Фармацевтическая твердая композиция на основе эналаприла малеата и способ ее получения

 

Фармацевтическая композиция содержит в качестве активного соединения эналаприла малеат и в качестве вспомогательных инертных веществ лактозу, крахмал, поливинилпирролидон, стеарат кальция или магния и тальк в определенных количествах. В способе получения фармацевтической композиции на основе эналаприла малеата в виде таблетки путем влажного гранулирования используют увлажнение таблетируемой массы комбинированным увлажнителем. Увлажнитель содержит 2-4%-ный раствор крахмального клейстера и 15-20%-ный водный раствор поливинилпирролидона. Фармацевтическая твердая композиция на основе эналаприла малеата удовлетворяет всем требованиям фармацевтического стандарта по распадаемости, растворимости и стабильности при хранении. Использование в составе комбинированного увлажнителя водного раствора поливинилпирролидона приводит к снижению себестоимости таблеток. 2 с. и 2 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к медицине, более точно к фармации, и может быть использовано для приготовления фармацевтической твердой композиции, активным соединением которой является эналаприла малеат.

Эналаприла малеат относится к группе лекарственных средств, способных вмешиваться в различные звенья патогенеза при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности в результате ингибирующего влияния на ренин - ангиотензин - альдостероновую систему.

Лекарственное средство чаще всего вводят в желудочный тракт через рот (peros). Достоинством этого пути является удобство применения, так как не требуется помощь медицинского персонала, а также сравнительная безопасность и отсутствие осложнений, характерных для парентерального введения.

При пероральном введении лекарственное средство должно пройти через ряд биологических мембран клеток (слизистой оболочки желудка, печени и т.д.) и только часть его попадает в системный кровоток. Действие препарата во многом зависит от того, насколько велика эта часть. Этот показатель характеризует биодоступность лекарственного средства. При этом на биодоступность лекарственного средства влияют не только путь введения препарата, но и биофармацевтические факторы (лекарственная форма, ее состав, особенности технологии производства препарата).

После перорального введения эналаприл всасывается в желудочно-кишечном тракте и в результате деэстерификации при гидролизе в печени превращается в активный метаболит - эналаприлат. Под действием препарата снижается сопротивление периферических артерий. При сердечной недостаточности он уменьшает пред - постнагрузку сердца.

Таким образом, эналаприл является пролекарством, которое гидролизуется с образованием активного соединения - эналаприлата, ингибирующего ангиотензинпревращающий фермент.

Среди многообразия различных фармацевтических композиций на основе эналаприла малеата удобство и простота применения однозначно выделяют твердые лекарственные формы, поэтому исследования и разработка составов твердых фармацевтических композиций на основе эналаприла малеата продолжаются до настоящею времени.

В основном твердые лекарственные формы для перорального введения состоят из одного или нескольких фармацевтически активных соединений и вспомогательных инертных веществ, к которым относятся растворители, наполнители, разбавители, консерванты и стабилизаторы, связующие и скользящие вещества, вкусовые добавки и которые в значительной степени определяют скорость высвобождения фармацевтически активных соединений, скорость и полноту их всасывания, а также стабильность и прочность лекарственной формы.

Известны твердые лекарственные формы на основе эналаприла, используемые в качестве гипотензивных средств, например ЭДНИТ (см. журнал "Фармация", 1,1999 г., с. 46).

Известны твердые лекарственные формы на основе эналаприла, например ЭНАП Н, содержащий по 0,01 г (10 мг) эналаприла и 0,025 г (25 мг) гидрохлортиазида или ЭНАП HL, содержащий по 0,01 г (10 мг) эналаприла и 0,0125 г (12,5 мг) гидрохлортиазида (см. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. 14-е издание, переработанное, исправленное и дополненное. М.: Новая волна, 2000 г., том 1, с. 422-423).

Известна твердая лекарственная форма эналаприла и способ ее получения (см. патент Российской Федерации 2165251, кл. А 61 К 9/20, А 61 Р 9/12, дата подачи заявки 06.09.2000 г., дата публикации 27.02.2000 г., заявитель: Федеральное государственное унитарное предприятие Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А.Семашко).

Известная твердая лекарственная форма содержит в качестве активного соединения эналаприла малеат и вспомогательные инертные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%: Эналаприла малеат - 4,5-5,5 Натрия гидрокарбонат - 0,5-1,5 Молочный сахар (лактоза) - 70,0-90,0 Крахмал картофельный - 7,0-15,0 Поливинилпирролидон - 1,0-3,6 Стеарат магния - 0,4-1,0 В состав известной твердой лекарственной формы введен натрия гидрокарбонат, который при длительном применении препарата может вызвать раздражение слизистой пищеварительного тракта.

Способ получения твердой лекарственной формы на основе эналаприла, включающий подготовку сырья, смешение указанного активного соединения с наполнителем, представляющим собой комбинацию крахмала картофельного и молочного сахара (лактозы), увлажнение, грануляцию, сушку, опудривание и таблетирование. При этом увлажнение осуществляется за счет 6,6-15,0%-ного раствора поливинилпирролидона в этиловом спирте, а влажное гранулирование осуществляют при распылении спиртового раствора поливинилпирролидона над псевдоожиженной массой.

В известном технологическом процессе изготовления таблеток используются летучие органические растворители, что требует защиты персонала от вредных для здоровья испарений, а оборудование - дополнительных противопожарных и противовзрывоопасных мер, а это в свою очередь приводит к удорожанию технологического процесса и увеличению себестоимости таблеток.

Известна твердая лекарственная форма (фармацевтическая твердая композиция) на основе эналаприла малеата (см. патент Российской Федерации 2140261, кл. А 61 К 9/20, А 61 К 31/40, дата подачи заявки 03.04.1997 г., дата публикации 27.10.1999 г., заявитель: Открытое акционерное общество "АЙ СИ ЭН Лексредства"), выбранная в качестве прототипа.

Известная твердая лекарственная форма (фармацевтическая твердая композиция) содержит в качестве активного соединения эналаприла малеат и вспомогательные инертные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%: Эналаприла малеат - Терапевтически эффектное количество Лактоза - 48,0-52,0
Крахмал - 33,0-42,0
Поливинилпирролидон - 1,0-2,0
Стеарат кальция или магния - 1,0
Способ получения твердой лекарственной формы (фармацевтической твердой композиции) на основе эналаприла, включающий подготовку сырья, смешение указанного активного соединения с наполнителем, представляющим собой комбинацию крахмала картофельного и молочного сахара (лактозы), увлажнение, грануляцию, сушку, опудривание и таблетирование. При этом увлажнение осуществляется спиртовым раствором поливинилпирролидона, а опудривание осуществляется опудривающей смесью, состоящей из крахмала и стеарата кальция или магния. Причем 17-60% от массы крахмала входит в состав гранул, 40-83% - в состав опудривающей смеси.

Известное техническое решение - прототип обладает рядом существенных недостатков.

Применение в качестве увлажнителя спиртового раствора поливинилпирролидона приводит к значительному увеличению себестоимости таблеток.

При этом таблетка с заявленным составом и получаемая известным способом имеет относительно низкую распадаемость, растворимость и стабильность при хранении.

Задачей заявляемого технического решения является устранение указанных недостатков, так как по-прежнему актуальным является создание фармацевтической твердой композиции на основе эналаприла малеата, которая удовлетворяла бы всем требованиям стандарта на фармацевтическое средство.

Решение поставленной задачи и преимущества заявляемого изобретения вытекают из последующего подробного описания фармацевтической твердой композиции на основе эналаприла малеата и конкретных примеров ее изготовления.

Поставленная задача решается за счет того, что фармацевтическая твердая композиция на основе эналаприла малеата, содержащая в качестве активного соединения эналаприла малеат и в качестве вспомогательных инертных веществ лактозу, крахмал, поливинилпирролидон, стеарат кальция или магния, согласно изобретению в качестве вспомогательных инертных веществ она дополнительно содержит тальк при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Эналаприла малеат - 3,8-4,7
Лактоза - 40-60
Крахмал - 25-55
Поливинилпирролидон - 1,0-10,0
Стеарат кальция или магния - 0,4-1,0
Тальк - 1,0-3,0
Кроме того, поставленная задача решается за счет того, что в способе получения фармацевтической твердой композиции на основе эналаприла малеата, содержащей в качестве активного соединения эналаприла малеат и вспомогательные инертные вещества, включающем подготовку сырья, смешение указанного активного соединения с наполнителем, представляющим собой комбинацию крахмала и лактозы, увлажнение раствором поливинилпирролидона, грануляцию, сушку, опудривание опудривающей смесью и таблетирование, согласно изобретению массовое соотношение в наполнителе крахмал : лактоза составляет 1:1-1,5 соответственно, а увлажнение осуществляют за счет комбинированного увлажнителя, содержащего 2-4%-ный раствор крахмального клейстера и 15-20%-ный раствор поливинилпирролидона при массовом соотношении комбинированного увлажнителя к увлажняемой массе 1:3-5.

Для решения поставленной задачи в способе согласно изобретению 0,5-1% от массы содержащего в фармацевтической твердой композиции крахмала вводят в состав крахмального клейстера, 93-95% - в состав наполнителя, а 5-7% - в состав опудривающей смеси, включающей крахмал, тальк, стеарат кальция или магния.

При этом согласно изобретению фармацевтическая твердая композиция выполнена в форме таблетки.

Заявляемая фармацевтическая твердая композиция является препаратом гипотензивного действия и может быть использована при лечении артериальной гипертонии и сердечной недостаточности.

Активным соединением в заявляемой фармацевтической твердой композиции является эналаприл в виде соли малеиновой кислоты - эналаприла малеата. Эналаприл является производным двух аминокислот - L-аланина и L-пролина (их моноэтиловый спирт) и имеет следующую химическую формулу: 1-[N-[(S)-1-карбокси-3-фенилпропил]-L-аланин]-L-пролин-1'-этиловый эфир.

Свойства и качества конечной таблетки в большой степени зависит от вспомогательных инертных веществ, поэтому в дополнение к активному соединению предлагаемая фармацевтическая твердая композиция в качестве вспомогательных инертных веществ содержит лактозу, крахмал, поливинилпирролидон, стеарат магния, тальк. При этом состав и количество вспомогательных инертных веществ являются оптимальными и выявлены экспериментально.

Предлагаемое соотношение активного соединения и вспомогательных инертных веществ является также оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает получение качественных таблеток с высоким терапевтическим действием активного соединения и которые соответствуют требованиям Государственной фармакопее XI по прочности, растворяемости, распадаемости и т.д.

Несоблюдение предела соотношения одного из компонентов композиции при соблюдении заявляемых пределов соотношений всех остальных компонентов композиции не позволяет достичь положительного эффекта.

Заявляемая фармацевтическая твердая композиция структурно представляет собой спрессованные между собой гранулы размером преимущественно 2-4 мм, содержащие названное выше активное соединение, лактозу и крахмал, взятый в основном в количестве 93-95% от массы всего крахмала, присутствующего в заявляемой композиции.

Кроме того, гранулы содержат матрицы на основе крахмала и поливинилпирролидона, образованные из 2-4%-ного раствора крахмального клейстера (0,5-1 мас. % сухого крахмала) и 15-20%-ного водного раствора поливинилпирролидона (1,0-10,0 мас.% сухого поливинилпирролидона). Активное соединение находится в тесном контакте с названными матрицами. Гранулы опудрены опудривающей смесью, включающей стеарат магния, тальк, крахмал, взятый в основном в количестве 5-7% от массы всего крахмала, присутствующего в заявляемой композиции.

Заявляемая композиция включает наполнители, которые облегчают прессование порошковых материалов и придают таблеткам прочность. В качестве такого наполнителя в заявляемой композиции используют комбинацию из крахмала и лактозы. Лактоза представляет собой дисахарид, пригодный для прессования, в частности с точки зрения сыпучести предпочтительна безводная лактоза, хотя можно применять водную быстросыпучую лактозу. Присутствие в заявляемой композиции указанного в наполнителе количества крахмала и лактозы (1:1-1,5 соответственно) не только облегчает прессование, но и позволяет существенно повысить скорость высвобождения активного соединения, обеспечивая при этом высокие показатели высвобождения.

В качестве связующего, скользящего и разрыхляющего вещества использовали крахмал, количество которого было определено экспериментально. Присутствие в заявляемой композиции указанного количества крахмала в значительной степени определяет скорость высвобождения (скорость ускорения дезинтеграции таблетки после проглатывания для обеспечения быстрого высвобождения активного соединения), скорость и полноту всасывания активного соединения (биодоступность), а также ее стабильность. Кроме того, крахмал обеспечивает условия для проникновения жидкости (воды и/или пищеварительных соков) в фармацевтическую твердую композицию. Уменьшение крахмала (менее 25,0% от массы таблетки) приводит к увеличению времени распадаемости таблеток, а увеличение крахмала (более 55,0% от массы таблетки) - к уменьшению прочности, стабильности и увеличению истираемости таблеток.

Предполагается, что присутствие полимера способствует смачиванию и растворению плохо растворимых активных соединений. В заявляемой композиции используют такой полимер, как поливинилпирролидон медицинский низкомолекулярный с молекулярной массой 8000-12000, количество которого было определено экспериментально.

Выбор именно этого полимера обусловлен тем, что он разрешен к применению при изготовлении лекарства в качестве вспомогательного вещества, не взаимодействующего с активным соединением, не токсичен, хорошо растворим и выпускается промышленностью. Включение в заявляемую композицию поливинилпирролидона приводит к значительному увеличению скорости растворения активного соединения - эналаприла малеата.

Основными критериями выбора количества лактозы, крахмала, поливинилпирролидона являлась фармацевтическая и терапевтическая целесообразность.

В качестве скользящих веществ в заявляемой композиции используют вспомогательные инертные вещества, которые снижают трение между частицами внутри таблетки, снижая силы реакции, появляющиеся на стенках матрицы. В предлагаемой композиции в качестве скользящих веществ применяют крахмал, стеарат магния и тальк. Включение этих веществ в заявляемую композицию усиливают скольжение и обеспечивают равномерное заполнение пространства в матрице, получая при этом таблетки с постоянным весом.

Присутствие в заявляемой композиции стеарата магния обеспечивает эффект скольжения, необходимый на стадии прессования, так как именно достижение эффекта скольжения обуславливает однородность механических и физических свойств в объеме лекарственной формы, способствуя при этом образованию гладкой поверхности таблетки. Однако поскольку стеарат магния затрудняет проникновение пищеварительных жидкостей в пористую структуру лекарственной формы и ухудшает ее распадаемость, гранулы заявляемой композиции опудрены смесью стеарата магния, взятого в количестве не более 1 мас.ч., крахмала, взятого в количестве 5-7% от общей массы содержащего крахмала, и талька, взятого в количестве не более 3 мас.ч.

Присутствие в заявляемой композиции талька обеспечивает не только эффект скольжения, но и придает готовым таблеткам блеск.

При этом уменьшение скользящих веществ: стеарата магния (менее 0,4% от массы таблетки) и талька (менее 1,0% от массы таблетки) приводит к нетехнологичности процесса таблетирования, т.е. к ухудшению скользящих свойств гранулянта в процессе таблетирования, а увеличение количества смазывающих веществ: стеарата магния (более 1,0% от массы таблетки) и талька (более 3,0% от массы таблетки) не приводят к значительному улучшению технологических характеристик массы для таблетирования, и, кроме того, запрещено требованиями Государственной фармакопеи XI, выпуск 2.

Как видно из вышеизложенного, только предложенные интервалы соотношений компонентов являются оптимальными и позволяют получить нетоксичное лекарственное средство в виде таблетки и отвечающее требованиям научно-технической документации по всем показателям.

Новым в предлагаемом способе по сравнению с прототипом является то, что смесь компонентов, включающую эналаприла малеат и наполнитель, увлажняют комбинированным увлажнителем, состоящем из 2-4%-ного раствора крахмального клейстера и 15-20%-ного раствора поливинилпирролидона, при этом массовое соотношение комбинированного увлажнителя к увлажняемой массе составляет 1:3-5. Указанная концентрация крахмала (2-4%) в клейстере и поливинилпирролидона (15-20%) в растворе имеет существенное значение. Увеличение концентрации приводит к увеличению вязкости раствора, что приводит к получению более прочных гранул, а это в свою очередь приводит к увеличению времени распадаемости и ухудшению растворимости. Уменьшение концентрации нецелесообразно, поскольку клейстер теряет вяжущие свойства, что ухудшает последующую грануляцию.

Использование при получении гранулянта комбинированного увлажнителя при заявляемом соотношении увлажнителя к увлажняемой массе обеспечивает хорошую адгезию активного соединения и вспомогательных инертных веществ, что способствует существенному повышению прочности таблетки и тем самым уменьшает их отбраковку в процессе фасовки.

Количество вводимого в состав увлажнителя крахмала составляет 0,5-1% от общей массы крахмала, содержащего в заявляемой композиции. Остальную часть крахмала применяют в качестве наполнителя совместно с лактозой в массовом соотношении 1:1-1,5 соответственно. Изменение этих соотношений ухудшает технологические свойства гранулянта (сыпучесть, прессуемость) и затрудняет проведение процесса таблетирования.

Использование для опудривания смеси, состоящей из крахмала, стеарата магния и талька, также обеспечивает хорошую адгезию активного соединения и вспомогательных инертных веществ, что способствует существенному повышению прочности таблетки и тем самым уменьшает их отбраковку в процессе фасовки.

Таким образом, сочетание названных особенностей заявляемой композиции позволило добиться ее распадаемости при приеме внутрь за 5-7 минут. Растворимость заявляемой композиции значительно возросла и как следствие этого улучшилась биодоступность активного соединения эналаприла малеата.

При этом заявляемая композиция обладает хорошей механической прочностью - не разрушается при нагрузке, достигающей 4 кг.

Заявляемая композиция имеет высокую химическую стабильность - после 2-х лет хранения содержание примесей не вышло за пределы, установленные нормативной документацией, и составило менее 1,0%.

Заявляемое техническое решение имеет отличия от прототипа (см. патент Российской Федерации 2140261, кл. А 61 К 9/20, А 61 К 31/40, дата подачи заявки 03.04.1997 г. , дата публикации 27.10.1999 г., заявитель: Открытое акционерное общество "АЙ СИ ЭН Лексредства"), следовательно, соответствует критерию "новизна", не следует явным образом из изученного уровня техники, то есть имеет изобретательский уровень.

Заявляемое техническое решение может быть получено и использовано в промышленности, следовательно, соответствует критерию "промышленная применимость".

Пример конкретного выполнения
Приготовление фармацевтической твердой композиции на основе эналаприла малеата осуществляют путем подготовки сырья, приготовления комбинированного увлажнителя, смешивания, увлажнения, влажного гранулирования, сушки гранулянта, сухого гранулирования и опудривания с последующим таблетированием.

1. Подготовка сырья включает просеивание эналаприла, лактозы, крахмала и сушку крахмала (5-7% от массы таблетки), используемого для опудривания, до 5-7% влажности.

2. Приготовление комбинированного увлажнителя.

Приготавливают 15%-ный водный раствор поливинилпирролидона. Приготавливают 4%-ный раствор крахмального клейстера. Готовые растворы объединяют
3. Смешивание.

На весах взвешивают 43 г эналаприла малеата, 433,5 г крахмала 20%-ной влажности, 500 г лактозы.

В смеситель загружают эналаприла малеат, крахмал и лактозу и перемешивают не менее 5-10 минут.

По окончании перемешивания в смеситель подают комбинированный увлажнитель и перемешивают таблеточную массу в течение 10-15 минут для достижения равномерности увлажнения.

4. Влажное гранулирование.

Увлажненную таблеточную массу пропускают через гранулятор с размером ячеек сетки 2 мм.

При этом образуются гранулы, состоящие из эналаприла малеата, крахмала, лактозы и поливинилпирролидона.

5. Сушка гранулятора.

Сушку гранулятора производят в вакуум-сушильном шкафу при температуре 45-50^oС в течение 1,5-4 часов. При сушке достигается оптимальный гранулометрический состав таблеточной массы.

6. Cyхоe гранулирование и опудривание.

На весах отвешивают крахмал 5-7%-ной влажности, стеарат магния и тальк.

Высушенную таблеточную массу пропускают через гранулятор и добавляют к ней небольшими порциями отвешенные количества крахмала, стеарата магния и талька.

Сухой гранулят засыпают в смеситель, добавляют опудривающую смесь и перемешивают в течение 5-10 минут.

7. Таблетирование.

Подготовленную таблеточную массу таблетируют на таблеточном прессе, предварительно отрегулировав среднюю массу таблеток и установив оптимальное давление. При прессовании гранул поливинилпирролидон и крахмал образуют матрицу, обеспечивающую быструю распадаемость и выделение в организм активного соединения эналаприла малеата и достаточную прочность таблеток.

Затем таблетки обеспыливают и направляют на упаковку.

Таблетки на основе эналаприла имеют белый с желтоватым оттенком цвет, гладкую и ровную поверхность, плоскоцилиндрическую форму с фаской и риской.

Средняя масса таблеток 230 мг, диаметр 8 мм и высота 3,6+0,4 мм.

Таблетки по геометрической форме и размеру отвечают требованиям отраслевого стандарта (ОСТ 67-7-170-75), по внешнему виду, прочности, растворению, распадаемости и другим показателям соответствуют требованиям Государственной фармакопеи XI.

Для оценки растворения таблеток используют показатель Т_100%, означающий время, в течение которого активное соединение полностью переходит в раствор. Определение значения Т_100% проводят согласно Государственной фармакопее СССР XI, выпуск 2, с. 154, используя прибор "Вращающая корзина". Среда растворения - вода.

При объеме растворения 500 мл и скорости вращения корзинки 100 об/мин получили, что количество активного соединения эналаприла малеата, перешедшего в раствор через 45 минут, было более 80% от количества, содержащегося в таблетке.

Полученные опытные серии таблеток были заложены на ускоренное и естественное хранение для изучения стабильности препарата и установления срока годности. В результате работы отмечено, что таблетки, активным соединением которых является эналаприла малеат, стабильны при хранении и не изменяют своих показателей в течение 2 лет.

Таким образом, по сравнению с прототипом заявляемое техническое решение более устойчиво при хранении, легко высвобождает активное соединение эпалаприла малеат, что обеспечивает его высокую биодоступность.

При этом последовательность операций и их технологические параметры позволяют производить фармацевтическую твердую композицию на основе эналаприла малеата, качество которой удовлетворяет всем требованием по качественным и количественным показателям стандарта на фармацевтическое средство.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая твердая композиция на основе эналаприла малеата, содержащая в качестве активного соединения эналаприла малеат и в качестве вспомогательных инертных веществ лактозу, крахмал, поливинилпирролидон, стеарат кальция или магния, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных инертных веществ, она дополнительно содержит тальк при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Эналаприла малеат - 3,8 - 4,7
Лактоза - 40 - 60
Крахмал - 25 - 55
Поливинилпирролидон - 1,0 - 10,0
Стеарат кальция или магния - 0,4 - 1,0
Тальк - 1,0 - 3,0
2. Способ получения фармацевтической твердой композиции на основе эналаприла малеата, содержащей в качестве активного соединения эналаприла малеат и вспомогательные инертные вещества, охарактеризованной в п.1, включающий подготовку сырья, смешение указанного активного соединения с наполнителем, представляющим собой комбинацию крахмала и лактозы при их массовом соотношении 1: (1-1,5), соответственно, увлажнение комбинированным увлажнителем, содержащим 2-4%-ный раствор крахмального клейстера и 15-20%-ный водный раствор поливинилпирролидона при массовом соотношении комбинированного увлажнителя к увлажняемой массе 1:(3/5), соответственно, грануляцию, сушку, опудривание опудривающей смесью, включающей крахмал, тальк, стеарат кальция или магния, и таблетирование.

3. Способ по п.2, характеризующийся тем, что 0,5-1% от массы содержащегося в фармацевтической твердой композиции крахмала вводят в состав крахмального клейстера, 93-95% - в состав наполнителя, а 5-7% - в состав опудривающей смеси.

4. Способ по п.2, характеризующийся тем, что фармацевтическая твердая композиция выполнена в форме таблетки.