Фармацевтические композиции, содержащие анти-fas-антитело

 

Изобретение относится к лекарственным средством и предоставляет новую фармацевтическую композицию, содержащую анти-Fas-антитело, которое пригодно в качестве средства для профилактики и/или лечения аутоиммунного заболевания или ревматоидного артрита. Сущность изобретения состоит в том, что предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных ингредиентов антитело против Fas человека, обладающее индуцирующей апоптоз активностью, и соединение, обладающее активностью антагониста фолата или ингибирующей дигидрофолатредуктазу активностью. Количество анти-Fas-антитела, которое необходимо использовать в средстве для профилактики и/или лечения аутоиммунного заболевания или ревматоидного артрита, можно уменьшить и таким образом вероятность того, что пациент станет толерантным к анти-Fas-антителу в результате продукции в организме пациента антител против анти-Fas-антитела, может быть снижена. Техническим результатом изобретения является расширение арсенала пролонгированных средств для профилактики и/или лечения аутоиммунных заболеваний. 4 c. и 31 з.п. ф-лы, 3 ил.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)п

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективные количества фармакологически активных средств вместе с их носителем или разбавителем, где указанные активные средства включают в себя антитело против трансмембранного белка, присутствующего на поверхности клеток (Fas), человека, обладающее индуцирующей апоптоз активностью, и соединение, обладающее активностью антагониста фолата или ингибирующей дигидрофолатредуктазу активностью, при этом относительные количества указанных ингредиентов таковы, что они проявляют синергетическую индуцирующую апоптоз активность.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где антителом против Fas человека, обладающим индуцирующей апоптоз активностью, является моноклональное антитело СН11, HFE7A или гуманизированное антитело на их основе.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где антителом против Fas человека, обладающим индуцирующей апоптоз активностью, является моноклональное антитело СН11 или гуманизированное антитело на его основе.

4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где антителом против Fas человека, обладающим индуцирующей апоптоз активностью, является моноклональное антитело против Fas человека HFE7A, продуцируемое гибридомой мышь-мышь HFE7A (FERM ВР-5828), или гуманизированное антитело на его основе.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где соединение, обладающее активностью антагониста фолата или ингибирующей дигидрофолатредуктазу активностью, выбрано из группы, состоящей из метотрексата, эдатрексата, эпироприма, иометрексола, пиритрексима, триметрексата, бродимоприма, МХ-68, N-[4-[3-(2,4-диамино-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-5-ил)пропил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты, N-[[5-[2-(2-амино-1,4,5,6,7,8-гексагидро-4-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)этил]-2-тиенил]карбонил]-L-глутаминовой кислоты, (R)-N-[[5-[2-(2-амино-1,4,5,6,7,8-гексагидро-4-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)этил]-2-тиенил]карбонил]-L-глутаминовой кислоты, N-((2,4-диамино-3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)этил)-2-тиенилкарбонил-L-глутаминовой кислоты, (S)-2-[[[4-карбокси-4-[[4-[[(2,4-диамино-6-птеридинил)метил]амино]бензоил]амино] бутил]амино]карбонил]бензойной кислоты, N-[4-[3-(2,4-диамино-lH-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пропил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты, 2,4-диамино-6-(N-(4-(фенилсульфонил)бензил)метиламино)хиназолина, 2,4-диамино-5-[4-[3-(4-аминофенил-4-сульфонилфениламино)пропокси]-3,5-диметоксибензил]пиримидина, N-[4-[4-(2,4-диамино-5-пиримидинил)бутил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты, N-[4-[3-(2,4-диамино-5-пиримидинил)пропил] бензоил]-L-глутаминовой кислоты, N-[4-[2-(2,4-диамино-6-птеридинил)этил]бензоил]-4-мeтилeн-DL-глyтaминoвoй кислоты и гидрохлорида N-(1-метилэтил)-N'[3-(2,4,5-трихлорфенокси)пропокси]имидодикарбонимидного диамида (PS15).

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, где соединением, обладающим активностью антагониста фолата или ингибирующей дигидрофолатредуктазу активностью, является метотрексат.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, где антителом против Fas человека, обладающим индуцирующей апоптоз активностью, является моноклональное антитело СН11, HFE7A или гуманизированное антитело на их основе, и соединением, обладающим активностью антагониста фолата или ингибирующей дигидрофолатредуктазу активностью, является метотрексат.

8. Фармацевтическая композиция по п.1 в форме раствора, где антителом против Fas человека, обладающим индуцирующей апоптоз активностью, является моноклональное антитело СН11, HFE7A или гуманизированное антитело на их основе в концентрации от 0,1 до 100 нг/мл, и соединением, обладающим активностью антагониста фолата или ингибирующей дигидрофолатредуктазу активностью, является метотрексат в концентрации от 0,05 до 5 нМ.

9. Средство, обладающее индуцирующей апоптоз активностью, содержащее эффективные количества фармакологически активных средств, где указанные активные средства включают в себя антитело против Fas человека, обладающее индуцирующей апоптоз активностью, и соединение, обладающее активностью антагониста фолата или ингибирующей дигидрофолатредуктазу активностью, при этом относительные количества указанных активных ингредиентов таковы, что они проявляют синергетическую индуцирующую апоптоз активность.

10. Средство по п.9, где антителом против Fas человека, обладающим индуцирующей апоптоз активностью, является моноклональное антитело СН11, HFE7A или гуманизированное антитело на их основе.

11. Средство по п.9 или 10, где антителом против Fas человека, обладающим индуцирующей апоптоз активностью, является моноклональное антитело СН11 или гуманизированное антитело на его основе.

12. Средство по п.9 или 10, где антителом против Fas человека, обладающим индуцирующей апоптоз активностью, является моноклональное антитело HFE7A, продуцируемое гибридомой мышь-мышь HFE7A (FERM ВР-5828), или гуманизированное антитело на его основе.

13. Средство по любому из пп.9-12, где соединение, обладающее активностью антагониста фолата или ингибирующей дигидрофолатредуктазу активностью, выбрано из группы, состоящей из: метотрексата, эдатрексата, эпироприма, иометрексола, пиритрексима, триметрексата, бродимоприма, МХ-68, N-[4-[3-(2,4-диамино-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-5-л)пропил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты, N-[[5-[2-(2-амино-1,4,5,6,7,8-гексагидро-4-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)этил]-2-тиенил]карбонил]-L-глутаминовой кислоты, (R)-N-[[5-[2-(2-амино-1,4,5,6,7,8-гексагидро-4-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)этил]-2-тиенил]карбонил]-L-глутаминовой кислоты, N-((2,4-диамино-3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)этил)-2-тиенилкарбонил-L-глутаминовой кислоты, (S)-2-[[[4-карбокси-4-[[4-[[(2,4-диамино-6-птеридинил)метил]амино]бензоил]амино]бутил]амино]карбонил]бензойной кислоты, N-[4-[3-(2,4-диамино-lH-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пропил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты, 2,4-диамино-6-(N-(4-(фенилсульфонил)бензил)метиламино)хиназолина, 2,4-диамино-5-[4-[3-(4-аминофенил-4-сульфонилфениламино)пропокси]-3,5-диметоксибензил]пиримидина, N-[4-[4-(2,4-диамино-5-пиримидинил)бутил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты, N-[4-[3-(2,4-диамино-5-пиримидинил)пропил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты, N-[4-[2-(2,4-диамино-6-птеридинил)этил]бензоил]-4-мeтилeн-DL-глyтaминoвoй кислоты и гидрохлорида N-(1-метилэтил)-N'[3-(2,4,5-трихлорфенокси) пропокси]имидодикарбонимидного диамида (PS15).

14. Средство по любому из пп.9-13, где соединением, обладающим активностью антагониста фолата или ингибирующей дигидрофолатредуктазу активностью, является метотрексат.

15. Средство по п.9, где антителом против Fas человека, обладающим индуцирующей апоптоз активностью, является моноклональное антитело СН11, HFE7A или гуманизированное антитело на их основе, и соединением, обладающим активностью антагониста фолата или ингибирующей дигидрофолатредуктазу активностью, является метотрексат.

16. Средство по п.9 в форме раствора, где антителом против Fas человека, обладающим индуцирующей апоптоз активностью, является моноклональное антитело СН11, HFE7A или гуманизированное антитело на их основе в концентрации от 0,1 до 100 нг/мл, и соединением, обладающим активностью антагониста фолата или ингибирующей дигидрофолатредуктазу активностью, является метотрексат в концентрации от 0,05 до 5 нМ.

17. Средство по любому из пп.9-16, где указанное средство предназначено для применения при профилактике и/или лечении аутоиммунного заболевания или ревматоидного артрита.

18. Способ лечения патологий, обусловленных апоптозом, которые можно вылечить лекарственным средством, обладающим индуцирующей апоптоз активностью, включающий в себя введение нуждающемуся в нем млекопитающему эффективных количеств средства, в состав которого входят антитело против Fas человека, обладающее индуцирующей апоптоз активностью, и соединения, обладающего активностью антагониста фолата или ингибирующей дигидрофолатредуктазу активностью, в качестве активных ингредиентов указанного средства, обладающего индуцирующей апоптоз активностью, при этом относительные количества указанных активных ингредиентов таковы, что они проявляют синергетическую индуцирующую апоптоз активность.

19. Способ по п.18, где антителом против Fas человека, обладающим индуцирующей апоптоз активностью, является моноклональное антитело СН11, HFE7A или гуманизированное антитело на их основе.

20. Способ по п.18 или 19, где антителом против Fas человека, обладающим индуцирующей апоптоз активностью, является моноклональное антитело СН11 или гуманизированное антитело на его основе.

21. Способ по п.18 или 19, где антителом против Fas человека, обладающим индуцирующей апоптоз активностью, является моноклональное антитело HFE7A, продуцируемое гибридомой мышь-мышь HFE7A (FERM ВР-5828), или гуманизированное антитело на его основе.

22. Способ по любому из пп.18-21, где соединение, обладающее активностью антагониста фолата или ингибирующей дигидрофолатредуктазу активностью, выбрано из группы, состоящей из: метотрексата, эдатрексата, эпироприма, иометрексола, пиритрексима, триметрексата, бродимоприма, МХ-68, N-[4-[3-(2,4-диамино-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-5-ил)пропил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты, N-[[5-[2-(2-амино-1,4,5,6,7,8-гексагидро-4-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)этил]-2-тиенил]карбонил]-L-глутаминовой кислоты, (R)-N-[[5-[2-(2-амино-1,4,5,6,7,8-гексагидро-4-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)этил]-2-тиенил]карбонил]-L-глутаминовой кислоты, N-((2,4-диамино-3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)этил)-2-тиeнилкapбoнил-L-глyтaминoвoй кислоты, (S)-2-[[[4-карбокси-4-[[4-[[(2,4-диамино-6-птеридинил)метил]амино]бензоил]амино]бутил]амино]карбонил]бензойной кислоты, N-[4-[3-(2,4-диамино-lH-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пропил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты, 2,4-диамино-6-(N-(4-(фенилсульфонил)бензил)метиламино)хиназолина, 2,4-диамино-5-[4-[3-(4-аминофенил-4-сульфонилфениламино)пропокси]-3,5-диметоксибензил]пиримидина, N-[4-[4-(2,4-диамино-5-пиримидинил)бутил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты, N-[4-[3-(2,4-диамино-5-пиримидинил)пропил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты, N-[4-[2-(2,4-диамино-6-птеридинил)этил]бензоил]-4-мeтилeн-DL-глyтaминoвoй кислоты и гидрохлорида N-(1-метилэтил)-N'[3-(2,4,5-трихлорфенокси)пропокси]имидодикарбонимидного диамида (PS15).

23. Способ по любому из пп.18-22, где соединением, обладающим активностью антагониста фолата или ингибирующей дигидрофолатредуктазу активностью, является метотрексат.

24. Способ по п.18, где антителом против Fas человека, обладающим индуцирующей апоптоз активностью, является моноклональное антитело СН11, HFE7A или гуманизированное антитело на их основе, и соединением, обладающим активностью антагониста фолата или ингибирующей дигидрофолатредуктазу активностью, является метотрексат.

25. Способ по п.18, где лекарственное средство вводят в форме раствора, в котором антителом против Fas человека, обладающим индуцирующей апоптоз активностью, является моноклональное антитело СН11, HFE7A или гуманизированное антитело на их основе в концентрации от 0,1 до 100 нг/мл, и соединением, обладающим активностью антагониста фолата или ингибирующей дигидрофолатредуктазу активностью, является метотрексат в концентрации от 0,05 до 5 нМ.

26. Способ по любому из пп.18-25, где указанной патологией является аутоиммунное заболевание или ревматоидный артрит.

27. Способ предотвращения патологий, обусловленных апоптозом, которые можно предотвратить средством, обладающим индуцирующей апоптоз активностью, включающий в себя введение нуждающемуся в нем млекопитающему эффективных количеств средства, в состав которого входят антитело против Fas человека, обладающее индуцирующей апоптоз активностью, и соединение, обладающего активностью антагониста фолата или ингибирующей дигидрофолатредуктазу активностью, в качестве активных ингредиентов указанного средства, обладающего индуцирующей апоптоз активностью, при этом относительные количества указанных активных ингредиентов таковы, что они проявляют синергетическую индуцирующую апоптоз активность.

28. Способ по п.27, где антителом против Fas человека, обладающим индуцирующей апоптоз активностью, является моноклональное антитело СН11, HFE7A или гуманизированное антитело на их основе.

29. Способ по п.27 или 28, где антителом против Fas человека, обладающим индуцирующей апоптоз активностью, является моноклональное антитело СН11 или гуманизированное антитело на его основе.

30. Способ по п.27 или 28, где антителом против Fas человека, обладающим индуцирующей апоптоз активностью, является моноклональное антитело HFE7A, продуцируемое гибридомой мышь-мышь HFE7A (FERM ВР-5828), или гуманизированное антитело на его основе.

31. Способ по любому из пп.27-30, где соединение, обладающее активностью антагониста фолата или ингибирующей дигидрофолатредуктазу активностью, выбрано из группы, состоящей из: метотрексата, эдатрексата, эпироприма, иометрексола, пиритрексима, триметрексата, бродимоприма, МХ-68, N-[4-[3-(2,4-диамино-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-5-ил)пропил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты, N-[[5-[2-(2-амино-1,4,5,6,7,8-гексагидро-4-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)этил]-2-тиенил]карбонил]-L-глутаминовой кислоты, (R)-N-[[5-[2-(2-амино-1,4,5,6,7,8-гексагидро-4-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)этил]-2-тиенил]карбонил]-L-глутаминовой кислоты, N-((2,4-диамино-3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)этил)-2-тиенилкарбонил-L-глутаминовой кислоты, (S)-2-[[[4-карбокси-4-[[4-[[(2,4-диамино-6-птеридинил)метил]амино]бензоил]амино]бутил]амино]карбонил]бензойной кислоты, N-[4-[3-(2,4-диамино-lH-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пропил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты, 2,4-диамино-6-(N-(4-(фенилсульфонил)бензил)метиламино)хиназолина, 2,4-диамино-5-[4-[3-(4-аминофенил-4-сульфонилфениламино)пропокси]-3,5-диметоксибензил]пиримидина, N-[4-[4-(2,4-диамино-5-пиримидинил)бутил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты, N-[4-[3-(2,4-диамино-5-пиримидинил)пропил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты, N-[4-[2-(2,4-диамино-6-птеридинил)этил]бензоил]-4-мeтилeн-DL-глyтaминoвoй кислоты и гидрохлорида N-(1-метилэтил)-N'[3-(2,4,5-трихлорфенокси)пропокси]имидодикарбонимидного диамида (PS15).

32. Способ по любому из пп.27-31, где соединением, обладающим активностью антагониста фолата или ингибирующей дигидрофолатредуктазу активностью, является метотрексат.

33. Способ по п.27, где антителом против Fas человека, обладающим индуцирующей апоптоз активностью, является моноклональное антитело СН11, HFE7A или гуманизированное антитело на их основе, и соединением, обладающим активностью антагониста фолата или ингибирующей дигидрофолатредуктазу активностью, является метотрексат.

34. Способ по п.27, где лекарственное средство вводят в форме раствора, в котором антителом против Fas человека, обладающим индуцирующей апоптоз активностью, является моноклональное антитело СН11, HFE7A или гуманизированное антитело на их основе в концентрации от 0,1 до 100 нг/мл, и соединением, обладающим активностью антагониста фолата или ингибирующей дигидрофолатредуктазу активностью, является метотрексат в концентрации от 0,05 до 5 нМ.

35. Способ по любому из пп.27-34, где указанной патологией является аутоиммунное заболевание или ревматоидный артрит.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48