-(3,4-дифторфенил)этиламино] -(4-фторфенил)-метил} фениламино)-4-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
3-(3-{ [1-(3-фторфенил)этиламино] -(4-метоксифенил)-метил} фениламино)-4-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
3-(3-{ (4-фторфенил)-[1-(3-фторфенил)этиламино] метил} -фениламино)-4-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
4-(3-{ (4-хлорфенил)-[1-(3-фторфенил)этиламино] метил} -фениламино)-3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
4-{ 3-{ (4-хлорфенил)-[1-(3,5-дифторфенил)этиламино] -метил} фениламино)-3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
4-{ 3-{ (4-хлорфенил)-[1-(3,4-дифторфенил)этиламино] -метил} фениламино)-3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
3-(3-{ [1-(3,4-дифторфениламино)этиламино] -(п-толил)-метил} фениламино)-4-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
4-(3-{ [1-(3,5-дифторфенил)этиламино] -(4-метилфенил)-метил} фениламино)-3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
3-гидрокси-4-(3-{ (4-метоксифенил)-[1-(нафталин-1-ил)этиламино] метил} фениламино)циклобут-3-ен-1,2-дион,
3-(3-{ (4-хлорфенил)-[1-фенилэтиламино] метил} -фениламино)-4-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
3-(3-{ [4-(п-толил)-[1-(3-фторфенил)этиламино] метил} -фениламино)-4-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион гидрохлорид,
3-гидрокси-4-(3-{ [1-(3-фторфенил)этиламино] -фенилметил} фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион,
3-гидрокси-4-(3-{ [1-(3,4-дифторфенил)этиламино] -фенилметил] фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион,
3-гидрокси-4-(3-{ [1-(3,5-дифторфенил)этиламино] -фенилметил] фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион,
3-(3-{ (4-фторфенил)-[1-(нафталин-1-ил)этиламино] -метил} фениламино)-4-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
3-(3-{ (4-хлорфенил)-[1-(нафталин-1-ил)этиламино] -метил} фениламино)-4-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
3-(3-{ (4-фторфенил)-[1-фенилэтиламино] метил} -фениламино)-4-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
3-гидрокси-4-(3-{ [1-(1-нафтил)этиламино] фенилметил} -фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион,
3-гидрокси-4-(3-{ [1-(1-нафтил)этиламино] -п-толилметил} фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион;
3-гидрокси-4-(3-{ [1-фенилэтиламино] -(4-метоксифенил)-метил} фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион,
и фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и другие их производные.

45. Соединение по любому из пп. 1-44 для получения лекарственного препарата для ингибирования переносчика желчных кислот в подвздошной кишке.

46. Соединение по любому из пп. 1-44 для получения лекарственного препарата для лечения и предупреждения гиперхолестеринемии.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153, Рисунок 154, Рисунок 155, Рисунок 156, Рисунок 157, Рисунок 158, Рисунок 159, Рисунок 160, Рисунок 161, Рисунок 162, Рисунок 163, Рисунок 164, Рисунок 165, Рисунок 166, Рисунок 167, Рисунок 168, Рисунок 169, Рисунок 170, Рисунок 171, Рисунок 172, Рисунок 173, Рисунок 174, Рисунок 175, Рисунок 176, Рисунок 177, Рисунок 178, Рисунок 179, Рисунок 180, Рисунок 181, Рисунок 182, Рисунок 183, Рисунок 184, Рисунок 185, Рисунок 186, Рисунок 187, Рисунок 188, Рисунок 189, Рисунок 190, Рисунок 191, Рисунок 192, Рисунок 193, Рисунок 194, Рисунок 195, Рисунок 196, Рисунок 197, Рисунок 198, Рисунок 199, Рисунок 200, Рисунок 201, Рисунок 202, Рисунок 203, Рисунок 204, Рисунок 205, Рисунок 206, Рисунок 207, Рисунок 208, Рисунок 209, Рисунок 210, Рисунок 211, Рисунок 212, Рисунок 213, Рисунок 214, Рисунок 215, Рисунок 216, Рисунок 217, Рисунок 218, Рисунок 219, Рисунок 220, Рисунок 221, Рисунок 222, Рисунок 223, Рисунок 224, Рисунок 225, Рисунок 226, Рисунок 227, Рисунок 228, Рисунок 229, Рисунок 230, Рисунок 231, Рисунок 232, Рисунок 233, Рисунок 234, Рисунок 235, Рисунок 236, Рисунок 237, Рисунок 238, Рисунок 239, Рисунок 240, Рисунок 241, Рисунок 242, Рисунок 243, Рисунок 244, Рисунок 245, Рисунок 246, Рисунок 247, Рисунок 248, Рисунок 249, Рисунок 250, Рисунок 251, Рисунок 252, Рисунок 253, Рисунок 254, Рисунок 255, Рисунок 256, Рисунок 257, Рисунок 258, Рисунок 259, Рисунок 260, Рисунок 261, Рисунок 262, Рисунок 263, Рисунок 264, Рисунок 265, Рисунок 266, Рисунок 267, Рисунок 268, Рисунок 269, Рисунок 270, Рисунок 271, Рисунок 272, Рисунок 273, Рисунок 274, Рисунок 275, Рисунок 276, Рисунок 277, Рисунок 278, Рисунок 279, Рисунок 280, Рисунок 281, Рисунок 282, Рисунок 283, Рисунок 284, Рисунок 285, Рисунок 286, Рисунок 287, Рисунок 288, Рисунок 289, Рисунок 290, Рисунок 291, Рисунок 292, Рисунок 293, Рисунок 294, Рисунок 295, Рисунок 296, Рисунок 297, Рисунок 298, Рисунок 299, Рисунок 300, Рисунок 301, Рисунок 302, Рисунок 303, Рисунок 304, Рисунок 305, Рисунок 306, Рисунок 307, Рисунок 308, Рисунок 309, Рисунок 310, Рисунок 311, Рисунок 312, Рисунок 313, Рисунок 314, Рисунок 315, Рисунок 316, Рисунок 317, Рисунок 318, Рисунок 319, Рисунок 320, Рисунок 321, Рисунок 322, Рисунок 323, Рисунок 324, Рисунок 325, Рисунок 326, Рисунок 327, Рисунок 328, Рисунок 329, Рисунок 330, Рисунок 331, Рисунок 332, Рисунок 333, Рисунок 334, Рисунок 335, Рисунок 336, Рисунок 337, Рисунок 338, Рисунок 339, Рисунок 340, Рисунок 341, Рисунок 342, Рисунок 343, Рисунок 344, Рисунок 345, Рисунок 346, Рисунок 347, Рисунок 348, Рисунок 349, Рисунок 350, Рисунок 351, Рисунок 352, Рисунок 353, Рисунок 354, Рисунок 355, Рисунок 356, Рисунок 357, Рисунок 358, Рисунок 359, Рисунок 360, Рисунок 361, Рисунок 362, Рисунок 363, Рисунок 364, Рисунок 365, Рисунок 366, Рисунок 367, Рисунок 368, Рисунок 369, Рисунок 370, Рисунок 371, Рисунок 372, Рисунок 373, Рисунок 374, Рисунок 375, Рисунок 376, Рисунок 377, Рисунок 378, Рисунок 379, Рисунок 380, Рисунок 381, Рисунок 382, Рисунок 383, Рисунок 384, Рисунок 385, Рисунок 386, Рисунок 387, Рисунок 388, Рисунок 389, Рисунок 390, Рисунок 391, Рисунок 392, Рисунок 393, Рисунок 394, Рисунок 395, Рисунок 396, Рисунок 397, Рисунок 398, Рисунок 399, Рисунок 400, Рисунок 401, Рисунок 402, Рисунок 403, Рисунок 404, Рисунок 405, Рисунок 406, Рисунок 407, Рисунок 408, Рисунок 409, Рисунок 410, Рисунок 411, Рисунок 412, Рисунок 413, Рисунок 414, Рисунок 415, Рисунок 416, Рисунок 417, Рисунок 418, Рисунок 419, Рисунок 420, Рисунок 421, Рисунок 422, Рисунок 423, Рисунок 424, Рисунок 425, Рисунок 426, Рисунок 427, Рисунок 428, Рисунок 429, Рисунок 430, Рисунок 431, Рисунок 432, Рисунок 433, Рисунок 434, Рисунок 435, Рисунок 436, Рисунок 437, Рисунок 438, Рисунок 439, Рисунок 440, Рисунок 441, Рисунок 442, Рисунок 443, Рисунок 444, Рисунок 445, Рисунок 446, Рисунок 447, Рисунок 448, Рисунок 449, Рисунок 450, Рисунок 451, Рисунок 452, Рисунок 453, Рисунок 454, Рисунок 455, Рисунок 456, Рисунок 457, Рисунок 458, Рисунок 459, Рисунок 460, Рисунок 461, Рисунок 462, Рисунок 463, Рисунок 464, Рисунок 465, Рисунок 466, Рисунок 467, Рисунок 468, Рисунок 469, Рисунок 470, Рисунок 471, Рисунок 472, Рисунок 473, Рисунок 474, Рисунок 475, Рисунок 476, Рисунок 477, Рисунок 478, Рисунок 479, Рисунок 480, Рисунок 481, Рисунок 482, Рисунок 483, Рисунок 484, Рисунок 485, Рисунок 486, Рисунок 487, Рисунок 488, Рисунок 489, Рисунок 490, Рисунок 491, Рисунок 492, Рисунок 493, Рисунок 494, Рисунок 495, Рисунок 496, Рисунок 497, Рисунок 498, Рисунок 499, Рисунок 500, Рисунок 501, Рисунок 502, Рисунок 503, Рисунок 504, Рисунок 505, Рисунок 506, Рисунок 507, Рисунок 508, Рисунок 509, Рисунок 510, Рисунок 511, Рисунок 512, Рисунок 513, Рисунок 514, Рисунок 515, Рисунок 516, Рисунок 517, Рисунок 518, Рисунок 519, Рисунок 520, Рисунок 521, Рисунок 522, Рисунок 523, Рисунок 524, Рисунок 525, Рисунок 526, Рисунок 527, Рисунок 528, Рисунок 529, Рисунок 530, Рисунок 531, Рисунок 532, Рисунок 533, Рисунок 534, Рисунок 535, Рисунок 536, Рисунок 537, Рисунок 538, Рисунок 539, Рисунок 540, Рисунок 541, Рисунок 542, Рисунок 543, Рисунок 544, Рисунок 545, Рисунок 546, Рисунок 547, Рисунок 548, Рисунок 549, Рисунок 550, Рисунок 551, Рисунок 552, Рисунок 553, Рисунок 554, Рисунок 555, Рисунок 556, Рисунок 557, Рисунок 558, Рисунок 559, Рисунок 560, Рисунок 561, Рисунок 562, Рисунок 563, Рисунок 564, Рисунок 565, Рисунок 566, Рисунок 567, Рисунок 568, Рисунок 569, Рисунок 570, Рисунок 571, Рисунок 572, Рисунок 573, Рисунок 574, Рисунок 575, Рисунок 576, Рисунок 577, Рисунок 578, Рисунок 579, Рисунок 580, Рисунок 581, Рисунок 582, Рисунок 583, Рисунок 584, Рисунок 585, Рисунок 586, Рисунок 587, Рисунок 588, Рисунок 589, Рисунок 590, Рисунок 591, Рисунок 592, Рисунок 593, Рисунок 594, Рисунок 595, Рисунок 596, Рисунок 597, Рисунок 598, Рисунок 599, Рисунок 600, Рисунок 601, Рисунок 602, Рисунок 603, Рисунок 604, Рисунок 605, Рисунок 606, Рисунок 607, Рисунок 608, Рисунок 609, Рисунок 610, Рисунок 611, Рисунок 612, Рисунок 613, Рисунок 614, Рисунок 615, Рисунок 616, Рисунок 617, Рисунок 618, Рисунок 619, Рисунок 620, Рисунок 621, Рисунок 622, Рисунок 623, Рисунок 624, Рисунок 625, Рисунок 626, Рисунок 627, Рисунок 628, Рисунок 629, Рисунок 630, Рисунок 631, Рисунок 632, Рисунок 633, Рисунок 634, Рисунок 635, Рисунок 636, Рисунок 637, Рисунок 638, Рисунок 639, Рисунок 640, Рисунок 641, Рисунок 642, Рисунок 643, Рисунок 644, Рисунок 645, Рисунок 646, Рисунок 647, Рисунок 648, Рисунок 649, Рисунок 650, Рисунок 651, Рисунок 652, Рисунок 653, Рисунок 654, Рисунок 655, Рисунок 656, Рисунок 657, Рисунок 658, Рисунок 659, Рисунок 660, Рисунок 661, Рисунок 662, Рисунок 663, Рисунок 664, Рисунок 665, Рисунок 666, Рисунок 667, Рисунок 668, Рисунок 669, Рисунок 670, Рисунок 671, Рисунок 672, Рисунок 673, Рисунок 674, Рисунок 675, Рисунок 676, Рисунок 677, Рисунок 678, Рисунок 679, Рисунок 680, Рисунок 681, Рисунок 682, Рисунок 683, Рисунок 684, Рисунок 685, Рисунок 686, Рисунок 687, Рисунок 688, Рисунок 689, Рисунок 690, Рисунок 691, Рисунок 692, Рисунок 693, Рисунок 694, Рисунок 695, Рисунок 696, Рисунок 697, Рисунок 698, Рисунок 699, Рисунок 700, Рисунок 701, Рисунок 702, Рисунок 703, Рисунок 704, Рисунок 705, Рисунок 706, Рисунок 707, Рисунок 708, Рисунок 709, Рисунок 710, Рисунок 711, Рисунок 712, Рисунок 713, Рисунок 714, Рисунок 715, Рисунок 716, Рисунок 717, Рисунок 718, Рисунок 719, Рисунок 720, Рисунок 721, Рисунок 722, Рисунок 723, Рисунок 724, Рисунок 725, Рисунок 726, Рисунок 727, Рисунок 728, Рисунок 729, Рисунок 730, Рисунок 731, Рисунок 732, Рисунок 733, Рисунок 734, Рисунок 735, Рисунок 736, Рисунок 737, Рисунок 738, Рисунок 739, Рисунок 740, Рисунок 741, Рисунок 742, Рисунок 743, Рисунок 744, Рисунок 745, Рисунок 746, Рисунок 747, Рисунок 748, Рисунок 749, Рисунок 750, Рисунок 751, Рисунок 752, Рисунок 753, Рисунок 754, Рисунок 755, Рисунок 756, Рисунок 757, Рисунок 758, Рисунок 759, Рисунок 760, Рисунок 761, Рисунок 762, Рисунок 763, Рисунок 764, Рисунок 765, Рисунок 766, Рисунок 767, Рисунок 768, Рисунок 769, Рисунок 770, Рисунок 771, Рисунок 772, Рисунок 773, Рисунок 774, Рисунок 775, Рисунок 776, Рисунок 777, Рисунок 778, Рисунок 779, Рисунок 780, Рисунок 781, Рисунок 782, Рисунок 783, Рисунок 784, Рисунок 785, Рисунок 786, Рисунок 787, Рисунок 788, Рисунок 789, Рисунок 790, Рисунок 791, Рисунок 792, Рисунок 793, Рисунок 794, Рисунок 795, Рисунок 796, Рисунок 797, Рисунок 798, Рисунок 799, Рисунок 800, Рисунок 801, Рисунок 802, Рисунок 803, Рисунок 804, Рисунок 805, Рисунок 806, Рисунок 807, Рисунок 808, Рисунок 809, Рисунок 810, Рисунок 811, Рисунок 812, Рисунок 813, Рисунок 814, Рисунок 815, Рисунок 816, Рисунок 817, Рисунок 818, Рисунок 819, Рисунок 820, Рисунок 821, Рисунок 822, Рисунок 823, Рисунок 824, Рисунок 825, Рисунок 826, Рисунок 827, Рисунок 828, Рисунок 829, Рисунок 830, Рисунок 831, Рисунок 832, Рисунок 833, Рисунок 834, Рисунок 835, Рисунок 836, Рисунок 837, Рисунок 838, Рисунок 839, Рисунок 840, Рисунок 841, Рисунок 842, Рисунок 843, Рисунок 844, Рисунок 845, Рисунок 846, Рисунок 847, Рисунок 848, Рисунок 849, Рисунок 850, Рисунок 851, Рисунок 852, Рисунок 853, Рисунок 854, Рисунок 855, Рисунок 856, Рисунок 857, Рисунок 858, Рисунок 859, Рисунок 860, Рисунок 861, Рисунок 862, Рисунок 863, Рисунок 864, Рисунок 865, Рисунок 866, Рисунок 867, Рисунок 868, Рисунок 869, Рисунок 870, Рисунок 871, Рисунок 872, Рисунок 873, Рисунок 874, Рисунок 875, Рисунок 876, Рисунок 877, Рисунок 878, Рисунок 879, Рисунок 880, Рисунок 881, Рисунок 882, Рисунок 883, Рисунок 884, Рисунок 885, Рисунок 886, Рисунок 887, Рисунок 888, Рисунок 889, Рисунок 890, Рисунок 891, Рисунок 892, Рисунок 893, Рисунок 894, Рисунок 895, Рисунок 896, Рисунок 897, Рисунок 898, Рисунок 899, Рисунок 900, Рисунок 901, Рисунок 902, Рисунок 903, Рисунок 904, Рисунок 905, Рисунок 906, Рисунок 907, Рисунок 908, Рисунок 909, Рисунок 910, Рисунок 911, Рисунок 912, Рисунок 913, Рисунок 914, Рисунок 915, Рисунок 916, Рисунок 917, Рисунок 918, Рисунок 919, Рисунок 920, Рисунок 921, Рисунок 922, Рисунок 923, Рисунок 924, Рисунок 925, Рисунок 926, Рисунок 927, Рисунок 928, Рисунок 929, Рисунок 930, Рисунок 931, Рисунок 932, Рисунок 933, Рисунок 934, Рисунок 935, Рисунок 936, Рисунок 937, Рисунок 938, Рисунок 939, Рисунок 940, Рисунок 941, Рисунок 942, Рисунок 943, Рисунок 944, Рисунок 945, Рисунок 946, Рисунок 947, Рисунок 948, Рисунок 949, Рисунок 950, Рисунок 951, Рисунок 952, Рисунок 953, Рисунок 954, Рисунок 955, Рисунок 956, Рисунок 957, Рисунок 958, Рисунок 959, Рисунок 960, Рисунок 961, Рисунок 962, Рисунок 963, Рисунок 964, Рисунок 965, Рисунок 966, Рисунок 967, Рисунок 968, Рисунок 969, Рисунок 970, Рисунок 971, Рисунок 972, Рисунок 973, Рисунок 974, Рисунок 975, Рисунок 976, Рисунок 977, Рисунок 978, Рисунок 979, Рисунок 980, Рисунок 981, Рисунок 982, Рисунок 983, Рисунок 984, Рисунок 985, Рисунок 986, Рисунок 987, Рисунок 988, Рисунок 989, Рисунок 990, Рисунок 991, Рисунок 992, Рисунок 993, Рисунок 994, Рисунок 995, Рисунок 996, Рисунок 997, Рисунок 998, Рисунок 999, Рисунок 1000, Рисунок 1001, Рисунок 1002, Рисунок 1003, Рисунок 1004, Рисунок 1005, Рисунок 1006, Рисунок 1007, Рисунок 1008, Рисунок 1009, Рисунок 1010, Рисунок 1011, Рисунок 1012, Рисунок 1013, Рисунок 1014, Рисунок 1015, Рисунок 1016, Рисунок 1017, Рисунок 1018, Рисунок 1019, Рисунок 1020, Рисунок 1021, Рисунок 1022, Рисунок 1023, Рисунок 1024, Рисунок 1025, Рисунок 1026, Рисунок 1027, Рисунок 1028, Рисунок 1029, Рисунок 1030, Рисунок 1031, Рисунок 1032, Рисунок 1033, Рисунок 1034, Рисунок 1035, Рисунок 1036, Рисунок 1037, Рисунок 1038, Рисунок 1039, Рисунок 1040, Рисунок 1041, Рисунок 1042, Рисунок 1043, Рисунок 1044, Рисунок 1045, Рисунок 1046, Рисунок 1047, Рисунок 1048, Рисунок 1049, Рисунок 1050, Рисунок 1051, Рисунок 1052, Рисунок 1053, Рисунок 1054, Рисунок 1055, Рисунок 1056, Рисунок 1057, Рисунок 1058, Рисунок 1059, Рисунок 1060, Рисунок 1061, Рисунок 1062, Рисунок 1063, Рисунок 1064, Рисунок 1065, Рисунок 1066, Рисунок 1067, Рисунок 1068, Рисунок 1069, Рисунок 1070, Рисунок 1071, Рисунок 1072, Рисунок 1073, Рисунок 1074, Рисунок 1075, Рисунок 1076, Рисунок 1077, Рисунок 1078, Рисунок 1079, Рисунок 1080, Рисунок 1081, Рисунок 1082, Рисунок 1083, Рисунок 1084, Рисунок 1085, Рисунок 1086, Рисунок 1087, Рисунок 1088, Рисунок 1089, Рисунок 1090, Рисунок 1091, Рисунок 1092, Рисунок 1093, Рисунок 1094, Рисунок 1095, Рисунок 1096, Рисунок 1097, Рисунок 1098, Рисунок 1099, Рисунок 1100, Рисунок 1101, Рисунок 1102, Рисунок 1103, Рисунок 1104, Рисунок 1105, Рисунок 1106