Производные 8-замещенного-9h-1,3-диоксол/4,5-h//2, 3/бензодиазепина, являющиеся ингибиторами ampa/каинатного рецептора, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

 

Изобретение относится к новым производным 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол/4,5-h//2,3/бензодиазепина формулы I, способу получения этих соединений и фармацевтическим композициям, содержащим эти активные вещества. Соединения (I) ингибируют АМРА/каинатные рецепторы где Х является карбонильной или метиленовой группой, Y является водородом или метальной группой, или вместе с R³ образуют валентную связь, R¹-R³ имеют такие значения, как это определено в формуле изобретения. Изобретение также относится к способу лечения эпилепсии или нейродегенеративных заболеваний. Технический результат - получение новых соединений, обладающих лечебным действием, что позволяет использовать их в медицине. 4 с. и 9 з.п. ф-лы, 5 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т Т

Формула изобретения

1. Производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол/4,5-h//2,3/бензодиазепина формулы I где Х является карбонильной или метиленовой группой; R¹ является атомом водорода, гидроксигруппой, C_1-4 алкоксигруппой, С_1-4алканоилоксигруппой, (C_1-4 алкил) сульфонилоксигруппой или группой формулы -NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ означают, независимо друг от друга, атом водорода, C_1-4 алкоксигруппу, C_1-4 алканоильную или C_1-6 алкильную группу, причем последняя может быть замещена насыщенной или ненасыщенной пяти- или шестичленной гетероциклической группой, содержащей 1 или 2 атома азота или атом азота и атом кислорода в качестве гетероатома, или N-/фенил-(С_1-4 алкил)/-N-(С_1-4 алкил)аминогруппой, в которой фенильная группа может быть замещена от 1 до 3 заместителем (заместителями), который(ые) представляет(ют) собой C_1-4 алкоксигруппу, или R⁴ и R⁵ образуют с примыкающим атомом азота и, возможно, с еще одним атомом азота или атомом кислорода насыщенную или ненасыщенную пяти - десятичленную гетероциклическую группу, или Х образует с R¹ цианогруппу, тетразолильную группу, группу формулы -CHNOH или группу формулы -COR⁶, где R⁶ является гидроксигруппой, C_1-4 алкоксигруппой, феноксигруппой, нафтоксигруппой или аминогруппой, причем аминогруппа может быть замещена C_1-4 алкильной группой; R² является нитрогруппой, аминогруппой или (С_1-4 алканоил) аминогруппой; R³ является атомом водорода, С_1-4 алкильной группой или группой формулы -COR⁷, где R⁷ является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 алкильной группой, замещенной 1-3 атомами галогена, С_1-4 алкоксигруппой, феноксигруппой, пиридильной группой, фенильной группой или нафтильной группой, причем две последние группы могут быть замещены 1-3 заместителями, или группой формулы -(CH₂)_n-NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ означают, независимо друг от друга, атом водорода, С_1-4 алкильную группу, которая может быть замещена фенильной группой или насыщенной пяти- или шестичленной гетероциклической группой, содержащей одну азотную группу или азотную и кислородную группу, причем фенильная группа может быть замещена от 1 до 3 заместителем (заместителями), который(ые) представляет(ют) собой С_1-4 алкоксигруппу, или R⁸ и R⁹ образуют вместе с примыкающим атомом азота и, возможно, с еще одним атомом азота или атомом кислорода насыщенную или ненасыщенную пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая может быть замещена фенильной группой, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена или С_1-4 алкоксигруппы, n имеет значение 0, 1 или 2;
Y является атомом водорода или метильной группой, или Y образует с R³ валентную связь между атомом углерода в положении 8 и атомом азота в положении 7,
при условии, что 1) если Y является атомом водорода или образует вместе с R³ валентную связь и Х является метиленовой группой, то R¹ не является атомом водорода, и 2) если Y является атомом водорода или метильной группой, а R³ является С_1-4 алкильной группой или группой формулы -COR⁷, то Х не является метиленовой группой,
и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, и его производные четвертичного аммония.

2. Производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина по п. 1, где Х является карбонильной или метиленовой группой, и ¹ является атомом водорода, гидроксигруппой, метоксигруппой, ацетоксигруппой, метилсульфонилоксигруппой или группой формулы -NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ означают, независимо друг от друга, атом водорода, метоксигруппу, ацетильную группу или С_1-4 алкильную группу, причем последняя может быть замещена морфолинильной или N-(диметоксифенилэтил)-N-(метил)-аминогруппой, или R⁴ и R⁵ образуют с примыкающим атомом азота и, возможно, с еще одним атомом азота или атомом кислорода насыщенную или ненасыщенную пяти - девятичленную гетероциклическую группу, или Х образует вместе с R¹ цианогруппу, тетразолильную группу или группу формулы -CHNOH, R² является нитрогруппой или аминогруппой, R³ является атомом водорода или ацетильной группой, Y является атомом водорода, или Y образует вместе с R³ валентную связь между атомом углерода в положении 8 и атомом азота в положении 7, при условии, что 1) если Y является атомом водорода или образует вместе с R³ валентную связь и Х является метиленовой группой, то R¹ не является атомом водорода, и 2) если Y является атомом водорода или метильной группой, а R³ является С_1-4 алкильной группой или группой формулы -COR⁷, то Х не является метиленовой группой, и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, и его производные четвертичного аммония.

3. 5-(4-аминофенил)-9Н-1,3-диоксол/4,5-h//2,3-бензодиазепин-8-карбоксиламид, 5-(4-аминофенил)-8-циано-9Н-1,3-диоксол/4,5-h//2,3-бензодиазепин, 5-(4-аминофенил)-8-(5-тетразолил)-9Н-1,3-диоксол/4,5-h//2,3-бензодиазепин и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, и их производные четвертичного аммония.

4. Производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина по п. 1, где R³ является атомом водорода или группой формулы -COR⁷, где R⁷ является атомом водорода, С_1-4 алкильной группой, С_1-4 алкильной группой, замещенной 1-3 атомами галогена, или группой формулы -(CH₂)_n-NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ означают, независимо друг от друга, атом водорода, С_1-4 алкильную группу, которая может быть замещена фенильной или морфолинильной группой, причем фенильная группа может быть замещена одной или двумя метоксигруппами, или R⁸ и R⁹ образуют вместе с примыкающим атомом азота и, возможно, с еще одним атомом азота или атомом кислорода насыщенную или ненасыщенную пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая может быть замещена фенильной группой, причем фенильная группа может быть замещена атомом галогена или метоксигруппой, n имеет значение 0, 1 или 2, Х образует вместе с R¹ цианогруппу или группу формулы -COR⁶, где R⁶ является гидроксигруппой или аминогруппой, Y является метильной группой, R² является нитрогруппой, аминогруппой или (С_1-4 алканоил)аминогруппой, и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

5. Производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина по п.4, где R³ является атомом водорода или группой формулы -COR⁷, где R⁷ является атомом водорода, С_1-4 алкильной группой, C_1-2 алкильной группой, замещенной атомом хлора, трифторметильной группой, трихлорметильной группой или группой формулы -(CH₂)_n-NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ означают, независимо друг от друга, атом водорода, C_1-2 алкильную группу, которая может быть замещена фенильной или морфолинильной группой, причем фенильная группа может быть замещена двумя метоксигруппами, или R⁸ и R⁹ образуют вместе с примыкающим атомом азота и, возможно, с еще одним атомом азота или атомом кислорода пиридинильную, пирролидинильную, морфолинильную или пиперазинильную группу, причем пиперазинильная группа замещена фторфенильной или метоксифенильной группой, n имеет значение 0,1 или 2, Х образует вместе с R¹ цианогруппу, R² является аминогруппой или (С_1-4 алканоил)аминогруппой, Y является метильной группой, и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

6. Производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина по п.5, где R² является ацетиламиногруппой или пропиониламиногруппой, R¹, R³, Х и Y такие, как указано в п.5, и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

7. Способ получения 8-формил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина формулы II

который принадлежит группе соединений формулы I, и его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, и его производных четвертичного аммония, отличающийся тем, что 8-метил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепин подвергают взаимодействию с окисляющим агентом, и, если необходимо, полученное соединение формулы I, где R² является нитрогруппой, R¹, R³, Х и Y такие, как указано в формуле I, превращают в соединение формулы I, где R² является аминогруппой, путем восстановления, и, если необходимо, полученное соединение формулы I, где R² является аминогруппой, R¹, R³, Х и Y такие, как указано в формуле I, взаимодействует с С_1-4 алканкарбоновой кислотой или ее реакционноспособным ацилирующим производным, и, если необходимо, полученное основание формулы I превращают в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или выделяют из соли присоединения кислоты, и, если необходимо, полученное соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты превращают в производное четвертичного аммония.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении АМПА/каинатного рецептора, содержащая в качестве активного ингредиента производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина формулы I

где X, Y, R¹, R² и R³ такие, как указано в п.1,
или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, или его производное четвертичного аммония в смеси с одним или более традиционными носителями.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, содержащая в качестве активного ингредиента производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина формулы I, где X, Y, R¹, R² и R³ такие, как указано в п.2, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, или его производное четвертичного аммония.

10. Фармацевтическая композиция по п.8 или 9, содержащая в качестве активного ингредиента одно из следующих соединений: 5-(4-аминофенил)-9Н-1,3-диоксол/4,5-h//2,3-бензодиазепин-8-карбоксиламид, 5-(4-аминофенил)-8-циано-9Н-1,3-диоксол/4,5-h//2,3-бензодиазепин, 5-(4-аминофенил)-8-(5-тетразолил)-9Н-1,3-диоксол/4,5-h//2,3-бензодиазепин или их фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, или их производное четвертичного аммония.

11. Фармацевтическая композиция по п.8, содержащая в качестве активного ингредиента производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина формулы I, где X, Y, R¹, R² и R³ такие, как указано в п.4, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая в качестве активного ингредиента производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина формулы I, где X, Y, R¹, R² и R³ такие, как указано в п.5, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.

13. Способ лечения, который включает введение пациенту, страдающему особенно от эпилепсии или нейродегенеративного заболевания, или находящемуся в состоянии после удара, нетоксичной дозы производного 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина формулы I

где X, Y, R¹, R² и R³ такие, как указано в п.1,
или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, или его производного четвертичного аммония.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96