Тиенопиримидины, способ их получения, фармацевтический препарат и способ его получения

Авторы патента:

C07D495/04 - орто-конденсированные системы

A61P9/04 - инотропные агенты, т.е. стимуляторы сердечного сокращения; средства для лечения сердечной недостаточности

A61K31/519 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами

Настоящее изобретение относится к тиенопиримидинам формулы I

в которой R¹, R² в каждом случае независимо друг от друга представляют собой ОН, или Hal; X является R⁵, монозамещенным R⁷; R⁵ является циклоалкилом, содержащим 6 С-атомов; R⁷ является СООН, СООА; А является алкилом, имеющим от 1 до 6 С атомов; Hal представляет собой F, Cl, Br или I, где по меньшей мере один из радикалов R¹ или R² представляет собой ОН, а также их фармацевтически приемлемые соли. Соединения ингибируют фосфодиэстеразу V и могут применятся для лечения расстройств сердечно-сосудистой системы. Описаны также способ получения соединений формулы I, фармацевтический препарат на основе соединений и способ его получения. 4 н. и 2 з.п. ф-лы. 1 табл.

Изобретение относится к соединениям формулы I

в которой

R¹, R² в каждом случае независимо друг от друга представляют собой Н, А, ОН, ОА или Hal,

Х является R⁴, R⁵ или R⁶, монозамещенным R⁷,

R⁴ является неразветвленным или разветвленным алкиленом с 1-10 С атомами, в котором одна или две СН₂ группы могут быть замещены группами -СН=СН-,

R⁵ является циклоалкилом или циклоалкилалкиленом, содержащим 5-12 С атомов,

R⁶ является фенилом или фенилметилом,

R⁷ является СООН, CООА, CONH₂, CONHA, CON(А)₂ или CN,

А является алкилом, имеющим от 1 до 6 С атомов,

Hal представляет собой F, Cl, Вr или I,

где по меньшей мере один из радикалов R¹ или R² представляет собой ОН,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Производные пиримидина были описаны, например, в ЕР 201188 или WO 93/06104.

В основу изобретения была положена цель обнаружить новые соединения с ценными качествами, в частности, те, которые можно применять для производства медикаментов.

Было обнаружено, что соединения формулы I и их соли имеют очень ценные фармакологические качества наряду с хорошей толерантностью.

В частности, они выявляют специфическое ингибирование цГМФ фосфодиэстеразы (ФДЭ V).

Квиназолины, обладающие цГМФ фосфодиэстеразо-ингибирующей активностью, описаны например, в J.Med. Chem. 36, 3765 (1993) и ibid. 37, 2106 (1994).

Биологическую активность соединений формулы I можно определить по методам, как описано, например, в WO 93/06104. Аффинность соединений по изобретению по отношению к цГМФ и цАМФ фосфодиэстеразе определяют путем выяснения их значений IС₅₀ (концентрация ингибитора, необходимая для достижения 50% ингибирования активности энзима).

Для проведения определения могут использоваться энзимы, выделенные по известным методам (напр. W.J. Thompson и др., Biochem. 1971, 10, 311). Для проведения экспериментов может использоваться модифицированный “пакетный” метод по W.J. Thompson и М.М. Appleman, Biochem. 1979, 18, 5228.

Таким образом, соединения пригодны для лечения расстройств сердечно-сосудистой системы, в частности сердечной недостаточности, и для лечения и/или терапии расстройств потенции (дисфункция эрекции).

Применение замещенных пиразолопиримидинонов для лечения импотенции описано, например, в WO 94/28902.

Соединения эффективны в качестве ингибиторов фенилфрин-индуцированных взаимодействий в препаратах полости тела зайцев. Это биологическое воздействие можно продемонстрировать, например, по методу, описанному F. Holmquist и др. в J. Urol., 150, 1310-1315 (1993). Ингибирование сокращений показывает эффективность соединений по изобретению для терапии и/или лечения расстройств потенции.

Соединения формулы I можно применять в качестве фармацевтически активных соединений в человеческой и ветеринарной медицине. Дополнительно, их можно применять в качестве промежуточных веществ для получения дальнейших фармацевтически активных соединений.

Изобретение соответственно относится к соединениям формулы I и к получению соединений формулы I по п.1 и их солей, которые отличаются тем, что

а) соединение формулы II

в которой

Х имеет указанное значение,

a L является Сl, Вr, ОН, SCHs или химически активной эстерифицированной ОН группой,

подвергают реакции с соединением формулы III

в которой

R¹ и R² имеют указанные значения,

или

b) в соединении формулы I радикал Х переводят в другой радикал Х гидролизом эфирной группы в СООН группу или превращением СООН группы в амид или цианогруппу

или

c) в соединении формулы I радикал R¹ и/или R² превращают в другой радикал R¹ и/или R² превращением алкоксигруппы в гидроксильную группу,

и/или соединение формулы I переводят в одну из его солей.

Выше и ниже радикалы R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Х и L имеют значения, указанные для формул I, II и III, если другое не указано специально.

А представляет собой алкил, имеющий 1-6 С атомов.

В вышеуказанных формулах алкил предпочтительно не разветвлен и имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С атомов и предпочтительно является метилом, этилом или пропилом, более того, предпочтительно изопропилом, бутилом, изобутилом, сек-бутилом или терт-бутилом, а также н-пентилом, неопентилом, изопентилом или гексилом.

Х представляет собой R⁴, R⁵ или R⁶ радикал, монозамещенный R⁷.

R⁴ представляет собой неразветвленный или разветвленный алкиленовый радикал, имеющий 1-10 С атомов, где алкиленовый радикал предпочтительно является, например, метиленом, этиленом, пропиленом, изопропиленом, бутиленом, изобутиленом, сек-бутиленом, пентиленом, 1-, 2- или 3-метилбутиленом, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропиленом, 1-этилпропиленом, гексиленом, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентиленом, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутиленом, 1- или 2-метилпропиленом, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропиленом, разветвленным или неразветвленным гептиленом, октиленом, нониленом или дециленом.

R⁴ является кроме того, например, бут-2-ениленом или гекс-3-ениленом.

Особенно предпочтительны этилен, пропилен или бутилен.

R⁵ представляет собой циклоалкилен, имеющий 5-12 С атомов, предпочтительно, например, циклопентилметилен, циклогексилметилен, циклогексилэтилен, циклогексилпропилен или циклогексилбутилен.

R⁵ также является циклоалкилом, предпочтительно имеющим 5-7 С атомов. Циклоалкил представляет собой, например, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Hal предпочтительно является F, Cl или Вr, а также I.

Радикалы R¹ и R² могут быть одинаковы либо различны и предпочтительно находятся в 3- или 4- позиции фенильного кольца. Они представляют собой, например, в каждом случае независимо один от другого Н, алкил, алкокси, гидроксил, F, Cl, Вr или I. Предпочтительно они, независимо друг от друга являются Hal и гидроксилом. По меньшей мере один из радикалов R¹ и R² является гидроксилом.

Радикал R⁷ предпочтительно является, например СООН, СООСН₃, СООС₂Н₅, CONH₂, CON (СН₃)₂, CONHCH₃, либо CN.

Ко всему изобретению относится, что все радикалы, которые встречаются несколько раз, могут быть идентичны либо различны, т.е. не зависят друг от друга.

Соответственно, изобретение относится, в частности, к тем соединениям формулы I, в которых по меньшей мере один из упомянутых радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше.

Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть показаны на субформулах Ia-Id, которые соответствуют формуле I и в которых радикалы, не указанные детально, имеют те же значения, что и для формулы I, но в которых

в Ia X является R⁴, фенилом или фенилметилом, замещенным СООН, СООА, CONH₂, CONA₂, CONHA или CN;

в Ib R¹, R² в каждом случае независимо один от другого представляют собой Н, А, ОН, ОА или Hal,

Х представляет собой R⁴, фенил, фенилметил, который замещен СООН, СООА, CONH₂, CONA₂, CONHA или CN;

где по меньшей мере один из радикалов R¹ и R²представляет собой ОН;

в Ic R¹, R² в каждом случае независимо один от другого представляют собой Н, А, ОА или Hal,

Х является алкиленом с 2-5 С атомами, циклогексилом, фенилом или фенилметилом, который монозамещен R⁷,

R⁷ представляет собой СООН или СООА,

А представляет собой алкил с 1-6 С атомами,

Hal является F, Cl, Вr или I,

где по меньшей мере один из радикалов R¹ и R² является ОН;

в Id R¹ представляет собой Hal,

R² представляет собой ОН,

Х является алкиленом с 2-5 С атомами, циклогексилом, фенилом или фенилметилом, монозамещенным R⁷,

R⁷ представляет собой СООН или СООА,

А является алкилом с 1-6 С атомами,

Hal является F, Cl, Вr или I,

И их физиологически приемлемые соли.

Соединения формулы I, а также исходные материалы для их получения получают по известным методам, таким как описано в литературе (напр., в стандартных трудах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), а именно при условиях реакций, которые известны и пригодны для упомянутых реакций. В этом случае можно также использовать варианты, которые известны сами по себе, но не описаны здесь более детально.

В соединениях формулы II или III, R¹, R², R³, R⁴, Х и n имеют указанные значения, особенно указанные предпочтительные значения.

Если L является химически активной эстерифицированной ОН группой, то она предпочтительно является алкилсульфонилокси с 1-6 С атомами (предпочтительно метилсульфонилокси) или арилсульфонилокси с 6-10 С атомами (предпочтительно фенил- или п-толилсульфонилокси, а также дополнительно 2-нафталенсульфонилокси).

Соединения формулы I предпочтительно можно получить путем реакции соединений формулы II с соединениями формулы III.

При желании, исходные материалы также могут быть образованы на месте так, что их не выделяют из реакционной смеси, а немедленно подвергают дальнейшей реакции для получения соединений формулы I.

Как правило, исходные соединения формул II и III известны. Если они не известны, то их можно получить по методам, известным сами по себе.

Соединения формулы II можно получить, напр. реакцией с POCI₃, из соответствующих гидроксипиримидинов, которые синтезируют из производных тиофена и СN-замещенных алкиленовых сложных эфиров карбоксильной кислоты. (Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988)).

Гидроксипиримидины получают либо дегидрогенацией соответствующих тетрагидробензотиенопиримидиновых соединений либо циклизацией производных 2-аминобензотиофен-3-карбоциклической кислоты с альдегидами или нитрилами, обычными для получения производных пиримидина (напр., Houben Weyl E9b/2).

В частности, реакцию соединений формулы II с соединениями формулы III проводят в присутствии или отсутствии инертного растворителя при температурах между приблизительно -20 и приблизительно 150 , предпочтительно между 20 и 100 .

Прибавление агента, связывающего кислоту, например, щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, предпочтительно калия, натрия или кальция, или прибавление органического основания, такого как триэтиламин, диметиламин, пиридин или квинолин, или избытка аминов может быть желательным.

Пригодными инертными растворителями являются, например, углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензен, толуол или ксилен; хлорированные углеводороды, такие как трихлороэтилен, 1,2-дихлороэтан, карбонтетрахлорид, хлороформ или дихлоромеран; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или терт-бутатнол; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликоль монометиловый или этиленгликоль моноэтиловый эфир (метилгликоль или этилгликоль), этиленгликоль диметиловый эфир (диглимэ); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон или диметил-формамид (ДМФ); нитрилы, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензен; сложные эфиры, такие как этилацетат или смеси упомянутых растворителей.

Более того, возможно перевести радикал Х в соединении формулы I в другой радикал X, т.е. гидролизом сложного эфира или цианогруппы в СООН группу.

Группы сложных эфиров могут быть гидролизовсжы, например, с использованием NaOH или КОН в воде, воде-ТГФ или воде-диоксане при температурах между 0 и 100 .

Карбоциклические кислоты можно перевести, например с использованием тионилхлорида, в соответствующие хлориды карбоциклических кислот, а их можно перевести в карбоксамиды. Из них получают карбонитрилы путем удаления воды по известному методу.

Соединения формулы I, в которой R¹ и/или R² являются ОА, можно перевести по известным методам расщепления эфиров в соответствующие соединения формулы I, в которой R¹ и/или R²являются гидроксилом.

Кислоту формулы I можно перевести в связанную кислоту с примесью соли, используя основание, например, реакцией эквивалентных количеств кислоты и основания в инертном растворителе, таком как этанол, с последующим выпариванием. Пригодными для этой реакции основаниями являются, в частности, те, которые образуют физиологически приемлемые соли.

Таким образом, кислоту формулы I можно перевести в соответствующую соль металла или в соответствующую соль аммония, используя основание (напр., гидроксид или карбонат натрия или калия).

С другой стороны, основание формулы I можно перевести в связанную кислоту с примесью соли, используя кислоту, например, реакцией эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком как этанол, с последующим выпариванием. Для этой реакции пригодными кислотами являются, в частности, те, которые дают физиологически приемлемые соли. Таким образом, могут быть использованы неорганические кислоты, напр. серная кислота, азотная кислота, гидрогалогеновая кислота, сульфаминовая кислота, более того, органические кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические моно- или полиосновные карбоциклические, сульфоновые или серные кислоты, напр. муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пиваловая кислота, диэтилуксусная кислота, маноловая кислота, янтарная кислота, пимеловая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, виннокаменная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан-этансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензенсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, нафталенмоно- и дисульфоновая кислоты и лаурилсерная кислота. Соли физиологически неприемлемых кислот, напр. пикраты, можно использовать для выделения и/или очистки соединений формулы I.

Более того, изобретение относится к применению соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей для получения фармацевтических препаратов, в частности, нехимическим путем. В связи с этим, подходящую дозу можно приготавливать совместно с по меньшей мере одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или эксципиентом и, если необходимо, в сочетании с одним или более другим активным соединением.

Изобретение также относится к медикаментам формулы I и их физиологически приемлемым солям в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы V.

Изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или одну из его физиологически приемлемых солей.

Эти препараты могут использоваться в качестве медикаментов в человеческой или ветеринарной медицине. Пригодными носителями являются органические или неорганические вещества, пригодные для энтерального (напр., орального) или парентерального применения или местного нанесения и не реагирующие с новыми соединениями, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицерилтриацетат, желатин, карбогидраты, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк и петролейное желе. Для орального применения пригодны, в частности, таблетки, пилюли, таблетки с покрытием, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, соки или капли, для ректального применения используют суппозитории, для парентерального применения используют растворы, предпочтительно водные или масляные растворы, более того, суспензии, эмульсии или импланты, а для местного нанесения применяют кремы, мази или порошки. Новые соединения также могут быть лиофилизованы, а полученные лиофилизаты применяться для производства инъекционных препаратов. Указанные препараты могут быть стерилизованными и/или содержать эксципиенты, такие как лубриканты, консерванты, стабилизаторы и/или увлажняющие агенты, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители, ароматизаторы и/или одно или более других активных соединений, напр. один или более витаминов.

Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли могут применяться для контроля заболеваний, при которых рост уровня цГМФ (циклического монофосфата гуанозина) ведет к ингибированию или предотвращению возбуждения и мускульной релаксации. Соединения по изобретению, в частности, можно использовать в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы и для лечения и/или терапии расстройств потенции.

В связи с этим, вещества, как правило, предпочтительно применяют в дозах между приблизительно 1 и 500 мг, в частности между 5 и 100 мг, на единицу дозирования. Дневная доза предпочтительно составляет между приблизительно 0,02 и 10 мг/кг веса тела. Специфическая доза для каждого пациента зависит, тем не менее, от различных факторов, например от эффективности конкретного применяемого соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, от времени и графика приема и от уровня выделения, фармацевтической комбинации и сложности конкретного расстройства, к которому применяют терапию. Предпочтительным является оральное применение.

Выше и ниже все температуры указаны в С. В последующих примерах “обычная обработка” обозначает: при необходимости добавляют воду, регулируют рН, при необходимости, в зависимости от состава конечного продукта, до значения между 2 и 10, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорометаном, органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, а остаток очищают хроматографией на силикагеле и/или кристаллизацией.

Масс-спектрометрия: ЭИ (ионизация электронным импульсом) М⁺

ББА (бомбардировка быстрыми атомами) (М+Н)⁺

Пример 1

3-(4-хлоробензотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пропионат метила [получаемый циклизацией 2-амино-5,6,7,8-тетрагидробензотиофен-3-карбоксилата метила с 3-цианопропионатом метила, дегидрогенацией с серой и последующим хлорированием оксихлоридом фосфора/диметиламином] и 3-хлоро-4-метоксибензиламин (“А”) в N-метилпирролидоне перемешивают при 110 на протяжении 5 часов. Растворитель удаляют, а остаток обрабатывают обычным образом. 3-[4-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)бензотиено-[2,3-d]пиримидин-2-ил]пропионат метила получают в виде бесцветного масла.

Последующие получают аналогично, реакцией “А” с 2-(4-хлоробензотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил) ацетатом метила 2-[4-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)бензотиено(2,3-d]пиримидин-2-ил]ацетатом метила.