Композиции, включающие формотерол и соль тиотропия
Лекарственное средство предназначено для лечения воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей и представляет собой комбинацию двух компонентов. Компонент (А) представляет собой формотерол или его фармацевтически приемлемую соль или сольват формотерола или указанной соли. Компонент (Б) представляет собой соль тиотропия и фармацевтически приемлемой кислоты. Массовое соотношение компонента (А) и компонента (Б) составляет от (72:1) до (1:160). Средство предназначено для одновременного, последовательного или раздельного введения указанных компонентов. Средство обеспечивает синергетическое терапевтическое действие, приводит к быстрому эффекту и продолжительному действию с минимальным побочным действием. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 табл.
Изобретение относится к композициям, включающим фрмотерол и соль тиотропия, и к их применению для лечения воспалительных или обструктивных болезней дыхательных путей.
Формотерол, т.е. N-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-((2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил)амино)этил)фенил]формамид, прежде всего в форме его фумарата, представляет собой бронхолитическое средство, применяемое для лечения воспалительных или обструктивных болезней дыхательных путей. Применение бромида тиотропия, т.е. бромида (1
,2
,5,7)-7-((гидроксиди-2-тиенилацетил)окси)-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло(3.3.1.02.4)нонана, для лечения хронического обструктивного бронхита описано в US 5610163. При создании изобретения неожиданно было установлено, что при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей в результате применения комбинированной терапии с использованием формотерола или его соли или сольвата в сочетании с солью тиотропия может быть достигнуто неожиданно высокое терапевтическое действие, прежде всего синергетическое терапевтическое действие. Такую комбинированную терапию можно, например, использовать для существенного уменьшения дозировок, необходимых для достижения конкретного терапевтического действия, по сравнению с дозировками, которые требуются при лечении с использованием формотетрола или соли тиотропия по отдельности, в результате чего минимизируются возможные нежелательные побочные действия.
Согласно еще одному аспекту такая комбинированная терапия характеризуется как быстрым началом действия, так и значительной продолжительностью действия, в результате чего пациенты ощущают быстрое улучшение своего состояния, и вследствие значительной продолжительности действия снижается потребность в быстродействующих лекарственных средствах для интенсивной терапии, таких как салбутамол или тербуталин. Неожиданно было установлено, что такое действие проявляется как тогда, когда два лекарственных средства вводятся одновременно, т.е. в составе одной композиции, содержащей оба лекарственных средства, так и последовательно, поэтому лекарственные средства по изобретению облегчают лечение воспалительных или обструктивных болезней дыхательных путей с помощью лекарственного средства, которое требуется вводить только один раз в день. При необходимости лекарственные средства по изобретению могут применяться при интенсивном лечении обструктивных или воспалительных болезней дыхательных путей, тем самым они облегчают лечение таких болезней, поскольку при этом используется только одно лекарственное средство.
Одним из объектов настоящего изобретения является лекарственное средство, содержащее по отдельности или в сочетании (А) формотерол или его фармацевтически приемлемую соль или сольват формотерола или указанной соли и (Б) соль тиотропия с фармацевтически приемлемой кислотой, предназначенное для одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективных количеств указанного выше компонента (А) и указанного выше компонента (Б).
Следующим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая смесь эффективных количеств указанных выше компонентов (А) и (Б) необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
В настоящем изобретении также предложены указанные выше компоненты (А) и (Б), предназначенные для применения в комбинированной терапии путем одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей.
В изобретении также предложено применение указанного выше компонента (А) или указанного выше компонента (Б) для приготовления лекарственного средствa, предназначенного для комбинированной терапии, путем одновременного, последовательного или раздельного введения компонентов (А) и (Б) при лечении воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей.
Кроме того, в настоящем изобретении также предложено применение указанных выше компонентов (А) и (Б) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для комбинированной терапии путем одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей.
Фармацевтически приемлемые соли формотерола включают, например, соли с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромистоводородная, серная и фосфорная кислоты, и с органическими кислотами, такими как фумаровая, малеиновая, уксусная, молочная, лимонная, винная, аскорбиновая, янтарная, глутаровая, глюконовая, трикарбалилловая, олеиновая, бензойная, пара-метоксибензойная, салициловая, орто- и пара-гидроксибензойная, пара-хлорбензойная, метансульфоновая, пара-толуолсульфоновая и 3-гидрокси-2-нафталинкарбоновая кислоты.
Компонент (А) может находиться в форме любого изомера или в виде смеси различных форм изомеров, например в виде чистого энантиомера, смеси энантиомеров, рацемата идя их смеси. Он может находиться в форме сольвата, например гидрата, например, как это описано в US 3994974 или US 5684199, а также могут присутствовать в конкретной кристаллической форме, например, описанной в WO 95/05805. Предпочтительно компонент (А) представляет собой фумарат формотерола, особенно предпочтительно в форме дигидрата.
Соль тиотропия (Б) предпочтительно представляет собой метансульфонат тиотропия или прежде всего бромид тиотропия, т.е. бромид (1,2,4,5,7)-7-((гидроксиди-2-тиенилацетил)окси)-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло(3.3.1.02,4)нонана, получение которого описано в US 5610163.
Введение описанного выше лекарственного средства или фармацевтической композиции, т.е. компонентов (А) и (Б) в смеси или по отдельности, предпочтительно осуществляют путем ингаляции, т.е. компоненты (А) и (Б) или их смесь находятся в форме, пригодной для ингаляции. Форма лекарственного средства, предназначенная для ингаляции, т.е. содержащая компонент (А) и/или (Б), может представлять собой, например, композицию для мелкодисперсного распыления, такую как аэрозоль, содержащий действующее вещество, т.е. компоненты (А) и (Б) по отдельности или в смеси в виде раствора или дисперсии в пропелленте, или распыляемую композицию, содержащую дисперсию действующего вещества в водной, органической или водной/органической среде. Например, форма для ингаляции лекарственного средства может представлять собой аэрозоль, содержащий смесь компонентов (А) и (Б) в виде раствора или дисперсии в пропелленте, или комбинацию аэрозоля, содержащего компонент (А) в виде раствора или дисперсии в пропелленте, и аэрозоля, содержащего компонент (Б) в виде раствора или дисперсии в пропелленте. В другом варианте форма для ингаляции представляет собой распыляемую композицию, содержащую дисперсию компонентов (А) и Б) в водной, органической или водной/органической среде, или комбинацию дисперсии компонента (А) в такой среде с дисперсией компонента (Б) в такой среде.
Аэрозольная композиция лекарственного средства, пригодная для применения в качестве формы для ингаляции, может содержать действующее вещество в виде раствора или дисперсии в пропелленте, который может быть выбран из любых известных в данной области пропеллентов. Пригодные для этой цели пропелленты включают углеводороды, такие как н-пропан, н-бутан или изобутан или смеси двух или большего количества таких углеводородов, и галогензамещенные углеводороды, например фторзамещенные метаны, этаны, пропаны, бутаны, циклопропаны или циклобутаны, прежде всего 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA134a) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA227), или смеси двух или большего количества таких галогензамещенных углеводородов. Если действующее вещество присутствует в пропелленте в виде суспензии, т.е. если оно присутствует в виде отдельных частиц, диспергированных в пропелленте, то аэрозольная композиция может также содержать замасливатель и поверхностно-активное вещество, которые могут быть выбраны из известных в данной области замасливателей и поверхностно-активных веществ. Другие пригодные аэрозольные композиции представляют собой аэрозольные композиции, не содержащие поверхностно-активные вещества или практически не содержащие поверхностно-активные вещества. Аэрозольная композиция может содержать приблизительно до 5 мас.%, например от 0,002 до 5 мас.%, от 0,01 до 3 мас.%, от 0,015 до 2 мас.%, от 0,1 до 2 мас.%, от 0,5 до 2 мас.% или от 0,5 до 1 мас.%, действующего вещества в пересчете на массу пропеллента. Количество замасливателя и поверхностно-активного вещества, если они присутствуют, могут составлять до 5% и 0,5% соответственно в пересчете на массу аэрозольной композиции. Аэрозольная композиция может также содержать сорастворитель, такой как этанол, в количестве до 30% в пересчете на массу композиции, прежде всего для введения с помощью находящегося под давлением устройства для ингаляции, снабженного дозирующим клапаном.
В другом варианте осуществления изобретения форма для ингаляции представляет собой сухой порошок, т.е. компонент (А) и/или компонент (Б) находятся в виде сухого порошка, включающего тонкоизмельченный компонент (А) и/или компонент (Б) необязательно вместе с предпочтительно присутствующим тонкоизмельченным фармацевтически приемлемым носителем, который может быть выбран из веществ, применяемых в качестве носителей в сухих порошкообразных композициях для ингаляции, например из сахаридов, включая моносахариды, дисахариды, полисахариды и сахарные спирты, такие как арабиноза, глюкоза, фруктоза, рибоза, манноза, сахароза, трегалоза, лактоза, мальтоза, крахмалы, декстран или маннит. Наиболее предпочтительным носителем является лактоза. Сухой порошок может находиться в желатиновых или пластиковых капсулах или в блистерных упаковках, предназначенных для применения в устройстве для ингаляции сухого порошка, предпочтительно в виде стандартных дозируемых форм, содержащих от 1 мкг до 140 мкг действующего вещества. В альтернативном варианте сухой порошок может содержаться в резервуаре устройства для ингаляции сухого порошка, вмещающем много доз.
В лекарственном средстве, находящемся в тонкоизмельченной форме, и в аэрозольной композиции, где действующее вещество находится в виде отдельных частиц, действующее вещество может иметь средний диаметр частиц приблизительно до 10 мкм, например от 0,1 до 5 мкм, предпочтительно от 1 до 5 мкм. Если присутствует тонкоизмельченный носитель, то он обычно имеет максимальный диаметр частиц до 300 мкм, предпочтительно до 212 мкм, и обычно имеет средний диаметр от 40 до 100 мкм, предпочтительно от 50 до 75 мкм. Размер частиц действующего вещества и носителя, присутствующего в композициях в виде сухого порошка, может быть уменьшен до требуемого уровня с помощью общепринятых методов, например путем размалывания в воздухоструйной мельнице, шаровой мельнице или вибромельнице, путем микроосаждения, сушки распылением, лиофилизации или перекристаллизации из суперкритических сред.
Предназначенное для ингаляции лекарственное средство может вводиться с помощью устройства для ингаляции, пригодного для конкретной формы, предназначенной для ингаляции, такие устройства хорошо известны в данной области. В соответствии с этим объектом изобретения является также фармацевтический продукт, представляющий собой описанное выше лекарственное средство или фармацевтическую композицию в форме, пригодной для ингаляции, как она описана выше, вместе с одним или несколькими устройствами для ингаляции. Еще одним объектом изобретения является устройство для ингаляции или упаковка, содержащая два или больше устройств для ингаляции, включающих описанные выше лекарственное средство или фармацевтическую композицию в описанной выше форме, пригодной для ингаляции.
Если предназначенная для ингаляции форма действующего вещества представляет собой аэрозольную композицию, то устройство для ингаляции может представлять собой аэрозольный баллон, снабженный клапаном, приспособленным для выпуска определенной дозы композиции, например от 10 до 100 мкл, например от 25 до 50 мкл, т.е. устройство, известное как ингалятор с дозирующим устройством. Такие пригодные аэрозольные баллоны и методы заполнения их аэрозольными композициями под давлением хорошо известны специалистам в области ингаляционной терапии. Например, аэрозольная композиция может вводиться из баллона с покрытием, например, согласно методу, описанному в ЕР-А 0642992. Если предназначенная для ингаляции форма действующего вещества представляет собой распыляемую водную, органическую или водную/органическую дисперсию, то устройство для ингаляции может представлять собой известный распылитель, например обычный пневматический распылитель, такой как воздухоструйный распылитель, или ультразвуковой распылитель, который может содержать, например, от 1 до 50 мл, обычно от 1 до 10 мл дисперсии; или ручной распылитель, например электронно управляемое устройство, такое как AERx (фирма Aradigm, США), или механическое устройство, такое как распылитель типа RESPIMAT (фирма Boehringer Ingelheim), который позволяет распылять намного меньшие объемы, чем обычные распылители, например от 10 до 100 мкл. Если предназначенная для ингаляции форма действующего вещества представляет собой состоящую из тонкоизмельченных отдельных частиц форму, то устройство для ингаляции может представлять собой, например, устройство для ингаляции сухого порошка, приспособленное для введения сухого порошка из капсулы или блистерной упаковки, содержащей сухой порошок, включающий стандартную дозу компонента (А) и/или (Б), или устройство для ингаляции сухого порошка, содержащее несколько доз (MDPI), приспособленное для введения при однократном нажатии, например, 5-25 мг сухого порошка, включающего стандартную дозу компонента (А) и/или (Б). Такие пригодные устройства для ингаляции сухого порошка хорошо известны. Например, пригодным устройством для введения сухого порошка в капсулированной форме является устройство, описанное в US 3991761, а пригодным MDPI-устройством является устройство, описанное в WO 97/20589.
Лекарственное средство по изобретению предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую смесь указанного выше компонента (А) и указанного выше компонента (Б) предпочтительно в сочетании с описанным выше фармацевтически приемлемым носителем.
Массовое соотношение формотерола или его соли или сольвата и соли тиотропия в целом может составлять от 72:1 до 1:160, например от 72:1 до 1:120, от 72:1 до 1:80, от 60:1 до 1:80, от 60:1 до 1:70, от 50:1 до 1:60, от 60:1 до 1:50, от 50:1 до 1:50, от 60:1 до 1:40, от 50:1 до 1:40, от 50:1 до 1:30, от 50:1 до 1:20, от 50:1 до 1:30, от 50:1 до 1:20, от 50:1 до 1:10, от 40:1 до 1:20, от 40:1 до 1:10, от 30:1 до 1:20, от 30:1 до 1:10, от 20:1 до 1:20, от 20:1 до 1:10, от 20:1 до 1:5, от 16:1 до 1:4, от 10:1 до 1:5, от 6:1 до 1:4, или от 4:1 до 1:3. Более предпочтительно это соотношение составляет от 3:1 до 1:3, например от 2,5:1 до 1:2, от 2:1 до 1:2, от 1,5:1 до 1:1,5, или от 1,5:1 до 1:1,2. Два лекарственных средства могут вводиться по отдельности в таком же соотношении. Конкретные примеры такого отношения включают 3:1, 2,9:1, 2,8:1, 2,7:1, 2,6:1, 2,5:1, 2,4:1, 2,3:1, 2,2:1, 2,1:1, 2:1, 1,9:1, 1,8:1, 1,7:1, 1,6:1, 1,5:1, 1,4:1, 1,3:1, 1,2:1, 1,1:1, 1:1, 1:1,1, 1:1,2, 1:1,3, 1:1,4, 1:1,5, 1:1,6, 1:1,7, 1:1,8, 1:1,9 и 1:2. Приведенные выше массовые соотношения прежде всего пригодны для тех случаев, когда компонент (А) представляет собой дигидрат фумарата формотерола, а компонент (Б) представляет собой бромид тиотропия. Таким образом, поскольку молекулярные массы дигидрата фумарата формотерола и бромида тиотропия составляют 840,9 и 472,4 соответственно, то могут быть легко вычислены соответствующие молярные соотношения, применимые для любых форм компонентов (А) и (Б). Например, у казанные выше массовые соотношения 60:1 и 1:80 соответствуют молярным соотношениям 33,7:1 и 1:142,3 соответственно.
Пригодная суточная доза формотерола или его соли или сольвата, прежде всего дигидрата фумарата формотерола, предназначенная для ингаляции, может составлять от 1 до 72 мкг, например от 1 до 60 мкг, как правило от 3 до 50 мкг, предпочтительно от 6 до 48 мкг, например от 6 до 24 мкг. Пригодная для ингаляции суточная доза соли тиотропия, прежде всего бромида тиотропия, может составлять от 1 до 160 мкг, например от 1 до 120 мкг, от 1 до 80 мкг, от 1 до 70 мкг, от 1 до 60 мкг, от 1 до 50 мкг, от 1 до 40 мкг, от 1 до 25 мкг, предпочтительно от 3 до 36 мкг, например от 9 до 36 мкг. Точная применяемая доза должна, конечно, зависеть от подлежащего лечению состояния, пациента и эффективности устройства для ингаляции. Соответственно могут быть выбраны стандартные доза компонентов (А) и (Б) и частота их введения. Пригодная стандартная доза применяемого в качестве компонента (А) формотерола, прежде всего дигидрата фумарата формотерола, может составлять от 1 до 72 мкг, например от 1 до 60 мкг, обычно от 3 до 48 мкг, предпочтительно от 6 до 36 мкг, особенно предпочтительно от 12 до 24 мкг. Пригодная стандартная доза соли тиотропия (компонента (Б)), прежде всего в виде бромида тиотропия, может составлять от 1 мкг до 80 мкг, например от 1 мкг до 50 мкг, предпочтительно от 3 мкг до 36 мкг, прежде всего от 9 до 36 мкг. Эти стандартные дозы могут предпочтительно вводиться один или два раза в день в соответствии с указанной выше предпочтительной суточной дозой. Для целей обычного употребления предпочтительными являются стандартные дозы, включающие от 6 мкг до 12 мкг компонента (А) и от 3 мкг до 36 мкг компонента (В).
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения, где лекарственное средство по изобретению представляет собой фармацевтическую композицию в виде сухого порошка в капсулах, содержащих стандартную дозу компонентов (А) и (Б), например, предназначенную для ингаляции с помощью ингалятора, вмещающего одну капсулу, капсулы могут предпочтительно содержать (в случае, когда компонент (А) представляет собой дигидрат фумарата формотерола) от 3 мкг до 36 мкг компонента (А), предпочтительно от 6 мкг до 24 мкг компонента (А), особенно предпочтительно от 12 мкг до 24 мкг компонента (А), и (в случае, когда компонент (Б) представляет собой бромид тиотропия) от 3 мкг до 80 мкг компонента (Б), предпочтительно от 5 мкг до 50 мкг компонента (Б), особенно предпочтительно от 9 до 36 мкг компонента (Б), вместе с описанным выше фармацевтически приемлемым носителем в количестве, необходимом для того, чтобы общая масса сухого порошка в капсуле составляла от 5 мг до 50 мг, например 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг или 50 мг, предпочтительно от 20 до 25 мг, особенно предпочтительно 25 мг.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения лекарственное средство по изобретению представляет собой фармацевтическую композицию, которая является сухим порошком, предназначенным для введения из резервуара ингалятора для сухого порошка, вмещающего несколько доз, приспособленного для введения при одном нажатии от 3 мг до 25 мг порошка, содержащего стандартную дозу компонентов (А) и (Б), например если компонент (А) представляет собой дигидрат фумарата формотерола, а компонент (Б) представляет собой бромид тиотропия, то порошок содержит от 3 до 36 мас.ч., предпочтительно от 6 до 24 мас.ч., особенно предпочтительно от 12 до 24 мас.ч. компонента (А); от 3 до 80 мас.ч., предпочтительно от 5 до 50 мас.ч., особенно предпочтительно от 9 до 36 мас.ч. компонента (Б); и от 2884 до 24994 мас.ч., предпочтительно от 4884 до 14994 мас.ч., особенно предпочтительно от 4884 до 9994 мас.ч. описанного выше фармацевтически приемлемого носителя.
В соответствии с вышеизложенным в изобретении также предложен фармацевтический набор, включающий описанные выше компоненты (А) и (Б) в виде отдельных стандартных дозируемых форм, причем указанные формы пригодны для введения эффективных количеств компонентов (А) и (Б). Кроме того, такой набор дополнительно включает одно или несколько устройств для ингаляции, предназначенных для введения компонентов (А) и (Б). Например, набор может включать одно или несколько устройств для ингаляции сухого порошка, приспособленных для введения сухого порошка из капсулы, вместе с капсулами, содержащими сухой порошок, включающий стандартную дозу компонента (А), и капсулами, содержащими сухой порошок, включающий стандартную дозу компонента (Б). В другом варианте набор может включать вмещающее несколько доз устройство для ингаляции сухого порошка, имеющее в своем резервуаре сухой порошок, содержащий компонент (А), и вмещающее несколько доз устройство для ингаляции сухого порошка, имеющее в своем резервуаре сухой порошок, содержащий компонент (Б). Еще в одном варианте набор может включать ингалятор с дозирующим клапаном, содержащий аэрозоль, представляющий собой компонент (А) в пропелленте, и ингалятор с дозирующим клапаном, содержащий аэрозоль, представляющий собой компонент (Б) в пропелленте.
Лечение воспалительных или обструктивных болезней дыхательных путей согласно изобретению может представлять собой симптоматическое или профилактическое лечение. Воспалительные или обструктивные болезни дыхательных путей, для которых применимо настоящее изобретение, включают астму любого типа и происхождения, в том числе наследственную (неаллергическую) бронхиальную астму и приобретенную (аллергическую) бронхиальную астму. Лечение астмы также охватывает лечение пациентов, например, возрастом менее 4 или 5 лет, у которых имеются симптомы стридора и которые диагностированы или могут быть диагностированы как "стридорные дети", представляющие собой определенную категорию пациентов, имеющую важное медицинское значение, и которых в настоящее время часто относят к ранним астматикам или астматикам первой фазы. (Для удобства это конкретное астматическое состояние называют "синдромом стридорного ребенка").
Эффективность профилактического лечения астмы может быть оценена по уменьшению частоты или серьезности симптоматических приступов, например острого приступа астмы или бронхостеноза, по улучшению функции легких или улучшению гиперреактивности дыхательных путей. Кроме того, она может быть оценена по уменьшению потребности в другой симптоматической терапии, т.е. терапии, предназначенной или предлагаемой для ограничения или прекращейия симптоматических приступов, когда они начинаются, например терапии с применением противовоспалительных (например, кортикостероидов) или бронхолитических средств. Профилактическое действие в отношении астмы может быть особенно наглядно продемонстрировано на пациентах, подверженных "утреннему погружению". "Утреннее погружение" представляет собой известный астматический синдром, характерный для значительного процента астматиков и характеризующийся приступом астмы, например, между 4 и 6 часами утра, т.е. в период времени, обычно существенно отдаленный от времени осуществления какой-либо ранее проводимой симптоматической терапии.
Другие воспалительные или обструктивные болезни и состояния дыхательных путей, для которых применимо настоящее изобретение, включают острую травму легкого (ОТЛ), острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), хроническую обструктивную легочную болезнь, болезнь дыхательных путей или легких (COPD, COAD or COLD), включая хронический бронхит и эмфизему, бронхоэктаз и обострение реактивности дыхательных путей вследствие другой лекарственной терапии, в частности терапии с применением ингаляции другого лекарственного средства. Другие воспалительные или обструктивные болезни дыхательных путей, для которых применимо настоящее изобретение, включают пневмокониоз (воспалительное часто встречающееся заболевание легких, часто сопровождающееся хронической или острой обструкцией дыхательных путей, возникающей вследствие многократного вдыхания пыли) любого типа или происхождения, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.
Изобретение проиллюстрировано с помощью приведенных ниже примеров, в которых части представляют собой мас.ч., если не указано иное.
Пример 1 - Аэрозольная композиция для ингалятора с дозирующим клапаном.
Пример 3
Сухой порошок, пригодный для введения из резервуара ингалятора, вмещающего несколько доз, описанного в WO 97/20589, получают путем смешения 12 частей дигидрата фумарата формотерола, который предварительно размалывают в воздухоструйной мельнице до получения частиц со средним диаметром 1-5 мкм, 18 частей бромида тиотропия, который аналогичным образом предварительно размалывают до получения частиц со средним диаметром 1-5 мкм, и 4970 частей моногидрата лактозы, имеющего диаметр частиц менее 212 мкм.
Примеры 4-92
Повторяют процесс, описанный в примере 3, но при этом используют указанные в приведенной табл. 1 количества ингредиентов вместо соответствующих количеств, использованных в указанном примере.
Пример 93
Приготавливают желатиновые капсулы, пригодные для использования в капсульном ингаляторе, таком как ингалятор, описанный в US 3991761, причем каждая капсула содержит сухой порошок, который получают путем смешения 12 мкг дигидрата фумарата формотерола, предварительно размолотого в воздухоструйной мельнице до получения частиц, имеющих средний диаметр 1-5 мкм, 18 мкг бромида тиотропия, который аналогичным образом предварительно размалывают до получения частиц со средним диаметром 1-5 мкм, и 24970 мкг моногидрата лактозы, имеющего диаметр частиц менее 212 мкм.
Примеры 94-152
Повторяют процесс, описанный в примере 93, но при этом используют указанные в приведенной табл. 2 количества ингредиентов вместо соответствующих количеств, использованных в указанном примере.
Примеры 153-216
Повторяют процесс, описанный в примере 3, но при этом используют указанные в приведенной табл. 3 количества ингредиентов вместо соответствующих количеств, использованных в указанном примере.
Примеры 217-256
Повторяют процесс, описанный в примере 93, но при этом используют указанные в приведенной табл. 4 количества ингредиентов вместо соответствующих количеств, использованных в указанном примере.
Формула изобретения
1. Лекарственное средство, предназначенное для лечения воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей, представляющее собой комбинацию, содержащую по отдельности или в сочетании компонент (А), представляющий собой формотерол или его фармацевтически приемлемую соль или сольват формотерола или указанной соли, и компонент (Б), представляющий собой соль тиотропия и фармацевтически приемлемой кислоты, в которой массовое соотношение компонента (А) и компонента (Б) составляет от (72:1) до (1:160).
2. Лекарственное средство по п.1, предназначенное для одновременного, последовательного или раздельного введения.
3. Лекарственное средство по п.1, представляющее собой фармацевтическую композицию, включающую смесь эффективных количеств компонентов (А) и (Б) необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
4. Лекарственное средство по п.1 или 2, где компонент (А) представляет собой дигидрат фумарата формотерола и компонент (Б) представляет собой бромид тиотропия.
5. Лекарственное средство по любому из пп.1-4, находящееся в форме, пригодной для ингаляции, где указанная форма представляет собой аэрозоль, содержащий смесь компонентов (А) и (Б) в виде раствора или дисперсии в пропелленте, или комбинацию аэрозоля, содержащего компонент (А) в виде раствора или дисперсии в пропелленте, и аэрозоля, содержащего компонент (Б) в виде раствора или дисперсии в пропелленте.
6. Лекарственное средство по любому из пп.1-4, находящееся в форме, пригодной для ингаляции, где указанная форма представляет собой распыляемую композицию, содержащую дисперсию компонентов (А) и (Б) в водной, органической или водной/органической среде, или комбинацию дисперсии компонента (А) в указанной среде и дисперсии компонента (Б) в указанной среде.
7. Лекарственное средство по любому из пп.1-4, находящееся в форме, пригодной для ингаляции, где указанная форма представляет собой сухой порошок, включающий тонкоизмельченный компонент (А) и/или компонент (Б) необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, находящимся в тонкоизмельченной форме.
8. Лекарственное средство по п.7 в виде сухого порошка, в котором присутствует носитель, представляющий собой сахарид, предпочтительно лактозу.
9. Лекарственное средство по п.5 в виде аэрозоля, где компонент (А) и/или компонент (Б) присутствуют в виде отдельных частиц, или в виде сухого порошка по п.7, и в котором компонент (А) и/или компонент (Б) имеют средний диаметр частиц до 10 мкм.
10. Лекарственное средство по п.2 в виде сухого порошка, находящегося в капсуле, причем капсула содержит от 3 до 36 мкг компонента (А), представляющего собой дигидрат фумарата формотерола, от 3 до 80 мкг компонента (Б), представляющего собой бромид тиотропия, и фармацевтически приемлемый носитель в количестве, достаточном для доведения общей массы сухого порошка, содержащегося в одной капсуле, до 5-50 мг.
11. Лекарственное средство по п.2 в виде сухого порошка, содержащего от 3 до 36 мас.ч. компонента (А), представляющего собой дигидрат фумарата формотерола, от 3 до 80 мас.ч. компонента (Б), представляющего собой бромид тиотропия, и от 2884 до 24994 мас.ч. фармацевтически приемлемого носителя.
12. Фармацевтический набор, предназначенный для лечения воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей, содержащий компонент (А), представляющий собой формотерол или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно фумарат формотерола, или сольват формотерола или указанной соли, и компонент (Б), представляющий собой соль тиотропия и фармацевтически приемлемой кислоты, предпочтительно бромид тиотропия, в виде отдельных стандартных дозируемых форм, где указанные формы пригодны для введения компонентов (А) и (Б) в эффективных количествах, в сочетании с одним или несколькими устройствами для ингаляции, предназначенными для введения компонентов (А) и (Б).
