Лечебно-профилактическое средство местного действия в виде самоклеящейся пленки для реминерализации твердых тканей зубов

 

Изобретение относится к области медицины и касается средства для профилактики и лечения кариеса, гиперэстезии, реминерализации твердых тканей зубов. Средство выполнено в виде биосовместимой полимерной пленки, состоящей из гидрофильного и гидрофобного слоев, гидрофильный слой включает фторионы, соединения кальция и фосфорсодержащие соединения, а также антимикробные и вспомогательные вещества. Средство обеспечивает строго контролируемое и одновременное поступление в пораженный участок соединений кальция, фосфат- и фторионов при лечении кариеса, гиперэстезии и реминерализации твердых тканей зубов. 13 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к области медицины, в частности стоматологии, и описывает средство местного действия для реминерализации твердых тканей зуба. Известны средства местного действия, такие как лаки, гели, кремы, герметики, растворы, содержащие фторсодержащие соединения для профилактики и лечения кариеса (Справочник по стоматологии, 1993, Москва: Медицина, стр. 484; Л.Н.Максимовская, П.И.Рощина. Лекарственные средства в стоматологии, Справочник, М.: Москва, 2000).

Одним из наиболее удачных средств местного действия для профилактики и лечения кариеса зубов являются двухслойные гидрофильно-гидрофобные пленки местного действия, содержащие фтористый натрий и хлоргексидина биглюконат. Препараты включены в гидрофильный клеящий слой пленки. Пленка гидрофильной стороной плотно фиксируется на поверхности зубов и десны, удерживается на несколько часов и обеспечивает поступление строго контролируемого количества фтор-ионов в пораженный участок (Пат. РФ №2179454). Сочетание фтортерапии с антибактериальным действием, обусловленным наличием хлоргексидина биглюконата, придает пленке комбинированное действие и высокую эффективность. Однако применение только фторсодержащих средств местного действия для профилактики и лечения кариеса является недостаточным.

1. Местное применение фтористых препаратов, обработка эмали солями фторидов в составе лаков и гелей недостаточно стимулирует реминерализацию - происходит реминерализация только поверхностных слоев. (А.Кнаппвост Стоматология для всех, 2001, №3, с.38-42).

2. Многолетние наблюдения в организованных детских коллективах показали, что для профилактики кариеса помимо применения фтористых препаратов местного действия целесообразным является и назначение внутрь кальциевых препаратов (В.Н.Калашников. Стоматология для всех, 2001, №3, стр. 23-25).

3. Установлено, что реминерализующие свойства слюны усиливаются в присутствии солей кальция (особенно годрофосфата и лактата) (T.Yanagisawa и др. Bull Tokyo dent Coll, 2001, vol. 42, №2, р.108-109). Полоскание рта раствором лактата кальция позволяет предотвращать деминерализацию эмали на 25-55% (Kashket S., Yaskell T., Arch. Oral., Biol, 1992, 37(3), p.187-191).

Разработаны кальцийсодержащие составы (так называемая синтетическая слюна, состоящая из CaCl₂· H₂O, NaCl, KCl, КН₂РO₄ и Na₂HPO₄· 2H₂O при рН 5) для реминерализации твердых тканей зуба (Пат. США 5279814).

4. Применение жевательных резинок с соединениями кальция (дикальций фосфат, моногидрат монокальцийфосфата, тетракальцийфосфат с ангидридом дикальций фосфата, α -трикальцийфосфат) повышает минерализующие свойства слюны, создает дополнительный резерв ионов кальция и фосфатов в зубной бляшке, что оказывает благоприятное влияние на характер минерального обмена эмали (Chow L.C. и др. J.Dent. Res, 1994,73 (1); р.26-32; Vogel G.L. и др. J.Dent. Res, 2000, 79 (1); р.58-62).

5. Для профилактики кариеса и реминерализации зубов предлагаются гели, растворы, пленки, содержащие аморфные такие соединения кальция, как фосфат кальция, фосфатфторид кальция, карбонат фосфат кальция (Пат. США 5037639; 5460803; 5437857; 5502895).

Таким образом, однозначно доказано, что соли кальция, в особенности в сочетании с фосфатными группами обладают выраженной способностью предотвращать деминерализацию эмали. Этот эффект еще более усиливается, если происходит сочетанное действие кальций и фосфатсодержащих соединений с фтор-ион содержащими соединениями.

6. Общеизвестно, что среди факторов, способствующих возникновению кариеса зубов, высокая степень микробной обсемененности полости рта занимает ведущее место (Silverstone L.M. Dent Update 10, 261-273, 1983). Это в первую очередь относится к бактериям типа Streptococcus mutans в полости рта. Снижение их количества на поверхности зубов является одним из эффективных путей предотвращения развития кариеса (например, I.Osfela and J.Tenovuo, Scand J.Dent. Rev., 98.1 1990). Таким образом, анализ существующего материала показывает, что средства для профилактики и лечения кариеса и гиперестезии твердых тканей зуба:

1. Должны быть выполнены в такой лекарственной форме местного действия, чтобы обеспечить поступление строго контролируемого количества кальций-, фосфат- и фторсодержащих соединений на поверхность зуба.

2. Должны предотвратить распространение компонентов реминерализующей смеси по всей ротовой полости, для предотвращения неконтролируемого их воздействия на зубы и попадания этих соединений, в особенности фтор-ионов в желудочно-кишечный тракт.

3. Должны помимо реминерализующей активности обладать и антимикробным действием.

Технической задачей данного изобретения является расширение арсенала лекарственных средств местного действия, в частности создание средства для одновременной доставки строго контролируемого количества соединений кальция, фосфат- и фторионов в пораженный участок. Средство предназначено для применения в стоматологии для реминерализации твердых тканей зуба.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является техническое решение на состав местного действия для доставки строго дозированных количеств фтор-ионов для профилактики и лечения кариеса зубов, лечения гиперестезии зубов. Состав выполнен в виде пленки из совмещенных гидрофобного и гидрофильного слоев. Пленка включает источник фторионов, антибактериальный компонент и вспомогательные вещества (Пат. РФ №2179454).

Они предназначены для профилактики кариеса и лечения гиперестезии зубов и обеспечивают доставку дозированных количеств фтор-ионов в пораженный участок. Пленки эти выпускаются под названием “Диплен-Ф” компанией “НОРД-ОСТ” (Москва, РФ) по ТУ 9391-001-29244220-98 и широко применяются в стоматологической практике.

Для расширения области применения и создания новых пролонгированных лекарственных форм местного действия в состав указанной пленки дополнительно вводятся соединения кальция, фосфорсодержащие соединения. Таким образом, в одной пленке сочетаются ионы кальция, фосфат-ионы, фторионы и антибактериальное средство.

Средство предназначено для местного действия и служит для доставки строго дозированных количеств Са²⁺ РO^3-₄ и F^- ионов в пораженный участок. Оно выполнено в виде пленки, состоящей из совмещенного гидрофильного и гидрофобного слоев. Источники кальция-, фосфат- и фтор-ионов включены в гидрофильный, клеящийся слой пленки. В некоторых случаях для получения синергического эффекта использовали комбинацию двух фтор-ионов, содержащих неорганические соли или сочетание неорганических и органических фтор-ион содержащих веществ. В гидрофильный слой пленки включены и антибактериальные препараты. Пленка дополнительно содержит ряд вспомогательных компонентов, которые включаются как в гидрофильный, так и в гидрофобный слой.

Каждый из этих компонентов играет определенную роль.

Новое средство обладает комбинированным действием - реминерализующим, обусловленным наличием комбинации кальций-, фосфат- и фтор-ионов и антибактериальным, обусловленным наличием антимикробных препаратов. В тех случаях, когда соединение кальция содержит остатки фосфорной кислоты, например кальцийфосфаты, гидрофосфаты, отдельно фосфатсодержащие соединения в состав пленки не включаются. Таким образом, основным действующим началом новых лекарственных средств являются:

а) реминерализующие компоненты

б) гидрофильный слой пленки

в) гидрофобный слой пленки

г) антибактериальные препараты

д) вспомогательные компоненты

1. В число реминерализующих компонентов входят:

A) фторсодержащие компоненты;

Б) кальцийсодержащие компоненты;

B) фосфатсодержащие компоненты.

Иногда фтор- и калийсодержащие компоненты применяются в виде фосфатов, например, монофторфосфат натрия, моно- и дифторфосфаты алюминия или же кальций фосфат; в этих случаях фосфатсодержащий компонент не вводится. Есть случаи, когда все перечисленные ионы входят в состав одного и того же соединения, например фосфатфторидкальция, аморфный карбонатфосфатфторидкальция и др.

А) В качестве источников фтор-ионов в пленках использовались неорганические и комплексные фторсодержащие соединения, смеси двух и более фторидов металлов, смеси органических и неорганических фторсодержащих соединений.

а) Неорганические водорастворимые фториды типа MF, МF₂, MF₃, MF₄, их комплексные соединения, такие как фторид натрия, фторид калия, фтористый алюминий, фторид лития, фторид цезия, фторид аммония, фторид меди, фторид олова, фторидное железо, фторид никеля, фторид палладия, фторид серебра, фторид цинка, фтористый цирконий, монофторфосфат натрия, фторид индия, хлорфторид олова, фторид кальция, фторид бария, фторосиликат натрия, фторосиликат аммония, фтороцирконат натрия, моно- и дифторфосфаты алюминия, фторированный натрий, кальций пирофосфат.

б) Смеси неорганических фторидов типа MF_x c MF_y, как, например, фторид натрия с фторидом олова, фторида аммония с фторидом олова, фторида меди с фторидом кальция, фторида натрия с фторидом индия.

в) Органические фторсодержащие соединения: фториды четвертичных аммониевых соединений различного строения типа ⁺F^-, четвертичные аммониевые соединения с перфторалкильными группами, поликатионные полимеры, содержащие фторионы.

Водорастворимые гидрофториды аминов типа R-NH₂· HF (Пат. США 3175951; 3083143; 3914406):

- фторфосфаты, фтороктанаты аммониевых соединений

- водорастворимые комплексы аминокислот с фторидами металлов

- смеси неорганических и органических фторидов, фторид олова с бензалконийфторидом, гидрофторид лауриламина с фторидом олова, гидрофторид бетаина с фторидом натрия.

Б) В качестве кальцийсодержащего компонента в состав пленки включались:

а) соединения кальция, не содержащие фосфатные остатки: нитрат кальция, хлорид кальция;

б) соединения кальция, содержащие также и фосфатные остатки: гидрофосфат кальция, дикальцийфосфат, α -трикальций фосфат, аморфный кальцийкарбонатфосфат, гидроксиапатит.

В) Соединения кальция, одновременно содержащие Са²⁺ РO^3-₄, и F^- ионы, такие как аморфный кальций фосфат фторид, аморфный кальций карбонат фосфатфторид.

2. В качестве основного компонента для гидрофильного слоя служили водорастворимые природные или синтетические полимеры и сополимеры и их производные, в частности полисахариды или их производные, такие как трагакант (желатиновая стола), денатурированные желатин и коллаген, обработанный янтарной кислотой или фталевым ангидридом, крахмал и его эфиры, эфиры целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, гидроэтилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза, guar, acaciagum, аравийская камедь, агароза, агар-агар, ксантановая смола, carob bean flour, пектины, полимеры альгиновой кислоты и ее соли (натриевая и аммониевая), пропиленгликольальгинат, хитин, хитозан и их соли (натриевая и аммониевая); синтетические полимеры и сополимеры, такие как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоли, сополимеры на основе винилацетата, винилпирролидона, виниловых эфиров малеиновой кислоты, полимеры акриловой и метакриловой кислот, их соли и эфиры, водорастворимые полимеры молочной и гликолевой кислот, водорастворимые полиуретаны, полиэфиры органических двухосновных кислот с полисахаридами и их производными (ацетаты, алкил-, гидроксипропил-карбоксиметилцеллюлозы, крахмалы, амилозы и др.), поливиниловым спиртом и его производными.

3. В качестве основного компонента для гидрофобного слоя (подложка) служили нерастворимые или умеренно растворимые в воде полимеры, такие как этилцеллюлоза, пропилцеллюлоза, ацетатцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, коллаген, полимеры эфиров акриловой кислоты, производные поливинилового спирта, полиуретаны, обработанные F-газом полиолефины, сшитые производные альгиновой кислоты, нетканые материалы, умеренно растворимые модификации биоразлагаемых полимеров, полигликолевой кислоты, полимолочной кислоты, политетраметилгликомида, поликапролактона, поли(DL-деканоллактона), полиалкиленадипинаты и их сополимеры, некоторые ионообмненные смолы.

4. Антимикробные агенты - бензалконий хлорид, бензэтоний хлорид, метилбензэтоний хлорид, цетилпиридинийхлорид, цетримид, соли хлоргексидина, поливинилпирролидон-йод, имидазолидинилмочевина, диазолидинилмочевина, пероксид водорода и его кристаллические комплексы (с мочевиной, поливинилпирролидоном, циклодекстрином и др.), Ag-сульфазин, Ag-протеины, диоксидин, фенол и его производные, другие антибактериальные препараты. Антибиотики группы пенициллина, цефалспаринов, аминогликозидов, тетрациклина, макролидов, линкозамидов, пептидные антибиотики, противомикробные средства различных групп, фитопрепараты с противомикробным действием и др.

5. Вспомогательные компоненты

а) пластификаторы - содержание пластификаторов как в гидрофильном, так и в гидрофобном слоях должно быть не более 10% от веса основного полимерного компонента данного слоя;

б) пролонгирующие действие лекарств компоненты применяются в количестве от 0,005 до 0,05 мг/см² в готовой пленке;

в) рН-регулирующие компоненты применяются в количестве от 0,05 до 0,5 мг/см² в готовой пленке;

г) сшивающие агенты - применяются для сшивки гидрофобного слоя с гидрофильным - применяются в количестве до 10% от общего веса полимера.

Толщина пленок регулируется в пределах 0,02-0,06 мм; соотношение толщины гидрофильного слоя и гидрофобного составляет от 1:10 до 10:1.

Пленки получали в два этапа: сначала на горизонтальную поверхность отливался один из слоев (предпочтительно гидрофобный), затем на высушенную поверхность отливали второй слой.

Ниже описывается получение пленок.

1. Приготовление исходных растворов

а) для отливки гидрофобного слоя:

40 г полимера, предназначенного для отливки гидрофобного слоя, и 5 г пластификатора растворяется в 500 см³ изопропилового спирта (марки о.с.ч.) при перемешивании и при нагревании на водяной бане при 40-45° С. Полученный раствор охлаждают до 25° С и фильтруют через капроновую ткань для сит №49-67 (ГОСТ 1748-82);

б) для отливки гидрофильного слоя:

к 830 см³ деионизированной воды при перемешивании добавляется 120 г полимера, предназначенного для отливки гидрофильного слоя, 13,4 г пластификатора. Растворение ведется при температуре 40-45° С в течение 6 часов; при необходимости перемешивание можно вести еще 2 часа при 80-85° С. Охлаждают раствор до 25° С, фильтруют через капроновую ткань.

2. Отливка пленок

а) нанесение гидрофобного слоя:

на горизонтальную поверхность полированного стекла с антиадгезивным покрытием размером 30× 40 см наносят 20 см³ приготовленного раствора для отливки гидрофобного слоя, равномерно распределяют раствор стеклянной палочкой. Сушка производится в камере в токе инертного газа при температуре не выше 30° С в течение 5 часов;

б) отливка гидрофильного слоя:

на высушенную поверхность описанного выше гидрофобного слоя наносят 60-70 см³ раствора для получения гидрофильного слоя: раствор равномерно распределяется по поверхности и сушится при температуре не выше 25° С в токе инертного газа в течение примерно 48 часов. Конец сушки контролируют содержанием воды в готовой пленке; оно должно быть в пределах 5-7%, но не выше 10%.

в) Рассчитанные количества реминерализующих компонентов и вспомогательных веществ вносятся в растворы гидрофильного и/или гидрофобного слоев перед их нанесением.

Ниже приводятся конкретные составы для приготовления пленок.

Пример 1

К 70 см³ раствора для нанесения гидрофильного слоя добавляются рассчитанные количества вспомогательных компонентов, перемешивают при 25° С до полного растворения. Затем вводят 10 мл 2%-ного раствора хлоргексидина биглюконата и 10 мл 2%-ного раствора фторида натрия и снова перемешивают до растворения. В полученный раствор суспендируется 0,2 г кальция гидрофосфата, полученного по методике, описанной в Пат. США 3635860. Полученную смесь наносят на поверхность заранее приготовленного высушенного гидрофобного слоя размером 30× 40 см, равномерно распределяют по поверхности и сушат в токе инертного газа при 25-35° С до содержания влаги 5-7%. Готовую двухслойную пленку поддевают ножом, осторожно стягивают ее со стекла и разрезают размером 50× 100 мм; содержание хлоргексидина и фторида натрия колеблется в пределах 0,01-0,03 мг/см².

Пленка дополнительно содержит пролонгирующий компонент в количестве 0,005 до 0,05 мг/см², рН-регулирующий компонент в количестве 0,05 до 0,5 мг/см², сшивающий агент в количестве до 5% от веса готовой пленки. Толщина пленки регулируется 0,02-0,06 мм; отношение гидрофильного слоя к гидрофобному составляет 10:1 (лучше 5-7:1).

Пример 2.

Аналогично примеру 1 готовят пленку, в которой в качестве антибактериального компонента вносится Катамина АБ (алкилдиметилбензиламмонийхлорид, бензалконийхлорид). Содержание компонентов реминерализующей смеси и бензалконий хлорида в готовой пленке колеблется в пределах 0,01 мг/см², толщина 0,02-0,06 мм; содержание вспомогательных компонентов не более 20% от веса пленки.

Пример 3.

Аналогично примеру 1 готовят пленку с фторидом натрия, хлоргексидином, в котором в качестве кальцийсодержащего компонента вносится безводный дикальций фосфат, полученный по патенту США, 4721615. Содержание в готовой пленке компонентов реминерализирующей смеси и хлоргексидина составляет не менее 0,015 мг/см² при толщине пленки 0,04-0,06 мм; содержание вспомогательных компонентов не превышает 20% от веса пленки.

Пример 4.

К 70 см³ раствора для нанесения гидрофильного слоя добавляется рассчитанное количество вспомогательных компонентов. Перемешивают при 25° С до полного растворения. Затем вводят 10 см³ 2%-ного раствора хлоргексидина биглюконата, перемешивают и суспендируют 0,2 г кальцийкарбонатфосфатфторида, полученного по методике, описанной в Пат. США 5460803. Далее пленку отливают аналогично примеру 1. Содержание хлоргексидина и компонентов реминерализирующей смеси в готовой пленке составляет 0,01-0,03 мг/см².

Пример 5.

Аналогично примеру 4 готовят пленку со смесью солей кальция - аморфного фосфата кальция, кальция фосфат фторида и кальцийкарбонатфосфата, полученной по методике, описанной в Пат. США 5460803.

Содержание хлоргексидина биглюконата и компонентов реминерализирующцй смеси в готовой пленке оставляет 0,01-0,03 мг/см².

Пример 6.

К 30 см³ раствора для нанесения гидрофильного слоя добавляют рассчитанное количество вспомогательных компонентов, перемешивают при 25° С до полного растворения, вносят 5 см³ 2%-ного раствора цетилпиридинийхлорида, перемешивают и последовательно суспендируют 3 мМ хлорида кальция, 2 мМ фосфата натрия и 0,5 мМ фторида натрия. В готовой пленке происходит частичное образование смеси аморфных фосфата кальция, фторофосфата кальция. Аналогичная смесь аморфнах соединений образуется при контакте этих же компонентов (в виде пасты, геля и др.) со слюной (Пат. США 5037639). Содержание цетилпиридинийхлорида и компонентов реминерализирующцй смеси в готовой пленке оставляет 0,01-0,03 мг/см².

Формула изобретения

1. Средство местного действия, для профилактики и лечения кариеса, гиперстезии зубов в виде биосовместимой полимерной пленки, выполненной из гидрофобного и гидрофильного слоев, включающей источник фторионов, антимикробный компонент и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит соединения кальция и фосфоросодержащие соединения, при этом источники кальция, фосфат- и фторионов включены в гидрофильный слой пленки.

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве источника фторионов используют неорганические и комплексные фторсодержащие соединения смеси двух и более фторидов металлов, смеси органических и неорганических фторсодержащих соединений.

3. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве источника ионов фтора содержит неорганические водорастворимые фториды типа MF₁, MF₂, МF₃, MF₄, их комплексные соединения, выбранные из группы фторид натрия, фторид калия, фторид аммония, фторид олова, фтористый алюминий, фторид меди, фторид кальция, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, фторид лития, фторид цезия, фторид железа, фторид никеля, фторид палладия, фторид серебра, фторид цинка, фтористый цирконий, монофторфосфат натрия, фторид индия, хлорфторид олова, фторид бария, фторцирконат натрия, моно- и дифторфосфат алюминия, фторированный натрий, кальций пирофосфат.

4. Средство по п.2, отличающееся тем, что в качестве источников ионов фтора содержит смеси неорганических фторидов типа MFx, MFy, выбранные из группы фторид натрия с фторидом олова, фторид аммония с фторидом олова, фторид меди с фторидом кальция, фторид натрия с фторидом индия.

5. Средство по п.2, отличающееся тем, что в качестве источников ионов фтора оно содержит органические фторсодержащие соединения - фториды четвертичных аммониевых соединений типа N⁺₄F^-, четвертичные аммониевые соединения с перфторалкильными группами, поликатионные полимеры, содержащие фторионы; фторфосфаты, фтороктанаты аммониевых соединений; водорастворимые комплексы аминокислот с фторидами металлов.

6. Средство по п.2, отличающееся тем, что в качестве источника ионов фтора оно содержит смеси неорганических и органических фторидов, выбранные из группы фторид олова с бензалконий фторидом, гидрофторид лауриламина с фторидом натрия, гидрофторид бетаина с фторидом натрия.

7. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве антимикробного компонента оно содержит вещества, выбранные из группы бензалконий хлорид, бензэтонийхлорид, метилбензэтонийхлорид, цетилпиридинийхлорид, цетримил, соли хлоргексидина, поливинилпирролидон-йод, имидазолидинилмочевина, диазолидинилмочевина, пероксид водорода и его кристаллические комплексы с мочевиной, или поливинилпирролидоном, или циклодекстрином, Ag-сульфизин, Ag-протеины, фенол и его производные, антибиотики группы пенициллина, цефалоспоринов, тетрациклина, макролидов, линкозамидов, пептидные антибиотики, фитопрепараты противомикробного действия.

8. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно в качестве источника кальция содержит соединения, выбранные из группы соединения кальция, не содержащие фосфатные остатки, нитрат кальция, фторид кальция, соединения кальция, содержащие фосфатные остатки, гидрофосфат кальция, дикальций фосфат, а-трикальций фосфат, аморфный кальций карбонат фосфат.

9. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно включает соединения кальция, одновременно содержащие РO^3-₄ и F^- ионы, как аморфный кальций фосфат фторида, аморфный кальций карбонат фосфатфторид.

10. Средство по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что в качестве вспомогательных веществ оно содержит пластификатор, при этом он может быть включен как в гидрофильный, так и гидрофобный слой в количестве не более 10% от веса основного полимерного компонента слоя.

11. Средство по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что в качестве вспомогательных веществ оно содержит вещества, пролонгирующие действие препаратов в количестве от 0,005 до 0,05 мг/см² пленки.

12. Средство по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что в качестве вспомогательных веществ оно содержит рН регулирующие компоненты в количестве от 0,05 до 0,5 мг/см² пленки.

13. Средство по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что оно содержит сшивающие агенты для гидрофильного и гидрофобного слоев в количестве 10% от общего веса полимера.

14. Средство по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что толщина пленки от 0,02 до 0,06 мм при соотношении гидрофильного и гидрофобного слоев 1:10-10:1.