Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами кардиоселективного 1-адреноблокатора

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к препарату, обладающему свойствами кардиоселективного β1-адреноблокатора. Изобретение заключается в том, что предложенный состав включает атенолол, карбонат магния, аэросил, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, кальция стеарат, тальк, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлозу. Изобретение обеспечивает получение фармацевтической композиции, которая соответствует фармакопейным требованиям и стабильна при хранении.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию препарата, обладающего свойствами кардиоселективного β1-адреноблокатора.

β-адреноблокаторы составляют группу препаратов, оказывающих специфическое блокирующее влияние на эффекты, связанные со стимуляцией β-адренореактивных систем. Связываясь с β-адренорецепторами, они оказывают в связи с особенностями их структуры и физико-химических свойств не стимулирующее, а блокирующее (антагонистическое) действие, предотвращая действие на рецепторы адренергического медиатора-норадреналина. Они широко применяются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Их назначают при ишемической болезни сердца, артериальных гипертензиях и аритмиях.

Разные β-адреноблокаторы различаются по избирательности действия на β1- и β2-адренорецепторы. Препараты, избирательно блокирующие β1-адренорецепторы, называют кардиоселективными (атенолол, метопролол, талинолол). Другие (пропранолол, анаприлин, окспренолол, тимолол и др.) действуют одновременно на β1-адренорецепторы (сердца) и β2-адренорецептороы (бронхов, сосудов), и их называют неселективными (неизбирательными). Считается, что в остром периоде инфаркта миокарда кардиоселективные β1-адреноблокаторы более безопасны, чем неизбирательные препараты, так как они не увеличивают общее периферическое сопротивление.

Одним из представителей кардиоселективных β1-адреноблокаторов является атенолол. В связи с избирательным действием атенолол хорошо переносится и может назначаться больным со склонностью к бронхоспазму и спазму периферических сосудов с меньшим риском, чем неизбирательные адреноблокаторы. Назначение атенолола (вначале внутривенно, а затем внутрь) сразу после начала инфаркта миокарда приводило по данным исследований к снижению смертности больных за счет уменьшения случаев разрыва сердца и первичной фибрилляции желудочков (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва, 2000).

Атенолол, как и большинство субстанций лекарственных средств, не обладает способностью к прямому таблетированию. Поэтому для создания стабильной в течение достаточно долгого времени удовлетворяющей фармакопейным требованиям лекарственной формы необходимо дополнительно вводить вспомогательные вещества в количествах, определяемых фармацевтической и терапевтической целесообразностью. Процесс получения таблеток атенолола имеет ряд специфических особенностей, обусловленных низкой прессуемостью субстанции. При достижении высокой твердости таблеток не всегда удается достичь требуемого распадения и растворения таблеток. И наоборот, при удовлетворительном растворении препарата твердость таблеток недостаточна, таблетки ломаются и крошатся на стадии производства и распределения. Кроме того, при производстве имеет место налипание субстанции на стенки технологического оборудования. Таким образом, возникает строгая необходимость подбора оптимального соотношения основного и вспомогательных веществ.

В европейском патенте (ЕР 0598309, INVERNI DELLA BEFFA SPA. 25.05.94) представлена многослойная система с контролируемым высвобождением атенолола. Она представляет собой смесь гранул различного состава. Часть гранул имеет состав, мас.%: Атенолол - 24 Ацетилфталатцеллюлоза - 2 Тальк - 20 Гидроксипропилметилцеллюлоза - 18,75 Маннитол - 32 Магния стеарат - 1 Оксид кремния - 1,25 Способ получения гранул предусматривает влажное гранулирование; увлажняющим агентом является раствор ацетатфталатцеллюлозы (ацетатфталатцеллюлозу растворяют в 560 мл смеси, содержащей этанол и ацетон в соотношении 1:2).

Другой тип гранул имеет следующий состав, мас.%: Лактоза - 88
Гидроксиэтилцеллюлоза - 2,5
Тальк - 7,5
Магния стеарат - 2
Следующий тип гранул имеет состав, мас.%:
Лактоза - 88
Магния стеарат - 1
Тальк - 11
Для получения готовой лекарственной формы смешивают разные типы гранул в равном массовом соотношении и таблетируют.

К недостаткам предложенного состава следует отнести высокое содержание талька в составе композиции, которое превышает предусмотренный Государственной Фармакопией XI предел 3 мас.% (Государственная фармакопея СССР XI, выпуски 1, 2, Москва, 1998). Кроме того, получение многослойных лекарственных форм, как правило, технологически сложно.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является препарат, раскрытый в патенте ЕР 0454396, SQUIBB and SONS INC, 30.10.91. Препарат выполнен в форме таблетки и имеет следующий состав, мас.%:
Атенолол - 28
Лимонная кислота - 1,5
Микрокристаллическая целлюлоза - 68,5
Натрий крахмал гликолят - 1
Магния стеарат - 1
К недостаткам представленной фармацевтической композиции следует отнести высокое содержание микрокристаллической целлюлозы (68,5%). В настоящее время в стандартных фармацевтических средствах в качестве наполнителя и связующего применяют микрокристаллические целлюлозы. Однако изготовленные на основе микрокристаллической целлюлозы таблетки наряду с высокой распадаемостью характеризуются очень коротким периодом существования (Pharmazeutische Technologie, Edited by H. Sucker, Stuttgart, 1978, с. 373), что неблагоприятно сказывается на качестве таблеток при их хранении.

Задача данного изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции, обладающей свойствами кардиоселективного β1-адреноблокатора. которая соответствует всем фармакопейным требованиям и стабильна при хранении.

Поставленная задача достигается тем, что предлагается фармацевтическая композиция в виде таблетки, обладающая свойствами кардиоселективного β1-адреноблокатора, содержащая атенолол и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ она содержит магния карбонат, аэросил, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, стеарат кальция, тальк, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Атенолол - 22,1-28,3
Карбонат магния - 10,5-30,5
Аэросил - 0,4-1,1
Микрокристаллическая целлюлоза - 15,2-25,5
Крахмал - 20,4-40,8
Кальция стеарат - 0,5-1,9
Тальк - 1-3
Натрия лаурилсульфат - 0,5-2
Гидроксипропилцеллюлоза - 0,8-1,8
Специально подобранное соотношение компонентов обеспечивает достаточную твердость получаемых таблеток и одновременно высокую распадаемость. Введение скользящих и опудривающих веществ в состав композиции (стеарат кальция, аэросил, тальк) значительно снижает налипание таблеточной массы при таблетировании и тем самым улучшает технологичность процесса. Введение крахмала, обладающего антифрикционными свойствами позволяет уменьшить содержание другой антифрикционной добавки - талька до величины, не превышающей разрешенной Фармакопеей ГФ XI (3 мас.%). Сочетание всех вспомогательных веществ обеспечивает высокий показатель растворения, при котором достигается оптимальный профиль высвобождения активного вещества: за 45 минут высвобождается не менее 75% атенолола.

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям Государственной фармакопии XI, стабильна при длительном хранении (срок годности 2 года).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Пример композиции, обладающей свойствами кардиоселективного β1-адреноблокатора, мас.%:.

Атенолол - 25
Карбонат магния - 18,05
Аэросил - 0,94
Микрокристаллическая целлюлоза - 20,08
Крахмал - 29,675
Кальция стеарат - 1,415
Тальк - 1,89
Натрия лаурилсульфат - 1,415
Гидроксипропилцеллюлоза (клуцел) - 1,535
Пример 2.

Способ получения композиции, обладающей свойствами кардиоселективного β1-адреноблокатора.

1. Подготовка сырья
Крахмал сушат. Тальк прокаливают. Аэросил, атенолол, крахмал сухой, кальция стеарат, тальк прокаленный, магния карбонат, микрокристаллическую целлюлозу просеивают.

2. Приготовление 2%-ного водно-спиртового раствора гидроксипропилцеллюлозы (клуцела).

В реактор заливают очищенную воду, нагревают и при перемешивании добавляют клуцел, выдерживают при перемешивании 5-10 минут, затем охлаждают и передают на стадию приготовления влажного гранулята.

3. Получение влажного гранулята.

В смеситель загружают магния карбонат основной просеянный, атенолол просеянный, микрокристаллическую целлюлозу просеянную, крахмал просеянный. Смеситель плотно закрывают крышкой, включают мешалку и смесь перемешивают 10 мин. Затем увлажняют при перемешивании 2%-ным раствором клуцела, перемешивают 3-5 минут до получения равномерно увлажненной массы.

Влажную смесь подсушивают в сушилке при температуре (55±5)^oС в течение 20-30 минут.

Подсушенную массу пропускают через гранулятор, после чего смесь выгружают в емкость или раскладывают на лотки слоем (1,5-2,0) см и передают на операцию сушки.

4. Сушка и сухое гранулирование.

Влажный гранулят сушат в сушилке в течение 3-4 часов при температуре (55±5)^oС. Сухие гранулы ссыпают в емкость и направляют на сухое гранулирование. На грануляторе сухие гранулы протирают через сетку и собирают в емкость.

Сухой гранулят передают на стадию получения таблетмассы и таблетирования.

5. Приготовление таблеточной массы.

Сухой гранулят загружают в дражировочный котел для опудривания, добавляют кальция стеарат, аэросил, тальк, натрия лаурилсульфат, размолотые в грануляторе некондиционные таблетки и отсевы, все перемешивают в течение 5-10 минут до получения однородной массы и передают на стадию таблетирования.

6. Таблетирование и отбраковка.

Таблетирование проводят на ротационном прессе. Таблетки Атенолол должны иметь плоскоцилиндрическую форму, цельные края, гладкую и однородную поверхность.

Таблетки должны обладать достаточной прочностью при механических воздействиях.

Отбраковывают некондиционные таблетки, собирают их в емкость и направляют на размол.

7. Расфасовка и упаковка таблеток Атенолол 0,05 г и 0,1 г.

Формула изобретения

Фармацевтическая композиция в виде таблетки, обладающая свойствами кардиоселективного β1-адреноблокатора, содержащая атенолол и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ она содержит магния карбонат, аэросил, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, стеарат кальция, тальк, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Атенолол - 22,1-28,3
Карбонат магния - 10,5-30,5
Аэросил - 0,4-1,1
Микрокристаллическая целлюлоза - 15,2-25,5
Крахмал - 20,4-40,8
Кальция стеарат - 0,5-1,9
Тальк - 1-3
Натрия лаурилсульфат - - 0,5-2
Гидроксипропилцеллюлоза - 0,8-1,8б

HE4A - Изменение адреса для переписки с обладателем патента Российской Федерации на изобретение

Новый адрес для переписки с патентообладателем:
119530, Москва, ул. Генерала Дорохова, 18, стр.2, Московский офис ОАО "Щелковский витаминный завод", С.Ф.Фотченковой.

Извещение опубликовано: 20.03.2006        БИ: 08/2006

MM4A Досрочное прекращение действия патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины заподдержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 26.11.2009

Дата публикации: 10.12.2011

---