Антибиотик сумазид

 

Изобретение относится к области медицины и касается препарата Сумазид, обладающего бактериостатическим и бактерицидным действием. Изобретение заключается в том, что предложенное средство содержит азитромицина дигидрат и вспомогательные вещества: микрокристаллическую целлюлозу, натрия лаурилсульфат, магния стеарат при определенном соотношении ингредиентов. Изобретение обеспечивает получение препарата, обладающего хорошей всасываемостью. 5 табл., 3 ил.

Изобретение относится к области медицины и касается средства на основе азитромицина, обладающего бактериостатическим и бактерицидным действием.

Известен патент (US 4474768/1998 г.), касающийся препарата азитромицин, в котором отмечена возможность приготовления его в виде капсул.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является патент ЕР 307128/1989 г. на азитромицин, в котором указано, что препарат в виде капсул в качестве вспомогательных веществ содержит безводную лактозу, крахмал, магния стеарат и натрия лаурилсульфат.

Задачей настоящего изобретения является создание отечественного антибиотика с широким спектром действия на основе азитромицина в виде капсул с хорошей всасываемостью благодаря качественному и количественному подбору вспомогательных компонентов.

Для решения поставленной задачи предложен антибиотик, названный Сумазид в виде капсул, содержащий в качестве активного вещества азитромицина дигидрат, а вспомогательных веществ - натрия лаурилсульфат, магния стеарат и микрокристаллическую целлюлозу.

Антибиотик Сумазид содержит указанные компоненты в следующих соотношениях, мас.%: Азитромицина дигидрат (в пересчете на активное вещество) - 72-89 Натрия лаурилсульфат - 2,0-6,5 Магния стеарат - 0,5-1,5 Микрокристаллическая целлюлоза - Остальное Действующим веществом Сумазида является азитромицин - антибиотик широкого спектра действия из группы макролидов (азазидов). Обладает бактериостатическим действием, в высоких концентрациях возможен бактерицидный эффект. Спектр действия широкий, высокоэффективен в отношении как грамположительных микроорганизмов (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus agalactiae, Staphylococcus pneumoniae, Staphylococcus pyogenes, Staphylococcus viridans, стрептококки групп С, F, G, кроме устойчивых к эритромицину), так и грамотрицательных (Наето-philis influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Campylobacter jejuni, Legionella pneumophila, Neisseria gonorrhoeae, Gardnerella vaginalis), а также в отношении микроорганизмов анаэробов (Васteroides bivius, Peptostreptococcus spp. , Pertococcus, Clostridium perfringens), хламидий (Clamidia trachomatis, Clamidia pneumoniae), микобактерий (Mycco-baaccteria avium cjmplex), микоплазм (Mycoplasma pneumoniae), уреоплазм (Ureaplasma urealyticum), спирохет (Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi).

Антибиотик используют при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей (фарингит, тонзиллит, пневмония, бронхит), ЛОР-органов (отит, ларингит, синусит), инфекциях кожи и мягких тканей (рожа, инфицированные дерматиты), инфекциях урогенитального тракта (уретриты, цервициты) и других инфекционных заболеваниях.

Одна капсула препарата Сумазид 0,25 г содержит, г: Азитромицина дигидрат (в пересчете на активное вещество) - 0,25 Натрия лаурилсульфат - 0,0175 Магния стеарат - 0,0031 Микрокристаллическая целлюлоза - До массы содержимого капсулы 0,31 г
Для получения препарата Сумазид азитромицин и вспомогательные вещества тщательно перемешивают и фасуют в желатиновые капсулы.

Препарат Сумазид прошел клинические испытания на 18 добровольцах. Испытания проводились в сравнении с препаратом Сумамед производства АО "Плива", Хорватия.

Добровольцы принимали внутрь натощак по две капсулы Сумазид или Сумамед (500 мг азитромицина). Спустя 4 ч после приема препарата испытуемые получали стандартный завтрак. Отбор крови производился непосредственно перед и в течение 48 ч после приема препарата (по 10 образцов у каждого добровольца). Пробы крови центрифугировали, полученную сыворотку хранили в пробирках Эппендорфа при температуре минус 20^oС до начала исследования. Интервал времени между приемом двух исследуемых препаратов составлял 14 суток.

Количественное определение азитромицина в пробах сыворотки крови проводили методом диффузии в агар (цилиндро-чашечная модификация). Использовали среду следующего состава: бульон Хоттингера с содержанием 130-140 мг % аминного азота 1000 мл, агар-агар 10-12 г, двузамещенный фосфат натрия 3 г; рН среды после стерилизации 7,8-8,0. Тест-организм -Bacillus subtilis ATSS 6633 (гладкая форма, 5•10⁶ спор на 1 мл среды). Стандартные растворы азитромицина приготавливали с использованием сыворотки крови человека, не содержащей антибиотик. Калибровочный график линеен в диапазоне концентраций азитромицина от 0,01 до 2,0 мкг/мл. Максимальная определяемая концентрация - 0,005 мкг/кг, стандартная ошибка определения при концентрации антибиотика 0,1 мкг/мл составляет около 14%.

Индивидуальные профили изменения концентрации (С) азитромицина в сыворотке крови во времени (t), зарегистрированные после приема капсул СУМАЗИД (А) и СУМАМЕД (В), характеризовались максимальной концентрацией антибиотика (С_mах наибольшее из измеренных значений) и времени ее достижения (t_max), а также площадью под кривой "концентрации азитромицина - время" (AUC_48h) от нуля до момента отбора последней пробы крови (t=48 ч), рассчитанной методом трапеций.

В качестве оценки относительной степени всасывания (f - относительная биодоступность) азитромицина при его приеме в форме препарата СУМАЗИД использовали отношение
f'=AUC^A _48h/AUC^B _48h,
а скорости всасывания - отношение С_mах/ AUC_48h. В каждом случае вычисляли величину отношения С_max ^A/ С_max ^B (f'), а также среднее время удерживания препарата в системном контроле (MRT).

Статистический анализ результатов определения концентрации азитромицина в сыворотке крови и параметров фармакокинетики и биодоступности заключался в расчете среднеарифметических (М_A) или среднегеометрических [M_G=ехр(lnM_A)] значений и их интегральной оценки, вычисляемой как (M_A±SD), где SD - стандартное отклонение, в случае среднегеометрического.

Дисперсионный анализ значений AUC_48h, С_mах и C_max/AUC_48h(ANOVA) проведен с помощью программы BIOEQV v.6.2 (HJ. Wijnand. Сотр. Meth. Progr. Biomedicine, 42 (1994), 275-281).

Значения концентраций азитромицина в сыворотке крови добровольцев, принимавших СУМАЗИД и СУМАМЕД, приведены в табл. 1 и 2 соответственно, а индивидуальные фармакокинетические профили представлены на фиг.1 и 2. Как видно из фиг. 1, характер фармакокинетических кривых, полученных после приема препаратов СУМАЗИД и СУМАМЕД, в целом сходен, причем индивидуальная вариабельность концентраций азитромицина в обоих случаях примерно одинакова. Как видно на фиг.2, различия в уровнях лекарственного вещества, отмеченных после приема изученных препаратов, не носят систематического характера.

Значения параметров фармакокинетики, характеризующих индивидуальные кривые "концентрация азитромицина - время", приведены в табл. 3.

Как следует из представленных данных, среднее значение концентрации азитромицина (С_mах) после приема испытуемого препарата оказалось несколько ниже, чем после приема препарата сравнения (0,38 против 0,45 мкг/мл), а достигалась она почти одновременно (2,9 и 2,7 ч соответственно). Значения площади под кривой "концентрация - время" (AUC₄₈) отличалась незначительно (в среднем 2,59 мкг/мл для препарата СУМАЗИД против 2,85 для препарата СУМАМЕД). Значения среднего времени удерживания (MRT) практически не отличались (в среднем 11,5 и 11,6 ч соответственно).

Относительная степень всасывания азитромицина (относительная биодоступность - f) после приема препарата СУМАЗИД и величина отношения максимальных концентраций азитромицина после приема испытуемого препарата и препарата сравнения (f') незначительно отличались от единицы (в среднем 0,97 и 0,94 соответственно) - табл. 4. Средние значения отношения C_max/AUC_48h как характеристики скорости всасывания лекарственного средства для препаратов СУМАЗИД (0,16 ч^-1) и СУМАМЕД (0,17 ч^-1) оказались близкими.

Дисперсионный анализ значений AUC_48h, C_max, C_max/AUC_48h, проведенный после их логарифмического преобразования, не выявил статистически значимых различий между препаратами (табл. 5). При этом вклад фактора испытуемого в наблюдаемую индивидуальную вариабельность параметров оказался статистически достоверным.

Таким образом, как показали испытания, изученные препараты могут быть признаны биоэквивалентными как по полноте, так и по скорости всасывания.

Ускоренные фармакокинетические профили азитромицина в сыворотке крови добровольцев, принимавших препараты СУМАЗИД и СУМАМЕД, представлены на фиг. 3. Как видно на фиг.3, кривые характеризуются сходной формой.

Формула изобретения

Антибиотик в виде капсул, содержащий азитромицина дигидрат и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что включает в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу, натрия лаурилсульфат и магния стеарат при следующем соотношении ингредиентов, мас. %:
Азитромицина дигидрат (в пересчете на активное вещество) - 72-89
Натрия лаурилсульфат - 2,0-6,5
Магния стеарат - 0,5-1,5
Микрокристаллическая целлюлоза - Остальное

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16