Способ обработки капсул и сухих порошковых фармацевтических препаративных форм

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Нежелательные материалы, присутствующие в желатиновых, целлюлозных или пластиковых капсулах, используемых для хранения сухих, порошковых фармацевтических препаративных форм, экстрагируют сверхкритическими жидкостями. Способ также используют для удаления нежелательных материалов из лекарственного порошка. Количество порошка, остающегося в капсулах после ингаляции, минимизируется. Капсулы или порошок обрабатывают диоксидом углерода или его смесью с этанолом при температуре 35-75°С и под давлением 75-655 бар. Изобретение позволяет снижать количество смазочных материалов для пресс-формы и примеси, которые могут присутствовать в капсулах. 4 з.п.ф-лы, 9 табл., 24 ил.

1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к способам удаления нежелательных материалов, присутствующих в капсулах, которые используются для хранения и содержания порошковых фармацевтических препаративных форм. В частности, данное изобретение относится к способу обработки капсул, используемых для хранения таких порошковых препаративных форм, с целью снижения количества нежелательных материалов, таких как смазочные материалы для пресс-формы и примеси, которые могут присутствовать в таких капсулах. Смазочные материалы для пресс-форм могут быть причиной удержания порошковой препаративной формы и, в результате, приводить к неровному дозированию активного лекарственного средства. Данное изобретение также относится к способу удаления нежелательных материалов из порошковых препаративных форм или из материалов, составляющих капсулу. Нежелательные материалы в капсуле могут быть либо влагой, либо примесями, которые через некоторое время могут вступать во взаимодействие с содержимым капсул. Кроме того, данное изобретение также относится к капсулам, обработанным по указанному выше способу.

2. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Капсулы часто используют для хранения тонкоизмельченных фармацевтических порошков, содержащих активное лекарственное средство, которое должно вводиться пациенту с помощью ингаляции. Например, для того, чтобы избежать использования газов-пропеллентов, некоторые из которых (хлорированные или фторированные углеводороды или ХФУ) наносят ущерб окружающей среде (приводят к истощению озонового слоя в атмосфере), сухие порошки, содержащие лекарственное средство, помещают в капсулу, используемую с ингалятором для порошков (ИП). Обычно такие устройства обрезают или прокалывают капсулы, содержащие сухой порошок, перед введением, и затем порошок вдыхается пациентом.

Капсулы обычно состоят из двух (2) половинок, которые обычно поставляются производителем капсул в собранном (закрытом), но не запечатанном виде. Во время наполнения капсулы две половинки разделяют, заполняют фармацевтической порошковой препаративной формой, содержащей активное лекарственное средство, и затем закрывают и запечатывают. Запечатанные капсулы затем вставляют в ИП.

Часто капсулы представляют собой твердые желатиновые капсулы. Также используют твердые целлюлозные и пластиковые капсулы, подходящие для хранения фармацевтических порошков. Такие капсулы коммерчески доступны от Capsugel (Бельгия), Su-Heung (Южная Корея) и Elanco (США), а также от других производителей.

Если активное лекарственное средство в порошковой фармацевтической препаративной форме должно быть доставлено в верхние дыхательные пути (т.е. интраназально), частицы активного лекарственного средства должны иметь размер от около 20 до около 100 мкм. Если активное лекарственное средство должно быть введено в нижние дыхательные пути (т.е. внутрилегочно), частицы активного лекарственного средства предпочтительно должны иметь размер менее чем около 5 мкм.

Такие размеры частиц являются причиной возникновения проблем при обращении с ними (например, заполнение капсул в процессе производства), поэтому активное лекарственное средство обычно смешивают с крупноизмельченным носителем. Носитель обычно представляет собой глюкозу, лактозу или маннит. Кроме того, многие лекарственные средства, используемые при лечении ингаляциями, даются в небольших дозах, например менее чем 250 микрограмм, так что носитель также служит в качестве придающего объем агента для таких лекарственных средств. Смотри, например, патент США 5254335. Более того, носитель также может быть использован для улучшения аэродинамического потока препаративной формы, и возможно, для лучшего диспергирования частиц во время ингаляции.

Ипратропий бромид (ИБ) является активным лекарственным средством, которое обычно вводят с помощью ингаляций, он выпускается Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. под торговым наименованием ATROVENT®. При его введении с помощью ИП могут возникнуть проблемы, связанные с очень низкой вводимой дозой ИБ (<50 микрограмм). Следовательно, ИБ должен быть смешан с агентом, придающим объем, таким как лактоза или глюкоза, для введения с помощью ИП.

Во время производства желатиновых капсул внутренние поверхности таких капсул покрываются смазочными материалами для облегчения выемки из пресс-форм. Необходимость смазывания обуславливается тем, что процесс производства капсул включает стадии погружения формовочных шпилек в расплавленный материал, из которого делают капсулы, удаления шпилек из резервуара с материалом, из которого получают капсулы, и застывания материала, из которого делают капсулы, на шпильках. Твердые оболочки капсул затем снимают со шпилек. Для того чтобы при снятии капсулы не повреждались, необходимо смазывать формовочные шпильки. Данный смазочный материал и является тем материалом, который может покрывать внутреннюю поверхность капсулы. Присутствие смазочного материала может приводить к тому, что к стенкам капсулы “прилипает” больше содержащегося в ней активного лекарственного средства в виде фармацевтической препаративной формы, чем вдыхается пациентом.

Проблема содержания лекарственного средства в капсуле осложняется тем, что количество смазочного материала в капсулах варьируется не только от партии к партии, но и от капсулы к капсуле. Отсутствие повторяемости у фракции лекарственного средства, которое наполняет легкие, т.е. у ингалируемой фракции, может быть следствием не только присутствия смазочного материала, но и относительно большого разброса количества смазочного материала в капсулах. Ни один из этих факторов не может легко контролироваться во время производства капсул.

Кроме того, как можно себе представить, уровень влажности окружающей среды в дополнение к влажности самих порошковых фармацевтических препаративных форм или капсул, также может влиять на консистенцию при дозировании активного лекарственного средства. Данные факторы могут привести к оседанию порошковой препаративной формы на стенках и поверхностях капсул.

Было отмечено, что смазочные материалы являются основной причиной удержания порошка в твердых желатиновых капсулах. Brown, S. (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals. Inc., Unpublished Results, 1994) и позднее Clark, A.R. и Gonda, I. (патент США 5641510) предприняли попытки решить эту проблему удалением смазочного материала из капсулы с помощью органических растворителей. У Brown отчетливо продемонстрировано, что вымывание смазочного агента из капсул с помощью органического растворителя дает значительное снижение количества остающегося в капсуле порошка. Однако использование таких растворителей может внести новые примеси и загрязнения из самого растворителя, и не позволяет обрабатывать капсулы в закрытом состоянии. Другим возможным решением данной проблемы является ограничение количества используемого производителем капсул масла для минимизации прилипания порошка к внутренним поверхностям капсулы. Но это оказалось практически неприемлемым.

Таким образом, объектом данного изобретения является разработка способа снижения степени удержания сухих порошковых препаративных форм в капсулах.

Другим объектом данного изобретения является снижение вариаций количества активного лекарственного средства, поступающего в виде дозированной формы из ИП.

Другим объектом данного изобретения является удаление влаги или примесей из капсул, а также порошковых препаративных форм активного лекарственного средства. Другие объекты и преимущества данного изобретения будут понятны специалисту в данной области.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение призвано решить проблему удержания порошковых препаративных форм в капсулах простым и не интрузивным способом. Оно представляет новые и оригинальные средства минимизации количества порошка, остающегося в капсулах во время ингаляции, что способствует увеличению количества активного ингредиента, поступающего в легкие пациента, одновременно, улучшая его повторяемость. Данное изобретение также представляет средства контроля уровня влажности капсул.

Использование сверхкритических жидкостей (СКЖ) для удаления смазочного материала из капсул позволяет сделать процесс обработки достаточно гибким. На количество и природу неэкстрагированных фракций смазочного материала, остающихся в капсулах, может влиять либо изменение времени удаления, давления, температуры и/или скорости потока чистых СКЖ, или добавление небольших количеств органического растворителя к чистым СКЖ для повышения или снижения растворяющей способности смеси СКЖ. В противоположность экстрагированию жидкими растворителями, способы данного изобретения также позволяют экстрагирование капсул в открытом, закрытом или запечатанном состоянии без видимых физических изменений. Возможность экстрагирования закрытых капсул является важной, так как капсулы поставляются производителями в закрытом состоянии, и загружаются в машину для наполнения капсул также в закрытом состоянии, и поэтому было бы предпочтительным экстрагировать их в таком состоянии, не открывая.

Неожиданно было обнаружено, что СКЖ могут быть использованы вместо органических растворителей, водных растворителей или твердых веществ для обработки капсул с целью снижения количества остающихся в них лекарственного средства и носителя при ингаляции, делая степень доставки лекарственного средства из ИП более высокой и соответствующей. Было обнаружено, что СКЖ селективно удаляют фракции смазочного материала, которые являются причиной удержания значительного количества лекарственного средства, из открытых, закрытых или запечатанных капсул. Кроме того, было обнаружено, что СКЖ также могут быть использованы для удаления следов загрязнения и влаги из капсул, частиц лекарственного средства и носителя, что позволяет достигать более соответствующих поверхностных свойств, не повреждая ни капсулу, ни препаративную форму. Было обнаружено, что селективное экстрагирование смазочного материала имеет неожиданно положительное влияние на степень удержания лекарственного средства в капсуле и для определения аэродинамического гранулометрического состава порошка и, следовательно, приблизительного количества лекарственного средства, которое поступает в легкие пациента, используют массу тонкоизмельченных частиц (частицы <5.8 мкм) в каскадном инерционном сепараторе. Было обнаружено, что экстрагирование СКЖ обеспечивает удаление основных клеящих фракций из смазочного материала, оставляя почти твердый или практически твердый остаток на внутренней поверхности капсул. Таким образом, данный новый способ обеспечивает удаление компонентов смазочного материала, которые в большей степени ответственны за удержание лекарственного средства в капсуле, и получение более однородной и более соответствующей поверхности капсул, оставляя практически твердый остаток на внутренней поверхности капсул. Было обнаружено, что данная методика также позволяет снижать влажность капсул до уровня, который соответствует желаемому уровню влажности непосредственно перед упаковкой ИП.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На Фиг.1 изображена схема установки, которая может быть использована в практике данного изобретения.

На Фиг.2 представлен график временного изменения давления во время обычного испытания на экстрагирование сверхкритической жидкостью (ЭСЖ) в динамическом режиме.

На Фиг.3 представлен график временного изменения давления во время обычного испытания ЭСЖ капсул при колебаниях давления.

На Фиг.4 представлена схема калибровочного пробоотборника частиц Andersen Mark II с предварительным сепаратором и ингалятором.

На Фиг.5 представлена схема соответствия ступеней пробоотборника Andersen и органов дыхания человека.

На Фиг.6 представлен график количества смазочного материала, удаляемого ЭСЖ в зависимости от времени.

На Фиг.7 представлен график количества смазочного материала, экстрагируемого за два часа ЭСЖ в динамическом режиме в зависимости от давления.

На Фиг.8 представлена хроматограмма ВЭЖХ смеси системы растворителей для элюирования.

На Фиг.9 представлена хроматограмма ВЭЖХ смазочного материала, находящегося в капсулах.

На Фиг.10 представлена хроматограмма ВЭЖХ остатка смазочного материала после ЭСЖ капсул согласно данному изобретению.

На Фиг.11 представлена микрофотография результатов растровой электронной микроскопии (РЭМ) внутренней поверхности контрольной капсулы.

На Фиг.12 представлена микрофотография результатов РЭМ внутренней поверхности капсулы после ЭСЖ согласно данному изобретению.

На Фиг.13 представлена диаграмма, демонстрирующая различия между количеством удерживаемого лекарственного средства в контрольных капсулах и в капсулах после ЭСЖ согласно данному изобретению.

На Фиг.14 представлена диаграмма, демонстрирующая различия между массой тонкоизмельченных частиц (МТЧ) лекарственного средства из контрольных капсул и МТЧ лекарственного средства из капсул после ЭСЖ согласно данному изобретению.

На Фиг.15 представлена диаграмма, демонстрирующая различия между количеством удерживаемого носителя в контрольных капсулах и в капсулах после ЭСЖ согласно данному изобретению.

На Фиг.16 представлена диаграмма, демонстрирующая различия между МТЧ носителя из контрольных капсул и МТЧ носителя из капсул после ЭСЖ согласно данному изобретению.

На Фиг.17 представлена диаграмма, иллюстрирующая повторяемость удержания лекарственного средства в контрольных капсулах.

На Фиг.18 представлена диаграмма, иллюстрирующая повторяемость удержания лекарственного средства в капсулах после ЭСЖ согласно данному изобретению.

На Фиг.19 представлена диаграмма, иллюстрирующая повторяемость МТЧ лекарственного средства в контрольных капсулах.

На Фиг.20 представлена диаграмма, иллюстрирующая повторяемость МТЧ лекарственного средства в капсулах после ЭСЖ согласно данному изобретению.

На Фиг.21 представлена диаграмма, демонстрирующая различия между количеством удерживаемого лекарственного средства в контрольных капсулах и в капсулах, экстрагированных в промышленном масштабе согласно данному изобретению.

На Фиг.22 представлена диаграмма, демонстрирующая различия между МТЧ лекарственного средства в контрольных капсулах и в капсулах, экстрагированных в промышленном масштабе согласно данному изобретению.

На Фиг.23 представлена диаграмма, иллюстрирующая повторяемость удержания лекарственного средства в контрольных капсулах.

На Фиг.24 представлена диаграмма, иллюстрирующая повторяемость удержания лекарственного средства в капсулах после ЭСЖ в промышленном масштабе согласно данному изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термин “капсула” в данном описании относится к телескопичным капсулам, состоящим из двух частей: основной части и крышки, которая имеет немного больший диаметр и удобно прилегает к открытому концу основной части. Порошковые фармацевтические препаративные формы с активным лекарственным средством помещают внутрь пространства, определенного внутренними стенками основной части и крышки. Капсулы обычно используют для хранения фармацевтических соединений, которые вводят пациенту в виде аэрозоли. Капсула является “твердой”, если она является достаточно жесткой для хранения внутри нее фармацевтического порошка, кроме того, она должна поддаваться разрезанию или прокалыванию перед использованием, чтобы позволять обеспечивать введение фармацевтического порошка пациенту.

Примеры подходящих капсул включают жесткие желатиновые, целлюлозные и пластиковые капсулы, которые получают преимущественно из желатиновых смесей, целлюлозы и пластических материалов соответственно и которые могут содержать, например, красители, агенты, делающие капсулу непрозрачной, пластификаторы и консерванты.

Капсулы обычно получают формованием посредством погружения в образующий пленку раствор. При производстве таких капсул смазочные материалы, способствующие отделению от формы, используют для облегчения освобождения формовочных шпилек от оболочки капсулы, при этом смазочный материал остается на внутренней поверхности половинок капсулы.

Под “смазочным материалом” понимают материал, способный снижать трение между формовочными шпильками и внутренней поверхностью получаемой капсулы. Смазочный материал должен быть совместим с капсулой (т.е. не должен разрушать капсулу), облегчать снятие капсулы с формовочной шпильки и быть фармацевтически приемлемым (т.е. нетоксичным). Хотя смазочный материал может быть однородным смазочным материалом, он также может быть и “смазочной композицией”, включающей одно или более смазывающих соединений и, необязательно, другие добавки или разбавители.

Многие подходящие смазочные материалы являются коммерчески доступными и используются при производстве капсул. Примеры возможных смазочных материалов включают: силиконовое масло, лаурилсульфат натрия или магния, жирные кислоты (например, стеариновую и лауриновую кислоту), стеараты (например, стеарат магния, алюминия или кальция), борную кислоту, растительные масла, минеральные масла (например, парафин), фосфолипиды (например, лецитин), полиэтиленгликоли, бензоат натрия и их смеси. Часто в смазочном материале присутствуют и другие компоненты. Например, в масляном смазочном материале может быть диспергировано кальциевое мыло. Такие смазочные композиции хорошо известны в данной области техники и охвачены термином “смазочный материал”.

Термин “фармацевтический порошок” в данном описании относится к порошкам, содержащим, по крайней мере, одно активное лекарственное средство и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Фармацевтический порошок обычно вводят в дыхательные пути пациента с помощью ингаляций. Данное изобретение особенно полезно для лекарственных средств, вводимых небольшими дозами. Средний размер частиц фармацевтического порошка, содержащего терапевтический агент, предпочтительно составляет от около 0.1 до около 20 микрометров, более предпочтительно от 1 до 6 микрометров. Обычно, по крайней мере, 50% частиц имеют размер в пределах данного интервала.

Примеры активных лекарственных средств, которые могут вводиться в дыхательные пути пациента, включают агенты с антигистаминным и антиаллергическим действием, такие как кромогликат натрия, бета-агонисты, антихолинергические агенты, такие как ипратропий бромид, тиотропий бромид, окситропий бромид и тиазинамид хлорид, симпатомиметические амины, такие как тербуталин, албутерол, кленбутерол, пирбутерол, репротерол, прокатерол и фенотерол, стероиды, особенно, кортикостероиды, такие как беклометазон дипропионат и микотические агенты, такие как амброксол. Также активными лекарственными средствами могут являться полипептиды, такие как гормоны роста, паратиреоидные гормоны, тиреотропные гормоны, факторы антисвертывающей системы крови и легочные поверхностно-активные вещества, и так далее. Обычно полипептид представляет собой пептид или белок, имеющий более чем десять аминокислот.

Примеры других активных лекарственных средств, которые могут быть полезно введены в твердые желатиновые капсулы, включают снотворные средства, седативные средства, транквилизаторы, противовоспалительные агенты, антигистамины, противокашлевые средства, антисудорожные средства, средства, ослабляющие напряжение мускулов, спазмолитические средства, сердечно-сосудистые средства, антибактериальные средства, такие как пентамидин, антибиотики и гипогликемические агенты.

Обычно из-за особенностей хранения и обращения с ними, описанных выше, фармацевтические порошки содержат фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Например, может быть получена физическая смесь активного лекарственного средства и носителя, в которой тонкоизмельченные частицы лекарственного средства прилипают к относительно большим частицам носителя. Альтернативно, однородная смесь частиц активного лекарственного средства и наполнителя может образовывать фармацевтический порошок. Примеры фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей включают, но не ограничены ими, соли (например, хлорид натрия) или сахара (например, глюкозу, лактозу, маннит, трегалозу и сахарозу). Сахара могут быть кристаллическими, аморфными или их смесями.

Если это требуется или желаемо, в фармацевтическом порошке могут присутствовать другие соединения. Например, в фармацевтическом порошке могут присутствовать бронходилататор (например, изопреналин, римитерол, эфедрин, ибутерол, изоэтарин, фенотерол, карбутерол, кленбутерол или их фармацевтически приемлемые соли), красители, ароматизаторы или консерванты, такие, которые обычно включают в состав сухих порошковых композиций для ингаляций.

“Сверхкритическая жидкость” представляет собой вещество или смесь веществ, имеющих температуру и давление выше их критических значений. Термин “сверхкритическая жидкость” используется для описания жидкостей, которые являются газообразными в атмосферных условиях, и которые имеют умеренную критическую температуру (например, менее чем 200°С). СКЖ, такие как диоксид углерода, в условиях выше его критической температуры и давления (31°С, 1,070 psig (избыточное давление в фунт/дюйм²)) ведут себя как сжатый газ. Плотность и, обычно, растворяющая сила СКЖ повышается при повышении давления до точки, в которой оно приближается к этому показателю для многих органических растворителей. Однако, благодаря своей газообразной природе, СКЖ отличается более высокой диффузностью по сравнению с жидкостями, и поэтому обладает способность более быстро переносить экстрагируемый материал из матрицы, такой как капсула, в объемную фазу СО₂. В противоположность экстрагированию жидкостями, СКЖ также могут легко удаляться из экстрактора, не оставляя остатка на экстрагируемой матрице (т.е. на капсулах), которая не требует дальнейшей сушки. Обилие информации о свойствах СКЖ, включая способность СКЖ растворять жирный материал, подобный смазочному материалу, используемые при производстве капсул, можно получить из технической литературы (McHugh, М. и Krukonis, V. "Supercritical Fluid Extraction, Principles and Practice, 2-е издание, Butterworths, 1993).

СКЖ, такие как СО₂, имеют особенное сродство к жирным материалам, такие как смазочные материалы, используемые для снятия капсул с формы, и поэтому они особенно подходят для такого применения. Однако СКЖ, такие как СO₂, являются более селективными по отношению к тому, что они экстрагируют, чем основная часть органических растворителей. Следовательно, нерастворимые СО₂ компоненты смазочного материала, которые обычно являются твердыми и сухими, не экстрагируются и остаются на внутренней поверхности капсул. Эта особенность может быть сопоставлена со способом экстрагирования смазочного материала органическими растворителями, где имеется тенденция экстрагировать практически весь смазочный материал и загрязнять капсулу остатками растворителя. Данное изобретение также может быть использовано для экстрагирования смазочных материалов, которые полностью растворимы в СКЖ, по выбору или при таких рабочих условиях температуры, давления, скорости потока, времени экстрагирования и СКЖ модификатора, при которых экстрагируется весь смазочный материал, не оставляя никакого остатка. Необходимо отметить, что согласно данному изобретению также возможно разработать такую композицию смазочного масла, которая после ЭСЖ капсул давала бы остаток, имеющий оптимальную композицию и структуру, позволяющие минимизировать количество удерживаемого в капсуле порошка. Остаток также может действовать в качестве защиты от диффузии влаги в содержимое капсулы (т.е. активное лекарственное средство и наполнитель или носитель). Данное изобретение также может быть использовано для экстрагирования растворителя или другого растворяющего материала, используемого при получении лекарственных средств, с получением сухого продукта в капсуле.

Еще одной определенной особенностью данного изобретения является то, что в отличие от жидких растворителей СКЖ могут быть использованы для экстрагирования смазочных материалов из пустых открытых капсул, пустых закрытых капсул или наполненных запечатанных капсул, не загрязняя их остатками растворителя.

СКЖ, такие как СО₂, также не изменяют цвет, внешний вид или физические свойства капсул. В частности, при определенных условиях СО₂ не экстрагирует какого-либо значительного количества активного лекарственного средства или агентов, придающих объем, таких как лактоза, так что следы примесей могут быть экстрагированы с поверхности частиц без изменения препаративной формы. Более того, обнаружено, что СO₂ позволяет высушивать капсулы до такого уровня, который является достаточным для минимизации влияния влажности на удержание лекарственного средства.

В данном изобретении было также установлено, что селективное экстрагирование некоторых смазочных соединений является более простым, более эффективным и более осуществимым способом минимизации действия смазочного материала, чем другие известные способы. Было обнаружено, что экстрагирование СКЖ (ЭСЖ) позволяет получать капсулы, которые демонстрируют меньшую степень взаимодействия с частицами лекарственного средства и носителя, чем не экстрагированные капсулы. Кроме того, данный способ позволяет высушивать капсулы и частицы лекарственного средства и носителя до желаемого уровня и удалять следы загрязнения с поверхностей частиц лекарственного средства и носителя.

Данное изобретение допускает значительную гибкость процесса. На количество и природу не экстрагированных фракций смазочного материала, остающихся в капсуле, можно повлиять либо изменением времени экстрагирования, давления, температуры или скорости потока СКЖ, либо добавлением небольших количеств органического растворителя к СКЖ для повышения или понижения растворяющей способности смеси СКЖ. Альтернативно, СО₂, в ее сверхкритической форме (газ или жидкость), может также быть использована для экстрагирования смазочного материала.

Данное изобретение представляет новый способ:

1) экстрагирования смазочного материала из капсул;

2) экстрагирования нежелательных материалов из капсул и их содержимого;

3) сушки капсул до желаемого уровня влажности и хрупкости; и

4) удаления загрязнений или нежелательных материалов из лекарственного средства и носителя.

Эта методика, в противоположность упомянутым ранее методикам, является неинтрузивной (не вносит каких-либо новых твердых веществ, жидкостей или загрязнений), не оставляет какого-либо значительного количества остатка и не требует дальнейшей сушки. Способ является достаточно простым для конструктивного исполнения и применения в промышленных масштабах и может быть осуществлен в течение нескольких часов. Он практически не повреждает капсулы и не изменяет их цвет и внешний вид.

В данном изобретении неинтрузивные СКЖ используются для обработки поверхности капсул таким образом, что они позволяют резко снижать количество лекарственного средства или носителя, остающегося в капсуле после ингаляции, и, соответственно, заметно повышать количество лекарственного средства, доставляемого в легкие, и повторяемость дозировок из ИП. Данное изобретение является более простым для осуществления, чем методики известного уровня техники, такие как экстрагирование органическими растворителями, и может быть использовано для обработки: (1) открытых капсул для экстрагирования фракций смазочного материала, которые частично являются причиной удержания в капсуле значительного количества лекарственного средства после ингаляции пациенту, (2) пустых закрытых капсул для удаления смазочного масла не открывая капсулы, (3) наполненных капсул для экстрагирования смазочного масла (если капсулу предварительно не экстрагировали СКЖ до наполнения смесью порошка), растворителя, используемого при получении препаративной формы лекарственного средства, или следов загрязнений из частиц носителя или лекарственного средства, (4) носителя или лекарственного средства для удаления из них загрязнений до заполнения капсул, (5) капсул, носителя или лекарственного средства для достижения желаемого уровня влажности непосредственно перед упаковкой продукта, или (6) любого сочетания данных действий. Во всех вариантах данного изобретения СО₂ или любая другая подходящая СКЖ взаимодействует с обрабатываемым материалом для экстрагирования смазочного материала, влаги или загрязнений из капсул, частиц носителя или частиц лекарственного средства. Данное изобретение может найти применение во всех областях, в которых капсулы используются в медицинских целях, включая капсулы, используемые для введения с помощью ИП и перорально, независимо от типа вводимого лекарственного средства. Были проведены исследования способности необработанного смазочного материала, а также смазочного материала быть экстрагированным из твердой желатиновой капсулы. Результаты экстрагирования необработанного смазочного материала были использованы для определения условий, при которых смазочный материал может быть количественно экстрагирован из открытых капсул. Капсулы экстрагировали в экспериментальном масштабе в открытом, закрытом или запечатанном состоянии. Запечатанные капсулы также экстрагировали в промышленном масштабе для того, чтобы исследовать масштабируемость процесса для больших количеств капсул. Результаты экстрагирования в промышленном масштабе представлены в отдельном разделе. Результаты исследования удержания и МТЧ лекарственного средства и носителя также представлены в отдельном разделе.

Экстракт смазочного материала и остаток анализировали с помощью ВЭЖХ. Определяли хрупкость капсул до и после экстрагирования, и для анализа изменений поверхности капсул, подвергшихся ЭСЖ, использовали РЭМ. Удерживание лекарственного средства и МТЧ у подвергшихся ЭСЖ капсул и у необработанных капсул (т.е. контрольных капсул, в том виде, в котором они поступают от производителя) оценивали с помощью каскадного импактора Andersen (К.И.).

ОБОРУДОВАНИЕ И МЕТОДИКИ

Экстрагирование в экспериментальном масштабе проводят с использованием устройства для ЭСЖ, созданного фирмой-заявителем. Методика экстрагирования и способы анализа также были разработаны фирмой-заявителем. Экстрагирование в промышленном масштабе, демонстрирующее осуществимость масштабирования способа, проводят с помощью корпорации, специализирующейся на ЭСЖ. В следующем разделе описано устройство для ЭСЖ. Устройство для ЭСЖ в промышленном масштабе действует по тому же принципу.

ОБОРУДОВАНИЕ ДЛЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ЭСЖ

Как описано выше, в данном изобретении используются СКЖ. На Фиг.1 показана схема экспериментального оборудования, которое может быть использовано для проведения ЭСЖ капсул или препаративных форм лекарственных средств, являющегося объектом данного изобретения.

Устройство для ЭСЖ, вместе с системой контроля процесса и мониторинга, спроектировано и собрано из частей и оборудования от разных поставщиков. Однако устройство для ЭСЖ может быть получено от ISCO Inc. (Lincoln, NE) и Applied Separations (Allentown, PA). Устройство состоит из трех секций: секция загрузки (1-15), секция экстрагирования, которая также включает системы мониторинга и контроля параметров процесса (16-22) и секция измерения потока и регенерации экстракта (23-25). Компьютер (26), оборудованный системой сбора данных и контроля, вместе с системой контроля микродозирующих клапанов, используют для наблюдения и контроля за давлением в сосуде для экстрагирования (19) и наблюдения за температурой в сосуде для экстрагирования и скоростью прохождения потока через массовый расходомер (25). Отдельное устройство, присоединенное к водяной бане (20), используют для наблюдения и контроля за температурой в бане. Устройство для ЭСЖ может быть, например, использовано для экстрагирования лекарственного средства и/или носителя, неочищенного смазочного материала, смазочного материала из открытых капсул, пустых закрытых капсул или наполненных запечатанных капсул. Основные методики для таких операций аналогичны.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ЭСЖ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПОРОШКА, НЕОЧИЩЕННОГО СМАЗОЧНОГО МАТЕРИАЛА ИЛИ ОТКРЫТЫХ КАПСУЛ

Методика экстрагирования для лекарственного порошка, неочищенного смазочного материала или открытых капсул в основном следующая. Согласно Фиг.1 известное количество экстрагируемого материала загружают в 350 мл сосуд под высоким давлением (19) (High Pressure Equipment (HPE), Erie, PA, модель #GC-9). Сосуд (19) затем тщательно закрывают и помещают в изотермическую водяную баню (20) (Poly-science Niles, IL). Сосуд (19) приводят к термическому равновесию с водяной баней (20) в течение нескольких минут.

Для экстрагирования может быть использован диоксид углерода с различными уровнями чистоты, включая пищевой СО₂ (минимальная чистота 99,2%), СО₂ с хроматографической степенью чистоты СКЖ, который используется в данных исследованиях (минимальная чистота 99,9995%) или СО₂ со степенью чистоты, достаточной для ЭСЖ, который может содержать загрязнения не более 100 частей на триллион. СО₂, находящуюся в цилиндре (1), оборудованном отводной частью или сифонной трубкой (2) и манометром (3) подают в сосуд под давлением, достигающим около 900 psig (изб. фунт/дюйм²). Затем СО₂ подают насосом с постоянной скоростью, используя положительное смещение, насосом высокого давления (4) (Thermo Separation Products, Riviera Beach, FL, модель # 396-89) до тех пор, пока давление в сосуде для экстрагирования не достигнет желаемого уровня. Головку насоса (4) охлаждают, например, раствором этиленгликоля при температуре 10°С, накачиваемым в баню с циркулирующей водой. Альтернативно, газообразная СО₂ может прокачиваться через устройство с помощью компрессора.

Таким образом, СO₂ прокачивают из цилиндра (1) через стопорный клапан (5) (Nor-walk Valve & Fitting (NV&F), Shelton, CT) для избежания обратного потока СО₂ в насос (4), размыкающий диск (16) (НРЕ) для безопасного удаления содержимого устройства в кожух в случае возникновения в устройстве чрезмерного давления, один или более предохранительных клапанов (7) (NV&F) для контроля скорости, с которой СО₂ впервые подается в сосуд (19), стопорный клапан (8) (NV&F) и линию теплообменника из нержавеющей стали наружным диаметром 1/8" (15) до поступления ее в сосуд под высоким давлением (19). Стопорный клапан стока (21) сначала держат закрытым до тех пор, пока давление в сосуде (19) не сравняется с желаемым давлением экстрагирования. Когда желаемое давление будет достигнуто, стопорный клапан стока (21) открывают и пропускают поток через микродозирующий клапан (22) (Autoclave Engineers (AE) модель 30VRMM). Контроль давления осуществляют с помощью системы цифрового контроля, реле давления (17) (Omega, Stamford, CT, модель РХ605) и шагового электродвигателя (модель # M061-LE08), соединенного с усилителем вращающего момента с соотношением передачи 50/1 (оба от Minarik CO, Bristol, CT). Давление обычно поддерживают на уровне ±20 фунт/дюйм², используя пропорционально-интегрально-производную схему контроля. Манометр 5000 psig (16) (AE) и 1/16" термопару (18) (Omega), вставленные в измерительный канал для ввода термопар через крышку сосуда под давлением (19), используют для контроля температуры и давления в сосуде (19) соответственно. СО₂, загружаемый с экстрактом, распространяется через микродозирующий клапан (22) в охлаждаемую пальчиковую ловушку (24) для экстрагирования, и практически чистый СО₂ затем пропускают через электронный массовый расходомер (25) (Omega, модель FMA 1700) в атмосферу. На Фиг.2 изображен график типичного временного изменения давления при ЭСЖ. Период экстрагирования в динамическом режиме относится к периоду, в течение которого давление поддерживают на уровне 2500 psig, в то время как непрерывной поток СО₂ проходит через микродозирующий клапан.

Предохранительный клапан под давлением 10 psig используют для отвода вытекающего потока СО₂, и, таким образом, он защищает массовый расходомер (25) в случае создания избыточного давления в линии отвода вытекающего потока. В конце периода экстрагирования в динамическом режиме давление медленно понижают до атмосферного, и неэкстрагированный остаточный материал затем удаляют из сосуда, взвешивают и готовят для анализа. Экстракт, оставшийся в линии вывода потока, промывают раствором 60% этанола/40% ТГФ, объединяют с экстрактом, отделенным в охлаждаемой пальчиковой ловушке (24), и затем хранят в янтарных бутылках в холодильнике до подготовки к анализу ВЭЖХ. Экстрагированные капсулы хранят в небольших алюминиевых пакетах и запечатывают до подготовки к анализу на хрупкость, удержание порошка и массы тонкоизмельченных частиц. Потерю веса определяют немедленно после выгрузки из сосуда.

ЭСЖ ЗАКРЫТЫХ КАПСУЛ

Целью экстрагирования является эффективное удаление присутствующего в капсулах смазочного материала, растворенного в СО₂. Из-за сопротивления переносу массы между внутренней поверхностью закрытой капсулы и объемной фазой СО₂ экстрагирование закрытых капсул с помощью обычного ЭСЖ, т.е. при постоянном давлении, как в случае с открытыми капсулами, не дает полного удаления экстрагируемого смазочного материала из капсул в течение достаточно короткого периода времени. Наши расчеты показывают, что около 20% смазочного материала в фазе СО₂, содержащейся в капсуле, переносится в объемную фазу в течение 2 часов. Около 55% смазочного материала в фазе СО₂, содержащейся в капсуле, выдувается из капсулы в течение 5 часов экстрагирования в динамическом режиме.

Хотя для улучшения экстрагирования смазочного материала из закрытых капсул может быть использовано несколько методик, включая увеличение времени экстрагирования, давления, температуры или скорости потока СО₂ и псевдосжижение слоя СО₂ в капсуле, методика колебания давления, при которой содержимое капсул частично удаляется при каждом понижении давления, оказалась наиболее эффективной для преодоления барьера переноса массы. Методика колебания давления, при которой содержимое капсул частично удаляется при каждом понижении давления, была разработана для увеличения эффективности экстрагирования. Таким образом, методика экстрагирования закрытых капсул включает относительно большие колебания давления во время периода экстрагирования. Такое экстрагирование с колебанием давления осуществляют созданием в сосуде высокого давления (например, 2500 psig), осуществляя однократное периодическое экстрагирование внутри капсулы в течение 5 минут, затем медленным снижением давления до более низкого уровня (1500 psig). Снижение давления до такого уровня приводит к тому, что плотность СО₂ становится почти на 10% ниже, чем при давлении 2500 psig, но остается еще достаточно высокой для того, чтобы экстрагированный материал оставался в растворенным в фазе СО₂ в капсуле. Снижение плотности на 10% подразумевает, что за каждый цикл колебания давления выдувается 10% смазочного материала, растворенного в фазе СО₂ в капсуле. Давление затем доводят до 2500 psig, и операцию повторяют около 20 раз. В конце 20 цикла колебания давления концентрация смазочного материала в фазе СО₂ в капсуле достаточно низкая (<7% от исходной концентрации), и конечное снижение давления до атмосферного обеспечивает удаление всего экстрагируемого смазочного материала из капсул, которые практически не содержат смазочного материала, повторно осевшего внутри них. Эта методика улучшает смешивание в фазе СО₂ в капсуле во время восстановления давления и, таким образом, увеличивает массу переноса смазочного материала с поверхности капсулы в фазу СО₂ в капсуле, а также увеличивает количество экстрагированного материала, вытолкнутого из капсулы в объемную фазу СО₂. При таких условиях наши расчеты показали, что из капсул выдувается почти 100% всех экстрагируемых материалов. На Фиг.3 показаны изменения давления, которые имеют место во время обычного ЭСЖ с колебанием давления.

Необходимо отметить, что верхний уровень давления может быть настолько высок, насколько это желательно, но предпочтительно менее чем 10000 psig и нижний уровень может быть настолько низок, насколько это желательно. В зависимости от концентрации смазочного материала в капсуле, условий экстрагирования и методики, количество циклов колебания давления, необходимое для экстрагирования значительной фракции смазочного материала, также может варьироваться.

ХРУПКОСТЬ КАПСУЛ

Хрупкость капсул до и после экстрагирования определяют, используя устройство, разработанное для определения ударной энергии, необходимой для прокалывания капсулы. Устройство состоит из штыря, присоединенного к основанию рычага, качающегося с увеличением высоты и ударяющего поверхность капсулы. Минимальная высота, при которой капсула прокалывается ударяющим штырем, определяет энергию, необходимую для прокалывания капсулы. Чем выше энергия (мДж), необходимая для прокалывания капсулы, тем ниже хрупкость капсулы.

ЗАПОЛНЕНИЕ КАПСУЛ ПОРОШКОМ

Получают порошкообразную смесь лактозы и ипратропий бромида (ИБ). Однородность порошковой смеси затем устанавливают с помощью анализа ВЭЖХ лекарственного средства и носителя. 5,5 мг порошковой смеси ИБ содержит 5,454 мг лактозы и 0,046 мг ИБ. Порошковую смесь загружают в обработанные ЭСЖ капсулы и контрольные капсулы. Для того чтобы гарантировать, что основная часть лактозы не попадет в легкие, распределение размера частиц порошка является таким, что основная масса лактозы представляет собой частицы размером более чем 5,8 мкм. С другой стороны, для того чтобы гарантировать, что большая фракция лекарственного средства потенциально попадет в легкие пациента, распределение размера частиц ИБ делают таким, что основная масса ИБ представляет собой частицы размером менее чем 5,8 мкм. Капсулы, экстрагированные в экспериментальном масштабе, вручную наполняют одинаковыми порциями порошковой смеси и сравнивают с контрольными капсулами, которые вручную наполнены той же смесью. Капсулы, экстрагированные в промышленном масштабе, наполняют в промышленной машине для наполнения капсул различньми порциями одинаковой порошковой смеси и сравнивают с контрольными капсулами, наполненными в той же машине.

МОНТАЖ КАСКАДНОГО ИМПАКТОРА

Каскадный импактор (КИ) представляет собой стандартное устройство, которое воспроизводит дыхательную систему человека. Он используется для оценки аэродинамики фракции тонкоизмельченных частиц лекарственного средства, которая может заполнять нижние дыхательные пути (легкие) пациента при вдыхании лекарственного средства. На Фиг.4 и 5 показаны схемы КИ Andersen, которые иллюстрируют распределение размера частиц в КИ и его соответствие различным сегментам дыхательной системы человека, соответственно. КИ, используемый в данном исследовании (Andersen 8-ступенчатый 1 ACFM пробоотборник неживых частиц Mark II, Andersen Sampler, Inc., Atlanta, Georgia, USA), оборудован предварительным сепаратором и ингалятором, который содержит мундштук и наполненную капсулу и калиброван таким образом, что диапазон размеров для каждой стадии является таким, как показан на Фиг.5. Он состоит из ступени предварительного сепаратора и восьми металлических ступеней с отверстиями уменьшающегося сверху донизу размера, разделенных металлическими собирающими пластинами.

Для работы с прибором капсулы сначала прокалывают двумя зубцами и ингалятор закрывают. Затем отпускают прокалывающую кнопку, и для пропускания образца, находящегося в капсуле, через блок ступеней используют вакуумный насос. Чем меньше частица, тем дольше она остается в потоке воздуха и тем более низкой ступени она достигает. Для предотвращения отскакивания частиц от пластин ступеней и увлекания их потоком воздуха, собирающие пластины и предварительный сепаратор покрывают клеящим материалом (Brij 35 в глицерине) (Broadhead, J., Edmond Rouan, S.K. и Phodes, C.T. "Dry Powder Inhalers: Evaluation of Testing Methodology and Effect of Inhaler Design", Pharmaceutica Acta Helvetiae, 70, 1995, с.125-131). Пластины очищают и повторно наносят покрытие при каждом цикле. На предварительный сепаратор покрытие наносят один раз каждые шесть циклов.

КИ оборудован системой контроля, которая позволяет воздуху проходить через ингалятор с определенной продолжительностью. Скорость воздушного потока и время испытания образца устанавливают 28,3 л/мин и 15 секунд соответственно. При этих условиях потеря давления вследствие гидравлического сопротивления составляет 31 см водяного столба при скорости потока 2,35 м³/ч и при давлении воздуха 1000 гПа. Для установления того, что потеря давления не выходит за рамки допусков, определенных до проведения теста с проколотой капсулой в мундштуке, используют обводную трубку.

Определяют удержание порошковой смеси ИБ и лактозы (описанной ранее) в капсулах и массу тонкоизмельченных частиц (МТЧ, т.е. массу частиц размером <5,8 мкм) на ступенях 2-7 КИ, которая приблизительно имитирует количество лекарственного средства, доставляемого в легкие пациента. Частицы, собранные на ступенях 0-1 имеют размер более чем 5,8 мкм и не достигают областей бронхиол и альвеол в легких. Частицы, собранные на ступенях 2-7, которые представляют собой пригодные для вдыхания фракции (размер <5,8 мкм), экстрагируют 20 мл 0.01 н. НСl. Раствор затем фильтруют через 0,45 мкм фильтр Gelman PTFE. Затем для определения количества материала на пластинах 2-7, т.е. МТЧ, используют анализ ВЭЖХ. Удержание порошка в капсулах определяют следующим образом: сначала открывают капсулу, переносят основную часть и крышку вместе с остаточным порошком в 20 мл сцинтилляционную ампулу с навинчивающейся крышкой, добавляют 10 мл 0,01 н. НСl, обрабатывают ультразвуком в ледяной бане в течение 1 минуты, фильтруют раствор через 0,45 мкм фильтр Gelman PTFE и затем анализируют с помощью ВЭЖХ, определяя присутствие ИБ и лактозы. Для каждой партии капсул определение удержания и МТЧ в экстрагированных и контрольных капсулах повторяют, по крайней мере, 6 раз. Удержание и МТЧ капсул, экстрагированных в экспериментальном масштабе, определяют для каждой капсулы. Для капсул, экстрагированных в промышленном масштабе, удержание лекарственного средства и носителя определяют для отдельных капсул, и МТЧ определяют для каждой ступени импактора, используя объединенные отложения из 10 капсул на каждой пластине импактора. Такие измерения проводят для преодоления ограничений чувствительности определения методики ВЭЖХ.

ВЭЖХ АНАЛИЗ СМАЗОЧНОГО МАСЛА

В хроматограмме ВЭЖХ было обнаружено присутствие свободной линолевой кислоты в виде компонента лецитина смазочного масла, используемого при производстве капсул, используемых в данном исследовании. Поэтому линолевая кислота была выбрана ссылочным компонентом для оценки количества смазочного материала в капсулах для ингаляций. Для определения количества линолевой кислоты в необработанном смазочном материале чистую линолевую кислоту впрыскивают в пяти различных объемах (4-12 мкг) в ВЭЖХ систему, и получают калибровочную кривую пиковой площади по отношению к количеству линолевой кислоты. Анализ проводят, используя 4,6×250 мм, 5 мкм колонку Zorbax SB-Phenyl и 70/30 (об./об.) ацетонитрил/0.1% фосфорная кислота подвижную фазу при 1,0 мл/мин. Температура колонки равна 35°С, объем впрыскивания 25 мкл, длина волны УФ детектора составляет 210 нм и время прогона составляет 45 мин.

Количество смазочного масла определяют следующим образом: во-первых, 100 желатиновых капсул открывают и смешивают с приблизительно 80 мл этанола/тетрагидрофурана (60:40, об./об.) и затем обрабатывают ультразвуком в водяной бане в течение около 5 минут. Раствор экстракта затем осторожно переносят в 250 мл бутылку Pyrex. Оболочки экстрагируют дважды приблизительно 40 мл смешанного растворителя, и растворы экстрактов затем объединяют в бутылке Pyrex. Экстракт затем выпаривают досуха в атмосфере N₂. Остаток затем растворяют в 5 мл смешанного раствора растворителей. Затем раствор фильтруют через фильтр Acrodisc CR PTFE, и фильтрат анализируют с помощью ВЭЖХ. Количество смазочного материала на внутренних стенках капсул определяют основываясь на количестве линолевой кислоты, полученной из экстракта из капсул. Количество линолевой кислоты переводят в количество смазочного материала, основываясь на определенном процентном содержании линолевой кислоты в определенном смазочном материале, используемом в данном исследовании.

ВЭЖХ АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И НОСИТЕЛЯ

Анализ ИБ проводят, используя 4,6×150 мм колонку Zorbax SB-CIS с обратимой фазой и в качестве подвижной фазы 0,008 М натриевую соль 1-пентан сульфокислоты/ацетонитрил 82:18 (об/об) со скоростью потока 1,5 мл/мин. Температура колонки составляет 35°С, объем впрыскивания 100 мкл, длина волны УФ детектора составляет 210 нм и время прогона составляет, по крайней мере, 10 минут. Анализ лактозы проводят используя 7,8×300 мм колонку Bio-Rad Aminex HPX-87H с ионным исключением и в качестве подвижной фазы 0,012 н серную кислоту при 1,0 мл/мин. Температура колонки составляет 40°С, объем впрыскивания 100 мкл, определение проводят с помощью показателя преломления, и время прогона составляет, по крайней мере, 15 минут.

МИКРОФОТОГРАФИИ РАСТРОВОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ МИКРОСКОПИИ (РЭМ) КАПСУЛ

Для определения изменений внутренней поверхности капсул в результате ЭСЖ используют растровую электронную микроскопию (РЭМ, Hitachi S-4000). Капсулы разрезают, используя нагретую проволоку, затем приклеивают к алюминиевому штырю с помощью двойной клейкой серебряной ленты. На внутреннюю поверхность затем напыляют тонкий слой платины.

ЭСЖ НЕОБРАБОТАННОГО СМАЗОЧНОГО МАТЕРИАЛА

Проводят лабораторные исследования экстрагирования необработанного смазочного материала, используемого производителем А при производстве капсул. Эти исследования используют для определения условий, при которых может быть достигнуто эффективное экстрагирование смазочного материала из капсул.

В данном исследовании известное количество смазочного масла сначала вливают в предварительно взвешенный небольшой стеклянный химический стакан. Химический стакан и масло затем взвешивают вместе и загружают в сосуд для экстрагирования. Во всех экспериментах температура водяной бани равна 35°С, и скорость потока прокачиваемой СО₂ приблизительно составляет 1,6 мл/мин. При такой скорости потока давление достигает отметки 2500 psig через 47±2 минут и последующее 2-часовое экстрагирование в динамическом режиме при давлении 2500 psig может дать смену около 1 объема 350 мл сосуда. Температура 35°С была выбрана для всех прогонов и она немного выше критической температуры СО₂, но в то же время достаточно низка, чтобы плотность СО₂ была относительно высокой при приемлемом уровне давления и не возникало никакого теплового разрушения смазочного масла или желатина. Количество смазочного масла, используемое для всех прогонов, составляет 0,37±0,01 г, за исключением того, что для экстрагирования в динамическом режиме в течение 2 часов при 2500 psig используют 0,33 г смазочного масла. После экстрагирования выход рассчитывают на основе относительного изменения между массой масла до экстрагирования и массой остаточного масла, оставшегося в стеклянном химическом стакане.

На Фиг.6 и 7 представлены результаты экстрагирования смазочного материала СО₂ при различных условиях давления и времени экстрагирования в динамическом режиме. Из Фиг.6 и 7 видно, что и время, и давление влияют на результат экстрагирования. Из Фиг.6 видно, что результат экстрагирования увеличивается с увеличением времени экстрагирования в динамическом режиме; однако никакого значительного увеличения результата экстрагирования при экстрагировании в динамическом режиме более 2 часов при 2500 psig не было достигнуто. Таким образом, с помощью СО₂ при 2500 psig и температуре 35°С экстрагируется максимум 73,7% смазочного материала. Из Фиг.7 видно, что повышение давления от 2500 psig до 4000 psig не дает ощутимого увеличения результата экстрагирования.

Значительное осаждение смазочного масла во время снижения давления наблюдают только во время прогона, в котором экстрагирование в динамическом режиме не проводят, т.е. во время прогона, в котором через сосуд медленно прокачивают фазу СО₂, как только давление достигнет 2500 psig. Из Фиг.6 видно, что 25,6% смазочного материала, т.е. 94 мг смазочного материала, содержащего, в основном, легкие фракции смазочного масла, растворяется в СО₂ фазе при первом достижении уровня давления 2500 psig. Таким образом достигается максимальная концентрация смазочного материала 0,26 мг/мл, значение, которое выше, чем максимально возможная концентрация смазочного материала в СО₂ фазе капсулы (0,13 мг/мл при содержимом капсулы 40 мкг и объеме капсулы 0,3 мл). Это означает, что во время экстрагирования капсул при отсутствии особых ограничений переноса массы у капсул наиболее или более растворимые фракции смазочного материала окажутся в фазе СО₂ капсулы, как только давление достигнет отметки 2500 psig.

Остатки масла из экспериментов при давлении 2500 psig и времени экстрагирования в динамическом режиме ≥2 часов представляют собой практически твердый стекловидный материал, в то время как остатки в других экспериментах выглядят как жидкости, хотя и более вязкие, чем смазочное масло. Следовательно, 2 часа экстрагирования в динамическом режиме при давлении 2500 psig должно давать практически оптимальное выделение экстрагируемого смазочного материала из капсул и экстрагирование практически всех жидких фракций смазочного материала, которые гипотетически могут быть ответственны за удержание лекарственного средства в капсулах.

Также исследуют влияние добавления органического растворителя к СО₂ на его способность экстрагировать большее количество смазочного материала. В данном исследовании 30,8 мл этанола сначала вливают в сосуд с последующей загрузкой 0,38 г смазочного масла в стеклянный химический стакан. Методика добавления модификатора, в противоположность отдельному прокачиванию модификатора и смешиванию его с СО₂ до поступления в сосуд для экстрагирования, более проста и может быть использована для гарантии того, что СО₂/этанол фаза, взаимодействующая со смазочным материалом, не насыщена или почти насыщена и является сверхкритической. Экстрагирование проводят при давлении 2500 psig в течение 8 часов для определения того, что к концу периода экстрагирования весь этанол полностью выдут из сосуда. ВЭЖХ анализ экстракта, полученного из охлаждаемой ловушки, показывает, что присутствие этанола повышает количество отделяемых соединений смазочного материала, таких как линолевая кислота, но общее количество отделенного материала является таким же, как и результат, полученный при использовании чистой СО₂ при 2500 psig и времени экстрагирования 4 часа (73,7%). Данное исследование показывает, что работа при давлении 2500 psig в течение 2 часов дает практически максимальное отделение экстрагируемого масла из капсул и экстрагирование практически всех жидких фракций смазочного масла.

Экстрагирование капсул проводят в лабораторном (экспериментальный масштаб, 112 капсул), пилотном (9000 капсул) масштабе и в промышленном масштабе (250000 капсул). В следующем разделе представлены результаты экстрагирования капсул в масштабе до 9000 капсул.

ЛАБОРАТОРНОЕ ЭКСТРАГИРОВАНИЕ СМАЗОЧНОГО МАТЕРИАЛА ИЗ КАПСУЛ: ВЛИЯНИЕ НА ПОТЕРЮ МАССЫ КАПСУЛ, ХРУПКОСТЬ, ВНУТРЕННЮЮ ПОВЕРХНОСТЬ, УДЕРЖАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И НОСИТЕЛЯ И МТЧ

В данном эксперименте определяют потерю массы капсул, хрупкость, степень удержания лекарственного средства и МТЧ. Результаты затем сравнивают с соответствующими показателями для контрольных капсул.

ВЫВОДЫ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА

Представленные выше исследования экстрагирования необработанного смазочного масла и анализ показывают, что предпочтительно, если используется определенный смазочный материал, указанная выше температура экстрагирования и скорость потока СО₂, для того чтобы достигнуть практически полного удаления растворимой фракции смазочного материала, причем открытые капсулы следует экстрагировать при давлении ≥2500 psig и времени экстрагирования в динамическом режиме ≥2 часов, и закрытые капсулы следует экстрагировать используя методику колебания давления. Конечно, данные исследования показывают, что экстрагирование открытых капсул при давлении 2500 psig и времени экстрагирования в динамическом режиме 1 час дает капсулы со сходной общей потерей массы капсул (т.е. потерей влаги + смазочного материала + других возможных примесей) и более низким показателем удержания по сравнению с контрольными капсулами (т.е. неэкстрагированными), но с более высоким показателем удержания, чем капсулы, которые подвергались экстрагированию в течение 2 часов при том же давлении. Такие результаты показывают, что 1 часа экстрагирования при динамическом режиме недостаточно для полного удаления экстрагируемого смазочного материала и что 2 часов экстрагирования достаточно для оптимального улучшения внешнего вида капсул. Подобным образом, экстрагирование закрытых капсул при постоянном давлении 2500 psig и времени экстрагирования в динамическом режиме 2 часа также дает капсулы с такой же общей потерей массы и более низким показателем удержания по сравнению с контрольными капсулами, но с более высоким показателем удержания лекарственного средства и носителя, чем капсулы, экстрагированные по методике колебания давления. Был сделан вывод, что экстрагирование влаги и, возможно, некоторого небольшого количества других экстрагируемых материалов, отличных от смазочного материала, не влияет на какое-либо значительное снижение степени удержания лекарственного средства и носителя, и что перенос содержимого СО₂ фазы в капсуле, т.е. СО₂ + смазочный материал, в объемную фазу СО₂ (практически чистую СО₂) необходимо для достижения значительного снижения степени удержания лекарственного средства. Результаты исследований влияния экстрагирования капсул при практически оптимальных условиях, т.е. при давлении 2500 psig и времени экстрагирования в динамическом режиме 2 часа для открытых капсул, и использование методики колебания давления для закрытых капсул, на удержание лекарственного средства и носителя и МТЧ представлены в данном описании.

В таблице 1 представлены условия экстрагирования капсул от двух различных производителей. Только цифровые обозначения номеров партий капсул (1-4) даны для контрольных партий. В данном исследовании используют четыре партии твердых окрашенных желатиновых капсул от разных производителей и имеющих разные характеристики удержания лекарственного средства. Номера партий капсул с Е относятся к капсулам, экстрагированным в условиях, определенных в таблице 1. Партии капсул 1-3 являются обычными, т.е. коммерчески доступными, желатиновыми капсулами от производителя А. Партия капсул 4 состоит из обычных желатиновых капсул от производителя В. За исключением партии капсул 1, которые экстрагировались в пилотном масштабе (около 9000 капсул), все другие партии экстрагировались в лабораторном масштабе. Все капсулы, используемые в исследованиях с КИ, наполнены вручную одинаковыми партиями порошковой смеси ИБ/лактоза (описанной ранее).

Основная часть капсул имеет определенные незначительные желобки и выпуклости, сделанные для того, чтобы избежать возникновения давления воздуха и возможного повреждения капсул в закрытом состоянии. Эти желобки предположительно способствуют переносу сверхкритического СО₂ в и из капсулы, не приводя к физическим повреждениям; однако закрытые капсулы лучше выдерживают ЭСЖ, если давление нагнетается с относительно низкой скоростью. Все капсулы могут быть экстрагированы в закрытом состоянии без повреждений, если начальное нагнетание давления проводят с относительно низкой скоростью. Для данного исследования цвет и общий внешний вид ЭСЖ капсул были одинаковыми с контрольными капсулами. Капсулы из партии 4 наименее подвергались влиянию ЭСЖ, независимо от условий процесса и того, в каком состоянии они экстрагировались: открытыми или закрытыми. Открытые капсулы не подвергались влиянию ЭСЖ.

Потеря массы капсул вследствие ЭСЖ

Как показано в таблице 1, уменьшение веса капсул происходит при каждом экстрагировании. Отмечен широкий разброс потери веса (0,2%-2,4%). Такое изменение веса, однако, только приблизительно, так как капсулы имеют тенденцию возмещать потерю веса при попадании в атмосферные условия после выгрузки из сосуда. Преобладающая относительная влажность (OВ) атмосферы до экстрагирования также влияет на содержание влаги в капсулах и, следовательно, на их относительную потерю веса после ЭСЖ.

Потеря веса у капсул от производителя А варьируется в довольно узком интервале (1,5%-2,4%), несмотря на то что исследования проводились в течение 5 месяцев, когда имели место потенциальные значительные изменения относительной влажности (OВ) атмосферы. Наименьшая потеря веса отмечена в партии 4. Достоверность данного последнего результата подтвердилась при ЭСЖ партии 4 в промышленном масштабе (30000 капсул), при котором потеря веса составляла 0,3%. Следовательно, партия 4 содержит наименьшее количество экстрагируемого материала (влага + смазочный материал + возможные другие экстрагируемые материалы). Так как общее содержание смазочного материала в капсулах является незначительным (<4,5 мг), очевидно, что данная потеря веса (80-130 мг) не может быть отнесена на экстрагирование только смазочного материала.

Было определено, что изотермы адсорбции и десорбции влаги всех капсул были практически идентичными, т.е. равными изотермам желатинового материала; поэтому большинство полученных различий потери веса должно быть отнесено на счет различий в преимущественной относительной влажности до экстрагирования и к различиям потери экстрагируемого материала, отличного от влаги. Для оценки влияния преимущественной атмосферной OВ и определения фракции экстрагируемого материала, имеющегося в материале, отличного от смазочного материала и влаги, капсулы из контрольных партий 2 и 4 обрабатывали при 53.5% ОВ окружающей среды над насыщенным раствором Mg(NO₃)₂ в течение 48 часов до экстрагирования. Затем капсулы взвешивали и экстрагировали в открытом состоянии в течение 2 часов при 2500 psig. Экстрагированные капсулы затем обрабатывали в течение 48 часов над тем же раствором и затем взвешивали снова для определения потери веса фракций, не являющейся следствием потери влажности. При таких условиях потеря веса для партий 2 и 4 составляла 0,52% и 0,45% соответственно, т.е. 239 мкг и 207 мкг соответственно для капсулы весом 46 мг. Следовательно, подобно предыдущим заключениям, сделанным для необрабатываемых капсул, капсулы партии 4 содержат меньшие количества экстрагируемого материала, отличного от влаги и смазочного материала соответственно.

Исключая потерю смазочного материала, которая имеет место в количестве 40 мкг/капсулу или менее, данные потери составляют приблизительно 170-200 мкг/капсулу. Такие потери, если они являются статистически значимыми, довольно незначительны и могут быть отнесены за счет экстрагирования материала, такого как органические примеси или желатиновый материал с незначительным молекулярным весом. Данное изобретение, таким образом, может быть использовано для экстрагирования примесей, растворимых материалов или подвижных материалов, таких как влага, внутри матрицы капсулы, которые иначе могут вступать в контакт или взаимодействовать с порошковой смесью. Диффузия материалов с низким молекулярным весом через желатиновый материал является одним из механизмов, посредством которого нежелательный материал может вступать в контакт с порошковой смесью. Тот же способ может быть применен для экстрагирования примесей из капсул, сделанных из материала, отличного от желатина, такого как пластик или целлюлоза.

ВЭЖХ ЭКСТРАКТА КАПСУЛ И ОСТАТКА

На Фиг.8 и 9 представлены хроматограммы системы растворителей для элюирования (этанол:ТГФ) и экстракта из капсул с использованием этой системы растворителей. Смазочное масло включает широкий спектр соединений, включая насыщенные жирные кислоты, ненасыщенные жирные кислоты, включая линолевую кислоту, и родственные лецитину материалы. На Фиг.10 представлен пример хроматограммы остатка смазочного материала в капсулах после ЭСЖ. Соединения смазочного материала, элюируемые близко к пикам растворителя, присутствуют в необработанных капсулах в больших концентрациях, но отсутствуют в остатке. Некоторые другие соединения в необработанных капсулах, которые элюируются в промежуток времени удержания 4-14 минут либо имеются в крайне незначительных концентрациях, либо не наблюдаются в капсулах, обработанных ЭСЖ. Таким образом, данные соединения были экстрагированы. Очевидно, что размер и присутствие данных пиков в остатке может быть в большой степени обусловлен условиями процесса ЭСЖ. Даже при относительно мягких условиях ЭСЖ, используемых для данных ЭСЖ, обнаружено, что в капсулах экстрагируется до 90% линолевой кислоты, компонента смазочного масла.

ХРУПКОСТЬ КАПСУЛ ПОСЛЕ ЭСЖ

В таблице 2 показано, что капсулы, подвергшиеся ЭСЖ, являются более хрупкими, чем необработанные капсулы. Такой уровень хрупкости аналогичен уровню, полученному при кинетической сушке при температуре 21°С/22% OВ для снижения содержания влаги в капсулах до уровня ниже 12,4% и, как следствие, минимизации взаимодействия между влагой и порошком лекарственного средства. Избыток влаги может для некоторых продуктов приводить к агломерации частиц и возможному гидролизу молекул лекарственного средства. Методика ЭСЖ, таким образом, может быть альтернативно использована для достижения такого же уровня сухости капсул.

Из таблицы 2 видно, что ЭСЖ капсулы, обработанные при 53,3% ОВ окружающей среды демонстрируют хрупкость, несколько меньшую, чем хрупкость обработанных контрольных капсул, но намного ниже хрупкости необработанных ЭСЖ капсул. Следовательно, изменения хрупкости капсул после ЭСЖ обратимы и в основном являются следствием удаления влаги посредством СО₂. Конечно, цвет, механические свойства и химические свойства экстрагированных и обработанных капсул являются идентичными данным показателям контрольных капсул. Немного более низкая хрупкость обработанных ЭСЖ капсул в сочетании с незначительной потерей веса капсулы (200 мкг/капсулу), имеющейся у экстрагированных капсул, указывает на возможность того, что экстрагированный материал был замещен влагой при уравновешивании ЭСЖ капсул.

РЭМ КАПСУЛ

Микрофотографии РЭМ внутренних поверхностей контрольных капсул показывают, что смазочный материал распределен по всей поверхности капсулы в виде капелек с различными углами контакта с желатиновой поверхностью. Капельки смазочного масла также имеют различный размер. С другой стороны, на ЭСЖ капсулах отсутствует какая-либо жидкость, смазочный материал. Поверхность кажется сухой, и выпуклости и вогнутости желатиновой поверхности просматриваются лучше, чем у контрольных капсул благодаря удалению смазочного материала. На Фиг.11 и 12 показаны данные результаты.

УДЕРЖАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И НОСИТЕЛЯ И МАССА ТОНКОИЗМЕЛЬЧЕННЫХ ЧАСТИЦ (МТЧ)

В таблицах 3-6 показаны результаты измерений на КИ Andersen удержания лекарственного средства и носителя и МТЧ. Фиг.13-16 представляют собой графические иллюстрации данных результатов. В таблицах 3 и 5 и на Фиг.13 и 15 показано, что ЭСЖ капсулы удерживают меньшее количество лекарственного средства и носителя, чем контрольные капсулы, независимо от производителя и от того, экстрагировались ли капсулы в открытом или закрытом состоянии.

Среди контрольных капсул капсулы от производителя В (партия 4) демонстрируют наиболее высокую МТЧ и наименьшую степень удержания. МТЧ контрольных капсул из партии 2 приближается к МТЧ партии 4, но удержание лекарственного средства в данной партии значительно выше.

Степень удержания в ЭСЖ капсулах от производителя А в 2-4 раза меньше степени удержания в соответствующих контрольных капсулах. Наименьшее удержание лекарственного средства и лактозы было достигнуто в капсулах из партии 2. ЭСЖ капсулы из партии 2 также повторяемо дают МТЧ лекарственного средства порядка 18,5 мкг (40% от общей дозы). Снижение степени удержания лекарственного средства в партии 4 с помощью ЭСЖ менее значительно по сравнению с другими капсулами, так как контрольные капсулы партии 4 изначально удерживают относительно небольшое количество лекарственного средства; однако в отличие от контрольных капсул из партии 4, демонстрирующих степень удержания в интервале 2,2-7,8 мкг, степень удержания лекарственного средства в экстрагированных капсулах той же партии составляет от 3,8-5,1 мкг. Следовательно, ЭСЖ капсулы имеют более однородные свойства удержания, чем необработанные капсулы, независимо от их свойств удержания, и, таким образом, ЭСЖ может быть использовано для установления качества капсул независимо от их источника.

В таблицах 3 и 4 показано, что все капсулы могут быть подвергнуты ЭСЖ с получением средней степени удержания лекарственного средства в интервале 2,0-5,0 мкг (4-11%) и МТЧ в интервале 16,5-19,0 мкг (36-41%), независимо от партии капсул и производителя капсул. Эти данные сравнивают со средними показателями удержания лекарственного средства в интервале 4,5-10,5 мкг (10-23%) и средней МТЧ в интервале 12,0-15,0 мкг (26-33%) у соответствующих контрольных капсул. Более значительное удержание в контрольных капсулах по сравнению с экстрагированными доказывает, что способ ЭСЖ значительно ослабляет способность капсул удерживать лекарственное средство. Как и ожидалось, более низкая степень удержания лекарственного средства в ЭСЖ капсулах сопровождается соразмерным увеличением МТЧ. Общая степень удержания и МТЧ для объединенных экстрагированных партий 1-4 составляет 3,5±0,9 мкг и 17,7±0,9 мкг соответственно. Следовательно, стандартные отклонения удержания или МТЧ для объединенных экстрагированных партий незначительны.

В таблицах 5 и 6 и на Фиг.15 и 16 показано, что степень удержания носителя в экстрагированных капсулах значительно меньше в ЭСЖ капсулах по сравнению с контрольными капсулами и что МТЧ носителя экстрагированных капсул значительно больше, чем контрольных капсул. В пределах одной партии капсул повторяемость удержания носителя от капсулы к капсуле обычно выше для экстрагированных капсул. МТЧ носителя выше для экстрагированных капсул, за исключением партии 4, где МТЧ носителя практически не меняется. Следовательно, на удержание носителя и на МТЧ носителя ЭСЖ влияет положительно.

Улучшение повторяемости удержания лекарственного средства и МТЧ от капсулы к капсуле вследствие ЭСЖ капсул неопровержимо проиллюстрировано на Фиг.17-20, в которых объединены данные для партий 1-4. На Фиг.17 и 18 показано резкое снижение степени удержания лекарственного средства и значительное улучшение повторяемости удержания лекарственного средства ЭСЖ капсул. Удержание лекарственного средства в экстрагированных капсулах варьируется в интервале от 1-6 мкг, в то время как удержание в контрольных капсулах варьируется в интервале 2-15 мкг. На Фиг.19 и 20 показано, что увеличение МТЧ и ее повторяемость достигается экстрагированием капсул сверхкритическим СО₂. МТЧ лекарственного средства в экстрагированных капсулах варьируется, в общем, в пределах ±2 мкг, независимо от партии капсул. Более значительные изменения отмечены для контрольных капсул. Подобные улучшения повторяемости получены и для носителя.

Представленные выше результаты, включая тестирование на твердость, хроматографический анализ экстракта и остатка, РЭМ капсул, измерение степени удержания лекарственного средства и носителя в капсулах, а также МТЧ лекарственного средства и носителя даны для того, чтобы продемонстрировать, что способ ЭСЖ дает экстрагирование фракции смазочного материала, являющейся причиной высокого удержания лекарственного средства и беспорядочной дозировки, не повреждая при этом капсулы.

ЭСЖ ЗАКРЫТЫХ КАПСУЛ В ПРОМЫШЛЕННОМ МАСШТАБЕ

Данное исследование проводят для того, чтобы продемонстрировать, что данное изобретение может быть использовано для обработки промышленных партий. Капсулы из различных партий в закрытом состоянии загружают в отдельные хлопковые мешки и отдельно завязывают пластиковьми ремешками. Хлопковые мешки затем загружают один за другим в 80 л цилиндрический сосуд и экстрагируют по методике колебания давления (2500-1500 psig, 35°C), используя сверхкритический СO₂. Каждый хлопковый мешок содержит приблизительно 15000 капсул. Почти 315000 капсул экстрагируют в три захода, около 105000 капсул каждый. Промышленная партия капсул может насчитывать до нескольких миллионов капсул.

Несколько партий экстрагированных капсул вместе с соответствующими контрольными партиями затем наполняют на промышленной машине для наполнения капсул различными партиями ранее описанной порошковой смеси ИБ/лактоза. Все 10 партий капсул с ИБ/лактозой получают из 3 обычных партий капсул от производителя А (1, 3 и 5) и 1 обычной партии капсул от производителя В (партия 4). Затем капсулы обрабатывают при 53,3% 0В окружающей среды и затем анализируют для определения степени удержания лекарственного средства и МТЧ, используя КИ Andersen. Оценку степени удержания лекарственного средства и носителя в каждый капсуле повторяют 10 раз для каждой партии. Каждую отдельную ступень КИ анализируют для определения количества лекарственного средства и порошка после 10 последовательных прогонов КИ. Содержимое 10 капсул распределяет достаточное количество порошка на предварительный сепаратор и на пластины 8 ступеней для точного определения возможного оседания порошка на каждой ступени.

Данное исследование показало, что способ экстрагирования капсул с помощью ЭСЖ для снижения степени удержания порошка и увеличения МТЧ может быть применено для промышленного количества капсул. Все экстрагированные капсулы удерживают меньшее количество порошка и имеют большую МТЧ лекарственного средства носителя, чем соответствующие контрольные капсулы независимо от количества лактозы и количества ИБ. На Фиг.21-24 показаны результаты для ИБ. Такие же результаты были получены для лактозы.

На Фиг.21 показано, что ЭСЖ капсулы удерживают меньшее количество лекарственного средства, чем соответствующие контрольные капсулы, независимо от партии капсул, количества лекарственного средства или носителя. Для объединенных партий разброс значений удержания лекарственного средства в ЭСЖ капсулах имеет меньший интервал по сравнению с удержанием в контрольных капсулах (1,5-3,5 мкг по сравнению с 2,5-5,5 мкг). Средний показатель удержания в ЭСЖ капсулах и контрольных капсулах составляет 2,6±0,6 мкг и 4,5±1,0 мкг соответственно. Так же, как и в исследовании в лабораторном масштабе, удержание лекарственного средства в контрольных и ЭСЖ капсулах от производителя В значительно меньше.

На Фиг.22 показано, что ЭСЖ капсулы имеют большую МТЧ лекарственного средства по сравнению с контрольными капсулами независимо от партии капсул, количества носителя и лекарственного средства. МТЧ капсул от производителя В и соответствующих ЭСЖ капсул, обычно, немного выше, чем МТЧ капсул от производителя А. МТЧ экстрагированных капсул от производителя А практически постоянная (16,7-19,2 мкг) независимо от партии капсул, количества лекарственного средства и носителя. Для сравнения, МТЧ контрольных капсул варьируется от 13,0 до 17,5 мкг. В целом, объединяя все капсулы, средняя МТЧ ЭСЖ капсул и контрольных капсул составляет 18,5±1,7 мкг и 14,8±1,5 мкг соответственно.

На Фиг.23 и 24 показаны различия повторяемости от капсулы к капсуле удержания лекарственного средства в контрольных капсулах и ЭСЖ капсулах соответственно. Удержание лекарственного средства в контрольных капсулах варьируется от 1,0-10,5 мкг. Для сравнения, удержание лекарственного средства в ЭСЖ капсулах варьируется в более узком интервале (1,0-5,6). ЭСЖ капсулы, таким образом, имеют сходные показатели удержания лекарственного средства независимо от партии капсул. Следовательно, как показали исследования в лабораторном масштабе, большая повторяемость удержания лекарственного средства и, следовательно, дозировки лекарственного средства, может быть достигнута у ЭСЖ капсул по сравнению с контрольными капсулами.

ВЛИЯНИЕ ЭКСТРАГИРОВАНИЯ СВЕРХКРИТИЧЕСКИМ СО₂ НА ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, НОСИТЕЛЬ И ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПОРОШОК:

РЕЗУЛЬТАТЫ И АНАЛИЗ

Исследования экстрагирования составляющих лекарственного порошка проводят для определения того, может ли экстрагирование примесей с поверхности частиц с помощью сверхкритического СО₂ влиять на адгезионную способность носителя. Эта методика потенциально может делать поверхность носителя и лекарственного средства однородной и повторяемой и, таким образом, улучшать повторяемость и количественный показатель массы тонкоизмельченных частиц.

Наполненные и запечатанные капсулы также экстрагируют сверхкритическим СО₂. Это дает альтернативную возможность обработки капсул ЭСЖ после заполнения их лекарственным порошком.

ЭСЖ ЛАКТОЗЫ, ЛЕКАРСТВЕННОГО ПОРОШКА И ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ

Лактозу и ИБ экстрагируют отдельно при 2500 psig и температуре 35°С в течение 2 часов экстрагирования СО₂ в динамическом режиме. Из микрофотографий РЭМ видно, что при экстрагировании не наблюдалось какой-либо ощутимой потери массы и изменения размеров и общего внешнего вида лактозы, что указывает на то, что как лактоза, так и ИБ являются хорошими кандидатами на обработку ЭСЖ. Таким образом, ЭСЖ может удалять примеси из обоих веществ, не влияя на их препаративную форму. Примеси представлены, обычно, в следовых количествах, и, таким образом, могут быть растворены в СКЖ, таких как СО₂. Для эффективного экстрагирования белковых примесей, обычно присутствующих в лактозе, может быть необходимым увеличение давление практически до 10000 psig.

В таблицах 7 и 8 представлены результаты. Лекарственные порошки, полученные из экстрагированной лактозы, в противоположность контрольной лактозе, получаемой от производителя, демонстрируют более высокую МТЧ. Никакого значительного изменения степени удержания порошка экстрагирование лактозы не дает. Следовательно, степень удержания зависит только от свойств капсул, а свойства поверхности лактозы важны при определении прочности прилипания лекарственного средства к носителю. Экстрагирование лактозы, таким образом, является средством контроля МТЧ. Обработка капсул при 53.3% OВ дает незначительное увеличение МТЧ и снижение степени удержания.

н: необработанная; э: экстрагированная; о: капсулы, обработанные при 53.3% OВ; К: капсулы; Л: лактоза

Экстрагирование лекарственного порошка, т.е. смешанного лекарственного средства и носителя, не имеет какого-либо влияния на МТЧ или удержание лекарственного средства. Отсутствие воздействия на МТЧ показывает, что адгезионная способность лекарственного средства и носителя не изменяется вследствие процесса экстрагирования. Основываясь на том, что процесс ЭСЖ влияет на поверхность лактозы и что порошковые смеси с экстрагированной лактозой имеют МТЧ, отличную от МТЧ порошковых смесей с контрольной лактозой, был сделан вывод, что экстрагирование смеси не влияет на поверхности лекарственного средства и носителя в местах их прилипания друг к другу. Следовательно, поверхность прилипания лекарственного средства и носителя друг к другу не подвержена влиянию процесса экстрагирования. Это, в свою очередь, подразумевает, что площадь прилипания не доступна для СО₂ или что силы взаимодействия между прилипающими поверхностями лекарственного средства и лекарственного средства или носителя сильнее, чем растворяющая сила СО₂, в отношении поверхности носителя.

ЭСЖ НАПОЛНЕННЫХ И ЗАПЕЧАТАННЫХ КАПСУЛ

4 партии необработанных капсул от производителя А (партии 1, 5 и 6) и В (партия 7) наполняют ранее описанной порошковой смесью ИБ/лактоза, закрывают и запечатывают и затем экстрагируют при температуре 35°С по методике экстрагирования с колебанием давления. Определяют МТЧ лекарственного средства и носителя, а также степень удержания в экстрагированных и соответствующих контрольных наполненных капсулах. Так как смазочный материал экстрагируется в присутствии лекарственного порошка, некоторое количество экстрагированного смазочного материала может разделиться между порошковой фазой и сверхкритической фазой внутри капсулы. Адсорбция смазочного материала в порошок предположительно вызывает агломерацию частиц и, следовательно, снижает МТЧ, если он не полностью удаляется во время процесса экстрагирования. Следовательно, экстрагирование необходимо проводить в течение более длительного периода времени для того, чтобы получить полное удаление смазочного материала из капсулы и порошка.

В таблице 9 представлены данные степени удержания и МТЧ порошка в таких капсулах. В общем, удержание порошка, особенно удержание носителя, в экстрагированных капсулах ниже, чем в контрольных капсулах. За исключением капсул партии 1, где МТЧ слегка снижается экстрагированием, МТЧ либо не изменяется, либо повышается в результате экстрагирования, демонстрируя, что смазочный материал удален из запечатанных капсул. Для объединенной партии МТЧ лекарственного средства в необработанных капсулах составляет до 16,0 мкг, в то время как в экстрагированных капсулах составляет до 17,1 мкг. Удержание лекарственного средства в необработанных или экстрагированных капсулах низкое и практически равно (4,3 и 4,4 мкг соответственно). Данное исследование демонстрирует, что смазочный материал в запечатанных и наполненных капсулах может быть удален с помощью ЭСЖ с получением препаративной формы с обычно высокой МТЧ и низкой степенью удержания порошка.

Отмечено, что степень удержания носителя в необработанных капсулах намного выше, чем степень удержания носителя в экстрагированных капсулах (132,1 мкг и 93,6 мкг соответственно). Из данного факта можно сделать предположение, что экстрагированный смазочный материал прикрепляется преимущественно на частицы лекарственного средства, которые затем будут иметь сильную тенденцию приклеиваться к стенкам капсулы во время ингаляции. Конечно, ИБ является основным веществом и предположительно более сильно взаимодействует с экстрагированной стеариновой кислотой и жирными кислотами, присутствующими в смазочном материале. Данное наблюдение также объясняет, почему удержание лекарственного средства в экстрагированных капсулах не снижается значительно по сравнению с необработанными капсулами, несмотря на удаление смазочного материала из капсул. Лактоза является кислым веществом и поэтому предположительно не взаимодействует так же сильно, как и ИБ с экстрагированным смазочным материалом.

Было продемонстрировано экстрагирование смазочного материала из капсул по методике ЭСЖ. Способ может быть использован для экстрагирования смазочного материала из открытых капсул, закрытых капсул, запечатанных капсул или запечатанных и наполненных капсул, не принося видимого физического или химического вреда капсулам. Было показано, что экстрагирование смазочного материала снижает степень удержания лекарственного средства и носителя, увеличивает МТЧ и улучшает повторяемость удержания или МТЧ. Также было показано, что способ может быть использован для удаления влаги или других примесей из капсул, лекарственного средства или носителя.

ЭСЖ закрытых капсул, открытых капсул, запечатанных капсул, носителя или лекарственного средства может проводиться в таких условиях, где температура составляет 0,6-1,4 Т_c, где Т_c является критической температурой в К, и давление составляет 0,5-100 Р_c. Следовательно, может быть использована СКЖ в подкритической или сверхкритической форме. Экстрагирование также может проводиться прямым способом; смешиванием содержимого сосуда при взаимодействии экстрагируемого материала с СКЖ; псевдоожижением экстрагируемого материала с СКЖ; или ЭСЖ с колебанием давления. Предпочтительно, экстрагирование проводят при температуре 1,0-1,1 Т_c и давлении 1-10 Р_c. Если экстрагирование проводят с помощью СО₂, предпочтительна температура 31-90°С и давление 1070-10000 psig. Также может быть использована либо СО₂, либо любая другая подходящая СКЖ, включая гексафторсеру, закись азота, трифторметан, этан, этилен, пропан, бутан, изобутан, и их смеси. Также в любую СКЖ могут быть добавлены модификаторы на основе органических растворителей для модификации растворяющих свойств СКЖ, включая этанол, метанол, ацетон, пропанол, изопропанол, дихлорметан, этилацетат, диметилсульфоксид, и их смеси. Органические модификаторы предпочтительно используют в относительно низких концентрациях (0-20%). Также к СКЖ в различных пропорциях могут быть добавлены легкие газы, такие как N₂, О₂, Не, воздух, H₂, CH₄, и их смеси для изменения экстракционных и транспортных свойств СКЖ.

Формула изобретения

1. Способ удаления примеси из изделия, предназначенного для хранения сухих порошковых фармацевтических препаративных форм, путем обработки последнего диоксидом углерода или его смеси с этанолом при повышенной температуре и под давлением и отвода нагруженного примесью диоксида углерода или его смеси с этанолом, отличающийся тем, что обработке подвергают твердые капсулы в открытом, закрытом или запечатанном состоянии, содержащие в качестве примеси смазочные вещества, при этом обработку осуществляют при температуре 35-75°С и под давлением 75-655 бар.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что обработке подвергают твердые капсулы, содержащие фармацевтическую препаративную форму.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что обработке подвергают твердые капсулы в запечатанном состоянии, наполненные фармацевтической препаративной формой.

4. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что фармацевтическая препаративная форма содержит лактозу.

5. Способ по одному из пп.2-4, отличающийся тем, что фармацевтическая препаративная форма содержит бромид ипратропия.

РИСУНКИРисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24