Способ лечения церебральной ишемии и церебрального повреждения нейропротекторным средством

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к неврологии. Предварительно открывают гематоэнцефалический барьер или создают возможность проникновения через него лекарственного средства. В качестве нейропротекторного лекарственного средства вводят циклоспорин А или средство семейства циклоспоринов. Повреждением центральной нервной системы является ишемический инсульт, развившийся вследствие цереброваскулярных заболеваний или гипоксии и травмы мозга или нейродегенеративных процессов, вызванных заболеваниями Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона. Способ позволяет повысить эффективность лечения. 5 з.п. ф-лы, 1 ил.

Изобретение относится к области медицины, а именно - к неврологии, реаниматологии, нейрохирургии, травматологии и преимущественно к нейропротекции. Изобретение предназначено для лечения и защиты нервных клеток при различных видах их повреждений.

Ткань центральной нервной системы и, в меньшей степени, периферической нервной системы имеет низкие репаративные способности. Поэтому повреждение нервной ткани вызывает существенное стойкое нарушение функций и является часто причиной смерти. Повреждения нервной ткани возникают множественными путями, включая ишемию при церебральных кризах, нарушениях мозгового кровообращения, эпизодах абсолютной или относительной гипоксии из-за метаболических нарушений и различных травм.

В областях фокальной ишемии или повреждения имеются участки более глубокого поражения, ограниченные перифокальной зоной меньшего поражения. Нейроны перифокальной зоны могут в течение определенного времени поддерживать гомеостаз и потенциально могут быть спасены фармакологическими средствами.

Современное лечение повреждений нервной системы имеет ограниченные возможности. Поддерживающие меры предпринимаются в стационаре в течение периода после поражения нервной системы вследствие инсульта или травмы. Ряд препаратов имеют различный, но неполный эффект в виде протекторов функции нервной системы от повреждения. Нимодипин, канальцевый блокатор кальция, используется в клинике для лечения вазоспазма после субарахноидального кровоизлияния. В настоящее время проходят клинические испытания с целью уменьшения поражения, вызванного инсультом, метилпреднизолон-стероид, в очень высоких дозах помогает при компрессии спинного мозга, Tirilazad, 21- аминостероид, связывает отработанные свободные радикалы.

Высокая степень инвалидности после инсульта, отсутствие в настоящее время истинно эффективных нейропротекторов показывают необходимость исследований в данном направлении.

В настоящее время обнаружено, что лекарственное средство, известное как циклоспорин А, является иммунодепрессивным средством, которое может быть использовано и как нейропротекторное средство.

Известен способ лечения повреждения центральной нервной системы человека, заключающийся во введении в организм циклоспоринов, в частности циклоспорина А (см., например, патент США 4117118, НКИ 514-11, 1978 г.). Данный способ принят за прототип.

Известен и ряд других патентов, которые связаны с производством, формализацией и иммунодепрессивными свойствами циклоспорина А. Циклоспорин А - продукт Fungus Tolipocladium Inflatum Gams, имеющий формулу Это циклик-поли-аминокислотная молекула, состоящая из 11 аминокислот. Одна из аминокислот, уникальная для циклоспорина А, бетта-гидроксиаминокислота, называемая бутенил-метил-треонин (MeBmt). Молекулярный вес - 1202 и химическая композиция С₆₂Н₁₁₁N₁₁O₁₂.

Молекула высоколипофильная, действительно нерастворимая в воде. Биологическая эффективность после оральной дозы варьирует между 8% и 60 % частично в зависимости от тока желчи.

Препарат в основном абсорбируется в малом кишечнике. Около 58% препарата транспортируется в крови в красных кровяных клетках, оставшиеся приблизительно 10-20 % - в лейкоцитах и 33% связываются белком плазмы. В плазме циклоспорин А связан с высокоплотными липопротеинами, низкоплотными липопротеинами, очень низкоплотными липопротеинами, малой фракцией альбумина. Очень малая фракция свободна в плазме.

Лекарство подвергается экстенсивному метаболизму в печени системой цитохром Р 450. Известно, по крайней мере, 30 метаболитов циклоспорина А с различными химическими модификациями, такими как гидроксилация, деметилация, оксидация и формирование эпоксидов.

Существуют несколько вариантов циклоспорина А, которые имеют аналогичные фармакологические свойства, различающихся, например, по одной аминокислоте, Во внутрипеченочной циркуляции кишечные бактерии могут метаболизировать препарат с последующим выведением метаболитов больным. 95% единичной дозы, введенной через рот, может быть найдено в кале в течение 95 часов, остальная фракция выводится через почки.

В нормальных условиях циклоспорин А и его метаболиты не проходят через гематоэнцефалический барьер.

Все семейство циклоспоринов включает в себя все дериваты, варианты, варианты аминокислот, метаболиты, варианты, включающие моно-, ди- и тригидроксилаты, N-диметилаты, альдегиды, карбоксилаты, смешанные соединения, сульфаты, глюкирониды, интрамолекулярные циклизации и их же без циклических структур, как и короткие пептиды, аминоациды, их дериваты, соли, которые в последующем будут иметь отношение к циклоспоринам. Фармакологически доступные формы циклоспоринов могут быть отнесены к единственным или множественным средствам лечения.

Изобретение также раскрывает механизмы лечения семейства циклоспоринов: всех известных солей, вариантов, вариантов аминокислот, дериватов, метаболитов, их солей, дериватов для использования в лечении состояний, перечисленных ниже, а также для использования таких методов лечения при таких состояниях. Сюда включены: циклоспорин А, циклоспорин С, циклоспорин D, циклоспорин G. Сюда включены все продукты Fungus Tolypocladium Inflatum Gams. Некоторые известные метаболиты циклоспорина А включают следующие (в соответствии с номенклатурой Hawk's Cay): AM1, АМ9, AM1с, AM4N, AM19, AM1c9, AM1c4N9, AM1A, AM1A4N, AM1Ac, AM1AL, AM11d, AM69, AM4N9, AM14N, AM14N9, AM4N69, AM99n, Dihydro-CsA M19, AM1c-GIC, сульфатные соединения циклоспорина, unfd11, BH11a, BH15a, B, G, E и (частично перекрываемые с вышеупомянутой номенклатурой Hawk в соответствии с номенклатурой Maurer) M1, М2 ...М26, MUNDFI & МеВМТ. Некоторые метаболиты циклоспорина G включают GM1, GM9, GM4N, GM1c, GM1c9 и GM19.

Нервная система содержит много структур, которые включают в себя следующие компоненты: нейроны, нейрональные поддерживающие клетки, глию, Шванновские клетки, сосуды, находящиеся внутри и снабжающие эти структуры, центральную нервную систему, мозг, ствол мозга, спинной мозг, сочленение центральной нервной системы с периферической нервной системой, периферическую нервную систему и близкие структуры, которые определяются как нервная ткань.

Функция нервной системы и ее частей проявляется в ощущении окружающего мира, сознании, гомеостазе к нему и взаимодействии с ним. Функции нервной системы проявляются, например, в возможности ежедневной жизни, работы, размышлении, речи. Эти функции определяются как нервная функция.

Нервная система может быть повреждена различными путями, различными источниками с многими последствиями, которые включают в себя следующие: повреждение нервной ткани, смерть нервной ткани, повреждние мозга, деструкция мозга частичная или полная, как результат - инвалидность, неврологические расстройства, смерть вследствие нервного инсульта.

Нервный инсульт может быть из-за различных причин, включая ишемию, гипоксию, церебрососудистые кризы, метаболические, токсические, нейротоксические, термальные, химические, радиационные, вазоспазм, нейродегенеративные заболевания, нейродегенеративный процесс, инфекцию, эпилепсию, их вторичные эффекты.

Эффект нейропротекции заключается в уменьшении, остановке или улучшении при нервном инсульте путем защитного восстанавливающего эффекта для нервной ткани, пораженной инсультом.

Нейропротекция в данном случае имеет эффект уменьшения, остановки или улучшения нервной ткани, обладает защитными, восстанавливающими и оживляющими свойства для нервной ткани, пораженной инсультом.

Нейропротекторное средство в данном случае является средством лечения или рецептурным средством, содержащим дозу для лечения нервного инсульта для эффекта, уменьшающего, останавливающего или улучшающего состояние при нервном инсульте вследствие протекции, восстановления или оживления нервной ткани, пораженной инсультом.

Целью изобретения является лечение нервного инсульта лечебной дозой циклоспорина как нейропротекторного средства.

Изобретение также охватывает рецептурные средства, определенные ниже, составляющие лечебную дозу нейропротектора при нервном инсульте.

Циклоспорины осуществляют нейропротекцию на внутриклеточном биохимическом уровне, защиту органелл от необратимого повреждения в течение периода нарушения клеточного гомеостаза. Путь от поврежденных клеток к гибели клеток блокируется этим нейропротекторным средством таким образом, что при физиологическом нарушении клетки могут восстановить равновесие, восстановить повреждение, предупредить смерть мозга.

Ни одно средство не блокирует смерть нервной ткани как циклоспорины. Циклоспорины блокируют либо конечный путь гибели клеток, либо несколько перекрестных путей или параллельных и биохимических, повреждения органелл, ведущие к гибели клеток. Эта мощная нейропротекторная функция прежде не была известна с применением всех известных церебральных лекарственных препаратов. Циклоспорины - это циклические пептиды, являющиеся новым классом вещества по сравнению с ранее использованными для нейропротекции. Циклоспорины - нейропротекторы для лечения церебральных повреждений, нарушений различного генеза. Циклоспорины - нейропротекторы с доступной физиологической и фармакологической дозой. Циклоспорины особенно подходят для лечения нервных инсультов вследствие цереброваскулярных заболеваний, гипоксии, травматического повреждения мозга.

Технический эффект от использования изобретения заключается в общем нейропротекторном воздействии циклоспоринов во всех случаях целлюлярного повреждения нервной системы.

Для достижения указанного технического эффекта в способе лечения повреждения центральной нервной системы человека, заключающемся во введении в организм циклоспоринов, осуществляют преобразование циклоспоринов в нейропротекторное средство путем обеспечения непосредственного его воздействия на поврежденную нервную ткань вследствие проникновения через гематоэнцефалической барьер, который предварительно открывают, или создают возможность для проникновения через него нейропротекторного средства, скомпонованного в зависимости от метода введения в организм в виде лечебной эффективной дозы циклоспоринов и средства, открывающего гематоэнцефалический барьер, при соблюдении их пропорций, характера сочетания, последовательности и времени комплексного воздействия при введении. В качестве нейропротекторного средства используют циклоспорин А. В качестве нейропротекторного средства используют функциональные дериваты, метаболиты, их варианты или соли. Нейропротекторное средство, содержащее циклоспорины, в том числе функциональные дериваты, метаболиты, варианты или их соли, вводят в организм через рот. Циклоспорины, в том числе функциональные дериваты, метаболиты, их варианты или соли, вводят в организм интраартериально или интравенозно. Нейропротекторное средство, содержащее циклоспорины, в том числе функциональные дериваты, метаболиты, их варианты или соли, вводят парентерально. Нейропротекторное средство, содержащее циклоспорины, в том числе функциональные дериваты, метаболиты, их варианты или соли, вводят в ткань мозга или прилежащие к ней области, в спинномозговую жидкость или спинной мозг. Нейропротекторное средство, содержащее циклоспорины, в том числе функциональные дериваты, метаболиты, их варианты или соли, вводят в их комбинациях. Средство, открывающее гематоэнцефалический барьер, нейропротекторного средства, содержащего циклоспорины, в том числе функциональные дериваты, метаболиты, их варианты или соли, комбинации перечисленных препаратов в чистом виде, в растворах с растворителями или добавками, содержит несколько составляющих, которые открывают гематоэнцефалический барьер через один или несколько механизмов, включающих в себя гиперосмотический раствор манитола, электростатический блокиратор протамина сульфата и ингибиторы, Р-гликопротеин, в приведенных выше комбинациях использования.

Сравнение заявленного технического решения с уровнем техники по научно-технической и патентной документации в основной и смежной рубриках показывает, что совокупность существенных признаков заявленного решения ранее не была известна, следовательно, оно соответствует условию патентоспособности "новизна".

Анализ известных технических решений в данной области техники показал, что предложенный способ имеет признаки, которые отсутствуют в известных технических решениях, а использование их в заявленной совокупности признаков дает возможность получить новый технический эффект, следовательно, предложенное техническое решение может быть получено только путем творческого подхода и неочевидно для среднего специалиста в этой области, т.е. имеет изобретательский уровень по сравнению с существующим уровнем техники.

Ниже представлены преимущественные варианты реализации изобретения.

Изобретение пригодно для применения циклоспоринов для получения лекарственного препарата и для терапевтического нейропротекторного использования при следующих состояниях, ситуациях, заболеваниях, при которых возникает церебральный инсульт: травма (открытая травма, закрытая травма, внутричерепные объемные процессы, повышение внутричерепного давления, хирургия, ятрогенные нарушения), физиологические нарушения (электролитные, глюкозы, витаминов, метаболические, гомеостаза), отравления (метаболические, токсические, нейротоксические), лучевые (острые, отсроченные), вазоспазм, для всех вышеупомянутых состояний характерен отсроченный эффект, для специальных систем, включая зрительную, слуховую, вестибулярную, ольфакторную, для областей, вызывающих специальный интерес, включая ствол мозга, спинной мозг (при миелитах, миелопатиях), периферической нервной системы, при заболеваниях и процессах нейродегенеративных (Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона и других), эпилепсии (включая эпилептический статус), инфекциях (таких как герпес, СПИД, неврологические последствия СПИДа).

Циклоспорины подходят для нейропротекторного лечения поражения нервной ткани эмбриона и культуры зародышевой ткани, при клинической транспалантации.

Циклоспорины подходят для нейропротекторного лечения культур тканей, глиальных культур клеток, невральных, глиальных клеточных культур опухолевого генеза, клеток, созданных методом генетической инженерии, включая периферического происхождения симпатические ганглии, ганглии дорзальных корешков, феохромоцитомы, Шванновские клетки.

Изобретение предназначено для получения способа лечения и рецептурного лекарства для терапевтического нейропротекторного применения при следующих состояниях: цереброваскулярные кризы, инсульт, ишемические повреждения. Причины и источники цереброваскулярых повреждений включают связанную с внутричерепным поражением ишемию, экстракраниального генеза ишемию, васкулопатию, коагулопатию, гипоксию, включая респираторный генез, общую гипоксию тела, анемию, нарушения функции эритроцитов и гемоглобина, гипотензию.

Применение заявленного способа для использования циклоспоринов до, во время нервного инсульта и после него как нейропротектора нервной ткани и нервной функции - это новый метод лечения нервного инсульта.

Нейропротективные свойства циклоспоринов ранее не были известны, так как они при обычном применении не проходят через гематоэнцефалический барьер. Изобретение заключается в том, что циклоспорины проявляют нейропротекторный эффект в состояниях и ситуациях, когда гематоэнцефалический барьер открыт, разрушен, соединен или пересечен так, чтобы циклоспорины могли войти в контакт с нервной тканью.

Гематоэнцефалический барьер представлен эндотелиальными клетками, выстилающими капилляры мозга. Между этими эндотелиальными клетками имеется тесная связь соединений, называемая окклюзирующей зоной, предупреждающей диффузию больших молекул из сосудистого русла в мозг.

Существует электростатический заряд сосудистой поверхности капилляров, который отталкивает заряженные молекулы, блокируя их проникновение. Действует активный механизм транспортировки одних молекул в мозг, других из него. Высоколипидные растворимые лекарства обычно легко проходят через гематоэнцефалический барьер. Методы открытия этого барьера общеизвестны, включая назначение гипертонических растворов, механическое повреждение, травму, " упаковку" при лечении микросомами, разрушение путем назначения препаратов, делающих его более липофильным или сопоставимым с другими препаратами, делающими проникновение более легким.

Аналогичны принципы доставки. Особенно в случаях интраартериального введения с введением катетера или инфузией в церебральную артерию ведущий к ткани мозга препарат, открывающий гематоэнцефалический барьер, и лечебный препарат должны вводится последовательно или вместе. Циклоспорин может назначаться через венозную систему после открытия гематоэнцефалического барьера артериальным путем.

Экспериментальные животные были подвергнуты гипотензии путем выведения крови и ишемии мозга путем сдавливания обеих сонных артерий на 10 минут. Нейроны области СА1 гипокампа высоко чувствительны к ишемическому инсульту с гибелью клеток в итоге. Животные, которые получали плацебо с или без открытия гематоэнцефалического барьера, имели клеточную смертность более чем 80%. Животные, которые получали циклоспорин А с открытием гематоэнцефалического барьера, имели только 11% клеточной смерти. Эта эффективная нейропротекция намного больше, чем при использовании любого другого нейропротекторного агента.

Нейропротекция от гипоксии и ишемии путем комбинации циклоспорина и открытия гематоэнцефалического барьера - новое открытие. Результаты экспериментальной нейропротекции представлены на чертеже в виде графика, где 1 - гематоэнцефалический барьер закрыт, циклоспорин не введен; 2 - гематоэнцефалический барьер закрыт, циклоспорин введен через 30 минут после нервного инсульта; 3 - гематоэнцефалический барьер открыт, циклоспорин не введен; 4 - гематоэнцефалический барьер открыт, циклоспорин введен через 30 минут после нервного инсульта; 5 - % выживаемости нейронов гипокамфа после 10-минутной ишемии мозга.

В обычном использовании циклоспорины не могут проходить через гематоэнцефалический барьер. Являясь липофильной субстанцией, они блокируются тесным сочленением эндотелиальных клеток.

При разрушении гематоэнцефалического барьера в культуре тканей циклоспорины аккумулируются в нейронах, достигая высокой концентрации через 20-25 минут. Это подтверждает, что, даже если гематоэнцефалический барьер открыт на короткий промежуток времени, существенные количественные изменения могут быть в мозговых нейронах. Когда гематоэнцефалический барьер закрыт, циклоспорины могут оставаться закрытыми в ткани мозга. Эндотелиальные клетки мозга также имеют АТР-эффект в зависимости от активного механизма выведения их на люминарную поверхность путем транспортировки Р-гликопротеина. Если циклоспорины имеют возможность проникать в эндотелиальные клетки, их липофильная природа, возможно, позволяет им входить в прилежащие глю и нейроны. Короткая блокада или "отравление" этого гликопротеина лекарством или антителами может приводить к простому проникновению циклоспоринов через гематоэнцефалический барьер в ранние часы после ишемии.

Циклоспорины могут пересекать гематоэнцефалический барьер несколькими путями: после цереброваскулярных нарушений ишемия разрушает гематоэнцефалический барьер в течение 6 часов и молекулы циклоспорина могут проникать в ткань мозга. Осмотические агенты, такие как гипертонические радиоконтрастные вещества, маннитол, мочевина, растворы арабиназы и сахарозы, могут временно разрушать гематоэнцефалический барьер, что позволяет терапевтическим препаратам проникать в ткань мозга. Типично назначение гипертонического раствора в течение 30 секунд через магистральную артерию мозга. Увеличение проницаемости может начаться немедленно, длится от 20 минут до 2 часов. Этот метод открытия гематоэнцефалического барьера успешно применяется при терапии опухолей мозга. Гематоэнцефалический барьер может быть открыт и менее инвазивным путем, внутривенно введенным раствором маннитола. Препарат, позитивно связывающий протамин, разрушает негативную связь репульсивного воздействия на сосудистый эндотелий мозга, временно открывая гематоэнцефалический барьер. Они обычно вводятся интракаротидно: циклоспорины могут быть изменены в их структуре химически для лучшего проникновения через гематоэнцефалический барьер, становясь более жирорастворимыми, путем (де)глюкоцинации, катионизации, связывания липосомов, путем удвоения или соединения с веществом или носителем, облегчающим пересечение гематоэнцефалического барьера.

Назначение лечения может быть всеми доступными путями, включая оральный, сублинвальный, буккальный, назальный, ингаляционный, парентеральный, включая интраперитонеальный, интраорганный, подкожный, внутрикожный, вутримышечный, внутрисуставной, венозный (центральный, печеночный или периферический), лимфатический, сердечный, артериальный, включая селективную или суперселективную катетеризацию, ретроградный венозный путь через мозговые вены, прямое введение в ткань мозга (под или без давления), в головной или спинной мозг или через спинномозговую жидкость желудочков, инъекций в субарахноидальные пространства, цистерны мозга, субдуральные или эпидуральные пространства через цистернальную или люмбальную пункцию, интра- и периокулярные инстилляции, включая аппликации путем инъекций вокруг глаза, в глазное яблоко, его структуры, в ухо, включая Евстахиеву трубу, ячейки сосцевидного отростка, наружный и внутренний слуховые каналы, барабанную перепонку, среднее ухо, внутреннее ухо, включая кохлеарный спиральный узел, лабиринтный орган, также интеральный: через мочевой пузырь, ректальный, вагинальный, уретральный, также в матку: перинотальные назначения в материнскую мускулатуру или материнские органы, включая матку, шейку, влагалище; в эмбрион, новорожденного, прилежащие ткани, такие пространства, как амниотический сак, пуповина, пупочная артерия или вена, плацента. Предпочтительным является парентеральный путь. Предпочтительный путь можно варьировать в зависимости от состояния больного.

Включено в изобретение назначение лечения различными путями с умышленным нарушением паренхимы головного или спинного мозга или разрыва гематоэнцефалического барьера механическими, термальным, криогенным, химическим, токсическим путями; путем применения ингибиторов рецепторов, осмотических факторов, лучевых, фотонных, электрических или других энергетических процессов.

Изобретение включает все методы назначения лечения со всеми методами открытия, обхода или разрушения гематоэнцефалического барьера в комбинации при одновременном или последовательном назначении лечения в контакте с нервной тканью.

Изобретение включает в себя возможность временно-следственных вариантов, включая предварительное лечение. Для лучшего эффекта защиты нервной ткани от повреждения необходима доставка препарата как можно быстрее в поврежденные нервные клетки. Это должно предусматривать назначение перед ишемическим инсультом в ситуациях повышенной вероятности ишемии или инсульта. Известные или ожидаемые ситуации в хирургии - каротидная эндартериоэктомия, кардиальные, аортальные, ортопедические операции, эндоваскулярные процедуры, такие как различные типы артериальных катетеризаций (каротидная, вертебральная, аортальная, кардиальная, ренальная, спинальная, артерии Адамкевича и другие), используются для диагностических или терапевтических целей, включая оценку и лечение сосудистых стенозов, аневризм, артериовенозных мальформаций и/или инъекции эмболических агентов, спиралей или баллонов для гемостаза, выключение кровоснабжения или лечения новообразований головного мозга, включая быстронарастающие преходящие ишемические кризы, ожидаемые эмболии или последующие инсульты, лечение последствий при инсульте или ишемии, возникших до назначения циклоспоринов. Важно донести препарат до пораженных клеток как можно быстрее во время или после поражения. Время между инсультом, диагнозом и лечением должно быть минимальным для спасения ишемических клеток от повреждения и смерти. Идеальные временные соотношения могут быть при одновременном открытии гематоэнцефалического барьера и создании условий для проникновения циклоспоринов в ткань мозга и ишемическую ткань как можно быстрее после инсульта.

При возможности назначения лечения только этим препаратом предпочтительно представить его как часть фармацевтической формулы лекарственного средства. Фармацевтическое средство в данном изобретении включает в себя как минимум одно назначаемое лекарство вместе с одним или несколькими подходящими носителями и, возможно, другими фармацевтическими препаратами. Носители должны быть подходящими и совместимыми с другими агентами препарата и не наносить вред пациенту. Это лечение комбинируется, как описано выше, с другими подходящими средствами, определенными здесь как формализованное лекарственное средство.

Это формализованное лекарственное средство имеет возможные пути назначения, включая оральный, подъязычный, буккальный, назальный, ингаляции, парентеральный (в том числе интраперитонеальный, интраорганный, подкожный, интрадермальный, внутримышечный, внутрисуставной, венозный (центральный, печеночный или периферический), лимфатический, кардиальный, артериальный, включая селективный или суперселективный доступ, ретроградную перфузию через мозговую венозную систему, через катетер в мозговую паренхиму или желудочки), прямой доступ под давлением в или через головной или спинной мозг или через спинномозговую жидкость желудочков мозга, путем субарахноидальных инъекций в мозговые цистерны, субдуральное или эпидуральное пространство, путем люмбальной пункции, интра- или периокулярными инсталляциями, включая аппликационные инъекции вокруг глаза, в глазное яблоко, его структуры; в ухо, включая Евстахиеву трубу, ячейки сосцевидного отростка, наружный и внутренний слуховой проход, барабанную перепонку, среднее ухо, внутреннее ухо, включая кохлеарный спиральный ганглий и лабиринтные органы, также через энтеральный, ректальный, вагинальный, уретральный, через мочевой пузырь, также через пуповину, путем перинатальных инъекций в материнский сосуд или через материнские органы, включая матку, шейку матки, влагалище, в эмбрион, плод, прилежащие ткани, в пространство амниотического сака, пуповины, пупочной артерии или вены, плаценты; парентеральный путь предпочтителен.

Формализованное лекарственное средство может быть распределено и быть в наличии в подходящей дозе в таких формах, как капсулы, ампулы, содержащие изобретенное лекарственное средство; может быть произведено и распределено всеми известными фармацевтическими методами. В дополнение к лекарственному препарату формализованное лекарственное средство может содержать другие обычные агенты, необходимые при производстве препарата. Лекарственное средство может, например, иметь форму суспензии, раствора, эмульсии, препарата в липидах, неводных и водных растворов, сиропов, гранулятов или пудры или их растворов. Формализованное лекарственное средство может содержать окрашивающие агенты, презервативы, парфюмерные добавки, сладкие агенты. В дополнение к лечебному средству формализованный препарат может также содержать другие фармацевтически активные препараты. Производство и распределение формализованного препарата осуществляются известными методами, такими как смешивание с жидкостями или с чистыми плотными средами или смешивание всего этого вместе с последующим формированием, если необходимо, препарата в определенной дозе.

Формализованный препарат, подходящий для орального назначения, может производится и распределяться как индивидуальные дозы в таких фармацевтических формах, как капсулы, пилюли, таблетки, драже, нерастворимые порошки или капсулы, содержащие известную дозу лекарственного препарата, как и порошки или гранулы; раствор или суспензия в сиропе, липидные эликсиры, водные и неводные эликсиры, масляно-водные эмульсии или водно-масляные эмульсии.

Таблетки могут быть произведены путем компрессии или литья из лекарственного средства, возможно, с одним или более дополнительным фармацевтически активным компонентом. Компрессивные таблетки могут быть произведены с помощью компрессии препарата дисперсной массы, такой как порошок или гранулы, возможно, смешанные с другими агентами: связывающими агентами, смазывающими веществами, инертными дилюентными, сохраняющими, дисперсными агентами. Литые таблетки могут производится и распределяться путем литья в специальном приспособлении известного качества лекарственного препарата с дополнительными фармацевтически активными компонентами, другими добавками, смоченными в растворе. Таблетки могут быть покрыты, упакованы, с применением веществ, включающих защитный матрикс, которые могут содержать сладкосодержашие вещества; могут быть сделаны так, чтобы было возможно медленное или контролируемое выведение, также выведение через определенную часть пищеварительной системы. Капсулы могут быть произведены и распределены путем вложения известного количества лечебного средства с дополнительными фармацевтически активными компонентами и инертными базовыми добавками, такими как желатин и сахароза. Полоскания для рта содержат лечебное средство с другими фармацевтически активными компонентами, добавленными в приемлемую жидкость.

Формализованное лекарственное средство, содержащее лечебный препарат, подходящий для местного кожного применения, может быть произведено и распределено как мази, масла, кремы, лосьоны, гели, пасты, трансдермальные заплатки, содержащие препарат, другие фармацевтически активные средства, добавки.

Формализованное лекарственное средство, содержащее препарат, подходящий для назначения через нос, может быть произведено и распределено с другими фармацевтически активными компонентами, такими как пудра для ингаляций или масло, водные или неводные растворы для промывания носа, или капли.

Формализованное лекарственное средство, содержащее лечебный препарат для ректального введения, может быть произведено и распределено как суппозитории, кремы, пены, души и клизмы с другими фармацевтически активными компонентами на основе известных водорастворимых препаратов, жиров, известных в медицинской практике.

Формализованное лекарственное средство, содержащее лечебный препарат для вагинального введения, может быть произведено и распределено как пессарии, свечи, кремы, гели, пены для душей или спреи вместе с другими фармацевтически активными компонентами, подходящими как основа.

Формализованное лекарственное средство, содержащее лечебный препарат для парентерального назначения, может быть произведено и распределено в виде водных и неводных растворов для инъекций; могут быть включены другие фармацевтически активные компоненты: антиоксиданты, бактериостатики, растворители сахара, такие как маннитол, делающие лекарственное средство изотоническим, гипотоническим или гипертоническим в крови рецепиента; также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспензаты, сгустители. Формализованное лекарственное средство может быть произведено и распределено в различных видах упаковки: в виде одной дозы, множества доз, в запаянных стеклянных или пластиковых ампулах, бутылках, в пакетах с жидкостью, в пакетах в сухом состоянии, требующих только добавления стерильной жидкости, например воды, раствора декстрозы, непосредственно перед употреблением. Растворы и суспензии для инъекций могут быть приготовлены экспромтом из порошков, таблеток, описанных выше.

Формализованное лекарственное средство, содержащее лечебный препарат для назначения в головной мозг и прилежащие структуры, спинной мозг и прилежащие структуры, вентрикулярную систему, субарахноидальные пространства, может быть изготовлено и распределено в виде водных и неводных стерильных растворов для инъекций с включением других фармацевтически активных компонентов: антиоксидантов, бактериостатиков, растворителей, сахаров, таких как маннитол, делающих лекарственное средство изотоническим, гипотоническим или гипертоническим со спинномозговой жидкостью; также водных или неводных растворов, которые могут включать в себя суспензаты и сгустители.

Формализованное лекарственное средство может быть изготовлено и распределено в упаковках в виде единой дозы или множества доз в запаянных стеклянных или пластиковых ампулах, бутылках, пакетах с жидкостью, в сухом состоянии, требующих только добавления стерильной жидкости, например воды, раствора декстрозы, немедленно перед использованием.

Описанная единая доза формализованного лекарственного средства может быть ежедневной дозой или дозой для лечения нервного инсульта, или соответствующей фракцией его, назначаемой для лечения. Форма в виде единой дозы может включать более сложные системы, такие как двухствольные шприцы, шприцы с резервуарами, один из которых содержит лечебный препарат, другие - необходимые растворы и носители или агенты для открытия гематоэнцефалического барьера. Препараты выводятся из шприца последовательно или в виде смеси после нажатия на шприц.

Формализованное лекарственное средство обычно содержит от 0,1 до 90 % лечебного препарата от общего веса композиции. Предпочтительно назначать в день от 0,0001 мг до 50 мг на кг веса или 0,0001 до 25 мг на кг веса; при парентеральном назначении - 0,0001 до 100 мг/кг; при энтеральном назначении предпочтительно назначать от 0,01 до 60 мг/кг веса; эти дозировки позволят достичь эффекта нейропротекции. Тем не менее необходимо учитывать при дозировании состояние больного, вес, индивидуальную переносимость, тип лекарственного средства, пути назначения и выведения, стадию заболевания. Иногда адекватным является использование меньшей дозы, чем рекомендуемая минимальная или, в других случаях, верхняя граница рекомендуемой дозы может быть превышена для достижения терапевтического эффекта.

Изобретение предназначено для лечения состояний, описанных в этой заявке. Изобретение также включает всю рекламу, этикетки, упаковки, информационные материалы, вкладыши, описания продукта, рекламные материалы в письменном виде, включая письма, памфлеты, брошюры, журналы и книги; также другие методы коммуникаций: устную речь, факс, телефон, фотографии, радио, видео, телевидение, кино, интернет, электронную почту и компьютерную информацию, предложения для клинического применения и научные протоколы для применения лечебного препарата с целью нейропротекторного эффекта.

В примерах с 1-го по 6-й показаны ситуации, когда имеется цель достижения контакта с нервной тканью путем разрушения или открытия гематоэнцефалического барьера.

Пример 1 Под местной анестезией катетер чрезкожно введен в бедренную артерию, затем проведен во внутреннюю сонную артерию. Объем, содержащий 270 мл 20 % раствора маннитола в гипертоническом растворе, введен с частотой 9 мл в секунду в течение 30 секунд во внутреннюю сонную артерию для разрыва и открытия гематоэнцефалического барьера.

Степень открытия гематоэнцефалического барьера можно видеть с помощью магнитно-резонансной томографии или компьютерной аксиальной томографии с контрастированием.

Пример 2 Под местной анестезией с введением седативных препаратов произведен разрез скальпом, скелетирован участок кости. Наложено фрезевое отверстие в черепе. Открыта твердая оболочка. Катетер введен через паренхиму мозга, разрывая и открывая гематоэнцефалический барьер. Кончик катетера остается в вентрикулярной системе.

Пример 3 У больного имеется церебрососудистый криз с разрывом и открытием гематоэнцефалического барьера.

Пример 4 У больного имеется травма головы с повреждением ткани мозга и разрывом и открытием гематоэнцефалического барьера.

Пример 5 У больного имеется травма спинного мозга с разрывом и открытием гематоэнцефалического барьера в спинном мозге.

Пример 6 Больному была произведена операция на головном мозге с разрывом и открытием гематоэнцефалического барьера.

Примеры с 7-го по 10-й иллюстрируют формализованное лекарственное средство.

Пример 7
Стерильное формализованное лекарственное средство для инъекций
Содержание в 1 мл - мг
Циклоспорин А - 50
Спиритус фортис (крепкий спирт) - 280
Полиоксиэтилированное касторовое масло - 650
Формализованное лекарственное средство стерилизуется нагреванием или радиацией, затем помещается в запаянный контейнер из стекла в дозах 1 или 5 мл.

Стерильное концентрированное лекарственное средство для инъекций разводится 1 мл в 20 мл раствора, так чтобы его можно было назначать путем инфузий или инъекций в артерию, вену, головной мозг, спинной мозг или пространства спинномозговой жидкости.

Пример 8
Формализованное лекарственное средство в капсулах
Компонент - Количество, мг
Циклоспорин А - 100
Окись железа Е172 - 1
Диоксид титана - 3
Этанол - 100
Кукурузное масло - 415
Желатина - 280
Лабрафил - 300
Глицерол 85% - 3
Одинарная или двойная капсула изготавливается путем вложения формализованного препарата в одну или две части желатиновой капсулы.

Пример 9
Капсула, усиливающая абсорбцию формализованного лекарственного средства
Компонент - Количество, мг
Циклоспорин А - 100
Окись железа - 1
Диоксид титана - 2
Пропилен глицерол - 150
Токоферол - 1
Этанол - 100
Кукурузное масло - 345
Желатин - 300
Глицерол 85% - 40
Полиоксил 40 гидрогинированное касторовое масло - 405
Одинарная или двойная капсула изготавливается путем вложения формализованного препарата в одну или две части желатиновой капсулы
Пример 10
Жидкое формализованное лекарственное средство для орального применения
Содержание в 1 мл - мг
Циклоспорин А - 100
Этанол - 100
Кукурузное масло - 430
Лабрафил - 300
Предложенное техническое решение промышленно применимо, т.к. может быть использовано промышленным способом, работоспособно, осуществимо и воспроизводимо, следовательно, соответствует условию патентоспособности "промышленная применимость".

Ниже описано производство, включающее в себя упаковочный материал и содержащийся в нем лекарственный препарат, эффективный для уменьшения или предупреждения повреждений центральной нервной системы, вызванных травматическим, метаболическим, ишемическим или гипоксическим поражениями центральной нервной системы, при этом фармацевтический агент может пересечь гематоэнцефалический барьер в терапевтически эффективной дозе для контакта с нервной тканью.

Упаковочный материал содержит наклейку, указывающую на то, что фармацевтический агент может быть использован для уменьшения или предупреждения повреждения нервной системы, вызванной метаболическим, ишемическим или гипоксическим повреждением нервной системы, при этом фармацевтический агент содержит циклоспорин А или вещество класса циклоспоринов, функциональных дериватов, вариантов или солей, или комбинаций перечисленных препаратов, в чистом виде, в растворах с растворителями или добавками.

Производство включает в себя упаковочный материал и содержащиеся в нем два фармацевтических агента, первый из которых терапевтически эффективен для уменьшения или предупреждения повреждения нервной системы, вызванного травматическим, метаболическим, ишемическим или гипоксическим повреждением нервной ткани. Когда первый фармацевтический агент может пересекать гематоэнцефалический барьер для контакта с нервной тканью в терапевтически эффективной дозе, второй фармацевтический агент увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера для первого фармацевтического агента.

Упаковочный материал содержит наклейку, в которой указано, что два фармацевтических агента могут быть использованы вместе для уменьшения или предупреждения повреждения нервной системы, вызванного травматическим, метаболическим, ишемическим или гипоксическим повреждением нервной системы. При этом первый фармацевтический агент содержит циклоспорин А или вещества класса циклоспоринов, или функциональные дериваты, метаболиты, варианты солей или комбинации в чистом виде или в растворах с растворителями или добавками. Второй фармацевтический агент содержит одно или несколько составляющих, которые открывают гематоэнцефалический барьер через один или несколько механизмов, включающих в себя гиперосмотический раствор маннитола, электростатический блокатор протамина сульфата и ингибиторы, Р-гликопротеин, многолекарственная транспортная система, в чистом виде, в растворах с растворителями или добавками.

Изобретение используется также лечебной эффективной для повреждения нервной системы дозы циклоспорина А для производства лекарственного средства для лечения человека с повреждением нервной системы, у которого гематоэнцефалический барьер открыт или создана возможность проникновения циклоспорина А через гематоэнцефалический барьер.

Кроме того, осуществляется использование эффективной для лечения повреждения нервной системы дозы циклоспоринов или функциональных дериватов, метаболитов, вариантов солей для производства лекарственного средства для лечения человека с повреждением нервной системы, у которого гематоэнцефалический барьер открыт или создана возможность проникновения циклоспоринов через гематоэнцефалический барьер.

Формула изобретения

1. Способ лечения повреждений центральной нервной системы человека путем введения нейропротекторного средства, отличающийся тем, что предварительно открывают гематоэнцефалический барьер или создают возможность проникновения через него лекарственного средства, а в качестве лекарственного средства вводят циклоспорин А или средство семейства циклоспоринов.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что повреждениями центральной нервной системы является ишемический инсульт, развившийся вследствие цереброваскулярных заболеваний или гипоксии и травмы мозга или нейродегенеративных процессов, вызванных заболеваниями Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что циклоспорин А или средство семейства циклоспоринов вводят во время или в ранние часы после ишемии.

4. Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что в качестве средств, открывающих гематоэнцефалический барьер, используют осмотические агенты, такие как мнаитол или мочевина в гипертоническом растворе.

5. Способ по пп. 1-4, отличающийся тем, что средства, открывающие гематоэнцефалический барьер и циклоспорин А или средство семейства циклоспопринов вводят последовательно или вместе.

6. Способ по пп. 1-5, отличающийся тем, что циклоспорин А или средство семейства циклоспоринов вводят орально, сублингвально, парентерально, включая интраперитонеальный, интраорганный, подкожный, внутривенозный, артериальный пути введения, или вводят в спинномозговую жидкость, субарахноидальные пространства, цистерны мозга, субдуральные и эпидуральные пространства, а также в ткань мозга.

РИСУНКИ

Рисунок 1