Противовоспалительное средство наружного применения и способ его получения

 

Изобретение относится к области медицины. Средство содержит 18-20% суспензию липосом в 0,01 М фосфатном буфере рН 7,5 из фосфолипидов и липидов животного и растительного происхождения с включенным в них хлороформным экстрактом лавра и донника с весовым соотношением 2:2:1, при этом хлороформный экстракт трав содержит вытяжку из смеси лавра и донника в равных количествах в соотношении с хлороформом, равном 1:20, а в основу входят аммонийная соль редкосшитого сополимера акриловой кислоты и полиаллиловых эфиров пентаэритрита, триэтаноламин, глицерин, метиловый и пропиловый эфиры параоксибензойной кислоты, масло лавра и вода, при определенном соотношении компонентов, мас.%. Способ получения противовоспалительного средства наружного применения осуществляется тем, что водную эмульсию основы готовят из аммонийной соли редкосшитого сополимера акриловой кислоты и полиаллиловых эфиров пентаэритрита и триэтаноламина, нагревают ее до 60-65°С и добавляют раствор консервантов, в качестве которых используют метиловый и пропиловый эфиры параоксибензойной кислоты в глицерине, эмульгируют, охлаждают до 30-35°С и вводят биологически активную добавку - 18-20% суспензию липосом в 0,01 М фосфатном буфере рН 7,5 из фосфолипидов и липидов животного и растительного происхождения с включенным в них хлороформным экстрактом лавра и донника с весовым соотношением 2:2:1, при этом экстракт трав готовят из смеси лавра и донника в равных количествах в соотношении с хлороформом 1:20, смесь снова эмульгируют и добавляют масло лавра. Изобретение обеспечивает пролонгированность действия средства. 2 н.п. ф-лы.

Группа изобретений относится к медицине, а именно лечебно-профилактическим средствам наружного применения при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, характеризующихся наличием механических повреждений и воспалительного процесса, а также заболеваний, связанных с застоем венозного кровообращения - тромбофлебитов, гематом, геморроя, артрита и т.д.

Эти заболевания связаны с повышенной проницаемостью капилляров, поврежденностью и воспалительными явлениями в стенках кровеносных сосудов, расширением кавернозных вен дистального отдела прямой кишки и заднего прохода.

Известно лечебное средство наружного применения - гель троксевазина, который является производным рутина и обладает противовоспалительным и противоотечным действием, а также снижает проницаемость капилляров. /М.Д. Машковский. Лекарственные средства, М.: Медицина, 1993, т.1, c.568/.

Гель троксевазина применяется при хронической венозной недостаточности, поверхностных тромбофлебитах. Используются при тромбофлебитах и мази нестероидных противовоспалительных средств.

Недостатками этих средств является то, что они не обладают комплексным действием, направленным на различные звенья патогенеза воспаления, и не обладают эффективным действием при лечении и профилактике геморроя, артрита, гематом. Лечебные средства недостаточно трансдермальны.

Наиболее близким по назначению к заявленному является средство, обладающее противогеморройным действием. /Пат. РФ №2008012, А 61 К 35/78, 28.02.94. Бюл. №4/.

Средство содержит измельченную в кофемолке до пылевидного состояния смесь лечебных трав, выдержанных в течение 4-х часов в растопленном внутреннем свином сале. В фитосбор при определенном содержании входят травы репяшка, будры плющевидной, донника, зверобоя, тысячелистника, сушеницы топяной, лапчатки гусиной, цветы клевера, ромашки, календулы, пижмы, листы подорожника и шалфея, кора дуба.

Противогеморройное, анальгезирующее, спазмолитическое действие мази обусловлено синергическим эффектом компонентов фитосбора, который служит биологически-активным началом лечебного средства.

Недостатком мази является неполный комплекс биологически-активных компонентов, извлекаемых из фитосбора в предлагаемом режиме в жировой основе.

Получаемая дисперсия частиц фитосбора в сале недостаточно стабильна и равномерна.

Образующаяся на поверхности кожи жировая пленка снижает трансдермальность лечебного средства, действие его кратковременно.

В последнее время наиболее эффективными признаны лечебные средства наружного применения с гелеобразной или эмульсионной консистенцией, так как они легче впитываются, не оставляя на коже жировой пленки.

Наиболее близким по технологии к заявленному является способ получения крема для защиты кожи от солнечных ожогов /Пат. РФ №2020927, А 61 К 7/40, 15.10.94. Бюл. №19/.

Способ осуществляется приготовлением водной эмульсии глицерина, триэтаноламина, нагревания ее до 75-80°С, добавлением остальных компонентов основы, предварительно растопленных и профильтрованных, - масла растительного, изопропилпальмитата, жидкости полиэтилсилоксановой, спиртов синтетических первичных высших жирных фракций С₁₆-С₂₀, стеарата полиэтиленгликоля-400, воска пчелиного, стеарина, 2-фенилбензоксазола 2-окси-4-алкоксибензофенола, ионола, метилового и пропилового эфиров параоксибензойной кислоты. Затем смесь эмульгируют при постоянном перемешивании 30-40 мин, охлаждают до 40-50°С и вводят водный раствор концентратов черного чая, бензиловый спирт и отдушку. Массу охлаждают до 30°С и направляют на расфасовку.

Недостатком технологии является то, что получаемая эмульсия недостаточно стабильна.

Целью изобретения является повышение эффективности и пролонгированности противовоспалительного и венотонизирующего действия лечебного-средства наружного применения.

Поставленная цель достигается тем, что противовоспалительное средство наружного применения содержит в качестве биологически-активной добавки 18-20% суспензию липосом в 0,01 М фосфатном буфере рН 7,5 из фосфолипидов и липидов животного и растительного происхождения с включенным в них хлороформным экстрактом лавра и донника с весовым соотношением 2:2:1, при этом хлороформный экстракт трав содержит вытяжку из смеси лавра и донника в равных количествах в соотношении с хлороформом, равным 1:20, а в основу входят аммонийная соль редкосшитого сополимера акриловой кислоты и полиаллиловых эфиров пентаэритрита, триэтаноламин, глицерин, метиловый и пропиловый эфиры параоксибензойной кислоты, масло лавра и вода, при следующем содержании компонентов, мас.%:

Суспензия липосом 18,0-20,0

Аммонийная соль

редкосшитого сополимера 1,0-1,25

акриловой кислоты и

полиаллиловых эфиров

пентаэритрита

Триэтаноламин 0,7-0,8

Глицерин 2,0-2,5

Метиловый эфир

параоксибензойной кислоты 0,12-0,15

Пропиловый эфир

параоксибензойной кислоты 0,12-0,15

Масло лавра 0,02-0,03

Вода Остальное

Способ получения противовоспалительного средства наружного применения осуществляется тем, что водную эмульсию основы готовят из аммонийной соли редкосшитого сополимера акриловой кислоты и полиаллиловых эфиров пентаэритрита и триэтаноламина, нагревают ее до 60-65°С и добавляют раствор консервантов, в качестве которых используют метиловый и пропиловый эфиры параоксибензойной кислоты в глицерине, эмульгируют, охлаждают до 30-35°С и вводят биологически активную добавку - 18-20% суспензию липосом в 0,01 М фосфатном буфере рН 7,5 из фосфолипидов и липидов животного и растительного происхождения с включенным в них хлороформным экстрактом лавра и донника с весовым соотношением 2:2:1, при - этом экстракт трав готовят из смеси трав лавра и донника в равных количествах в соотношении с хлороформом 1:20, смесь снова эмульгируют и добавляют масло лавра.

По отношению к прототипам по составу и способу заявляемое противовоспалительное средство наружного применения имеет следующие отличительные признаки.

Использование в качестве биологически-активной добавки суспензии липосом из фосфолипидов и липидов животного и растительного происхождения с включенным в них хлороформным экстрактом лавра и донника.

Органический экстракт растений содержит компоненты, обеспечивающие противовоспалительное и венотонизирующее действие: кумарин, дубильные вещества, токоферолы, флаваноиды, эфирные масла, в состав которых входят цинеол, гераниол, эвгенол, жирорастворимые витамины (А, Е, Д, К).

Известно использование в народной медицине настоя сухих листьев лавра на подсолнечном масле для наружного применения при артритах, миозитах, невралгии. /Р.М. Середин, С.Д. Соколов. Лекарственные растения и их применение, 1973, с.93/.

Экстракция хлороформом лекарственных растений позволяет извлечь не только перечисленные лекарственные компоненты, но также фосфо- и гликолипиды. Другие известные методы экстракции биологически-активных веществ (водные, солевые, спиртовые, углеродсодержащие) не обеспечивают полного извлечения липидных компонентов. /Пат. РФ №2020944, А 61 К 35/10,15.10.94. Бюл. №19; Пат. РФ №2040265, А 61 К 35/78, 27.07.95. Бюл. №21/.

Хлороформный экстракт участвует во внедрении липидов растительного происхождения и других полезных компонентов в мембрану липосом из липидов животного происхождения при получении липосом методом обращения фаз.

Использование для получения липосом липидов животного происхождения обусловлено тем, что они по своему составу близки к липидному составу кожи. Известно, что в смеси липидов, выделенных из белого вещества мозга быков, содержится 50% холестерина, церебрезина, фосфатидилэтаноламина, остальное - фосфатидилхолин /лецитин/, фосфатидиллинозит, фосфатидилсерин, а липиды растительного происхождения, например сои, содержат почти 87% фосфатидилхолина. /Омельченко А.М. и др. Вестн. Акад. мед. наук СССР, 1990, №8, с.27-29/.

Результаты исследований природы липидов свидетельствуют об их высокой биологической активности, которая определяет возможности их использования в доставке лекарственных средств в клетки организма, обеспечение энергией процессов, происходящих в клетке, в востановлении липидного состава клеточных мембран, изменение которого наступает при дезорганизации метаболических процессов. Липосомы сливаются с клеточной мембраной, при этом липидный компонент липосомы встраивается в мембрану клетки, а водорастворимый препарат проникает в цитоплазму клетки. /В.М. Швец, Ю.М. Краснопольский. Вестн. Акад. мед. наук, 1990, №6, с.19-28/.

Известно, что при накожном нанесении лечебного препарата в бислойных липидных везикулах в виде мазей или примочек проникновение в кожу лекарства в 3,5 раза выше, чем с интактными средствами. /Stozek Т. Farm. pol., 1983. V39, №1, р.651-656/.

Таким образом, противовоспалительный и венотонизирующий эффект заявляемого лечебного средства обеспечивается мембранами липосом, в которых сбалансированы липиды животного и растительного происхождения, лечебные компоненты, и быстрым их обменом с компонентами мембран клеток кожи. Встраивание липосом в мембрану клетки и постепенный выход лекарственных компонентов обеспечивает пролонгированность действия лекарственного средства.

Использование в качестве структурообразующего компонента аммонийной соли редкосшитого сополимера акриловой кислоты и полиаллиловых эфиров пентаэритрита, подготовка на их основе гелеобразной массы, перемешивание ее и эмульгирование с суспензией липосом создает условия образования связно-дисперсной системы за счет поликонденсации компонентов основы с полярными липидами бислойной мембраны липосом и обеспечивает стабильное распределение биологически-активной добавки в массе продукта.

Возможность практического использования заявляемой рецептуры и способа получения лечебного средства иллюстрируется примером конкретного исполнения.

Пример 1. Готовят гелеобразный раствор водорастворимого полимера. В реактор заливают очищенную воду 75,87 л. Загружают 1,0 кг карбопола-940 или 1,25 кг аксама. Полимер осторожно насыпают на поверхность воды, оставляют набухать 30-40 мин. В случае использования карбопола-940 загружают при включенной мешалке тонкой струйкой 0,8 кг триэтаноламина. В рубашку смесителя подают пар или горячую воду, доводя температуру до 60°С, и ведут перемешивание до полного растворения полимера. Готовый раствор полимера подают с помощью насоса через фильтрованную установку в реактор-смеситель.

В отдельную емкость загружают 2,0 кг глицерина и при нагревании до 60°С растворяют в нем пропиловый и метиловый эфиры параоксибензойной кислоты по 0,15 кг. Раствор фильтруют и подают в гелеобразный раствор полимера, перемешивают, охлаждают до 35°С. Затем в гелеобразную массу порциями подают 20 л 18-20% липосомальной эмульсии, перемешивают в течение 30-40 мин. До получения однородной массы, добавляют 0,03 кг масла лаврового и перемешивают в течение 10 мин. Готовый продукт фильтруют и передают на фасовку.

Хлороформный экстракт лечебных трав готовят следующим образом.

Высушенные листья лавра и траву донника измельчают и смешивают в равных количествах и выдерживают под бактерицидной лампой в течение 3-х ч. Затем смесь трав заливают хлороформом в соотношении 1:20, суспензию перемешивают и настаивают в затемненном месте в течение 2-3 суток. По окончании экстракции суспензию перемешивают и отделяют супернатант. Готовят хлороформные экстракты липидных компонентов из мозга крупного рогатого скота и семян подсолнечника.

Липосомы получают из смеси хлороформных экстрактов животного и растительного происхождения, соотношение объемов экстрактов рассчитывают из соотношения получаемых липидов, равного 12:1-20:1. Весовое соотношение хлороформных экстрактов животного и растительного происхождения и смеси трав составляет 2:2:1. Липосомы, полученные методом обращенных фаз, диспергируют в 0,01 М 18-20% фосфатного буфера рН 7,5 и доводят до необходимой концентрации. Получение липосом ведется по известным методическим разработкам. /Ефременко В.И. Липосомы (получение, свойства, аспекты применения в биологии и медицине). Депонированные научные работы: ежемесячный библиографический указатель. М.: ВИНИТИ №2, 1999, №3733-В98, 18.12.98/.

Заявляемое содержание всех составляющих в рецептуре лечебного средства оптимально обеспечивает достижение желаемого эффекта.

Снижение количества суспензии липосом ниже заявляемого количества снижает лечебное действие средства, повышение нецелесообразно, так как достигаемый эффект уже практически не изменяется.

Снижение содержания водорастворимого полимера приводит к ухудшению необходимой консистенции и стабильности лечебного средства, повышение выше заявленных пределов приводит к жесткой консистенции, повышению содержания в готовом продукте акриловой кислоты.

Сравнительные испытания заявляемого противовоспалительного лечебного средства и 2% геля троксевазина проведены в Пятигорской фармацевтической академии путем моделирования на подопытных животных травматического отека и веностаза с последующим отеком. Наблюдались параллельно контрольная группа, - животные с нанесением на травму геля троксевазина, и группа с использованием заявляемого средства.

При травматическом отеке через 1 ч липосомальное средство менее эффективно подавляет отек, через 3 ч - на уровне троксевазина, зато через 6 ч снижает развитие отека на 20,3% и через сутки на 34,5% интенсивнее, чем гель троксевазина.

Развитие и эволюцию отека, вызванного венозным застоем, наблюдали через 1, 3,5 и 24 ч. Гель троксевазина проявляет тенденцию к подавлению трансудации в острый период веностаза, а также резорбции транссудата через 4 ч после снятия лигатуры. Липосомальное средство во все сроки наблюдения подавляет развитие отека и усиливает его инволюцию, причем процент подавления отека на всех этапах выше, чем у троксевазина.

Таким образом, заявляемое противовоспалительное средство проявляет выраженную противовоспалительную активность при травматических отеках, эффективно тормозит процесс экссудации и усиливает процесс резорбции при веностазе.

Формула изобретения

1. Противовоспалительное средство наружного применения, содержащее биологически активную добавку в виде суспензии липосом в фосфатном буфере, фосфолипидов и липидов растительного и животного происхождения с включенным в них хлороформным экстрактом лекарственных растений лавра и донника, основу из аммонийной соли редкосшитого сополимера и полиаллиловых эфиров пентаэритрита, триэтаноламин, глицерин, метиловый и пропиловый эфир параоксибензойной кислоты и отдушку, масло лавра и воду, отличающееся тем, что содержит 18-20% суспензию липосом в 0,01 М фосфатном буфере, рН =7,5 из фосфолипидов и липидов животного и растительного происхождения с включенным в них хлороформным экстрактом лавра и донника с весовым соотношением 2:2:1, при этом хлороформный экстракт трав содержит вытяжку из смеси лавра и донника в равных количествах в соотношении с хлороформом 1:20, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Суспензия липосом 18,0-20,0

Аммонийная соль редкосшитого

Сополимера акриловой кислоты

и полиаллиловых эфиров

пентаэритрита 1,0-1,25

Триэтаноламин 0,7-0,8

Глицерин 2,0-2,5

Метиловый эфир

параоксибензойной кислоты 0,12-0,15

Пропиловый эфир

параоксибензойной кислоты 0,12-0,15

Масло лавра 0,02-0,03

Вода Остальное

2. Способ получения противовоспалительного средства наружного применения, включающий приготовление водной эмульсии компонентов основы с нагреванием, эмульгированием, охлаждением и введением биологически активной добавки, отличающийся тем, что готовят эмульсию из аммонийной соли редкосшитого сополимера акриловой кислоты и полиаллиловых эфиров пентаэритрита и триэтаноламина, нагревают водную эмульсию до 60-65°С и добавляют раствор консервантов, в качестве которых используют метиловый и пропиловый эфир параоксибензойной кислоты в глицерине, эмульгируют, охлаждают до 30-35°С и вводят биологически активную добавку 18-20% суспензию липосом в 0,01 М фосфатном буфере рН=7,5 из фосфолипидов и липидов животного происхождения с включенным в нее хлороформным экстрактом лавра и донника с весовым соотношением 2:2:1, при этом хлороформный экстракт трав готовят из смеси лавра и донника в равных количествах в соотношении с хлороформом 1:20, смесь эмульгируют и добавляют масло лавра.

MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 18.04.2007

Извещение опубликовано: 20.07.2008        БИ: 20/2008

---