Применение ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент а-редуктазы в производстве лекарственного средства для лечения диабетической невропатии
Предложено: применение ингибитора 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил-(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил-](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты (формулы I) или ее фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения диабетической невропатии, его комбинации с ингибитором АСЕ, с антагонистом AII или с ингибитором альдозоредуктазы. Изобретение позволяет повысить скорость нервной проводимости у больных диабетом и улучшить кровоснабжение нервов, а также расширяет арсенал средств лечения данного заболевания. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 ил.
Настоящее изобретение относится к новому применению статинового лекарственного средства для улучшения состояния диабетической невропатии, особенно, в улучшении скорости нервной проводимости и кровоснабжения нерва у пациентов, страдающих диабетом, особенно, к фармацевтическим комбинациям статинового лекарственного средства и других агентов, которые, как известно, улучшают состояние диабетической невропатии, таких как ингибитор альдегидредуктазы (ARI), ингибитор фермента, конвертирующего ангиотензин (дипептидилкарбоксипептидазы) (АСЕ) или антагонист ангиотензина II (АII), данные комбинации могут применяться для профилактики и лечения осложнений диабета.
Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (HMG СоА)-редуктазы эффективно ингибируют синтез холестерина в печени посредством стимуляции рецепторов липопротеинов низкой плотности (LDL). В настоящее время данные лекарственные средства превосходят другие при лечении всех форм гиперхолестеринемии, за исключением относительно редко встречающейся гомозиготной семейной гиперхолестеринемии. Терапия с применением ингибиторов HMG СоА-редуктазы может приводить к регрессии сосудистых атеросклеротических повреждений, и, как было доказано, некоторые ингибиторы HMG СоА-редуктазы уменьшают смертность.
На рынке продаются различные ингибиторы HMG СоА-редуктазы, имеющие общее название "статины".
Авторы данного изобретения обнаружили, что статиновые лекарственные средства, особенно (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R, 5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновая кислота, или ее фармацевтически приемлемая соль (АГЕНТ), кальциевая соль которой показана на фиг.1, приведенной ниже, а также аторвастатин, вызывают улучшение скорости нервной проводимости (NCV) и иннервации кровотока у животной модели диабетической невропатии. Следовательно, статиновые лекарственные средства могут применяться для улучшения состояния диабетической невропатии, как при диабете типа I, так и типа II.
Следовательно, первым объектом данного изобретения является способ лечения невропатии у пациента, страдающего от диабета, включающий введение пациенту статинового лекарственного средства.
В качестве предпочтительного объекта данного изобретения представляется способ улучшения скорости нервной проводимости и/или кровоснабжения нервов у пациента, страдающего от диабетической невропатии, включающий введение пациенту статинового лекарственного средства.
Объектами данного изобретения являются также применения статинового лекарственного препарата для получения лекарственного средства для применения в лечении любого из упомянутых выше состояний.
Примеры статиновых лекарственных средств включают, например, правастатин (PRAVACHOL ТМ), ловастатин (MEVACORТМ), симвастатин (ZOCORТМ), церивастатин (LIPOBAYТМ), флувастатин (LESCOLТМ), аторвастатин (LIPITORТМ) и АГЕНТ, структуры которых показаны на фиг. 1. Предпочтительно, статиновым лекарственным средством является аторвастатин или АГЕНТ. Предпочтительно, АГЕНТ применяют в дозе от 5 до 80 мг в сутки.
АГЕНТ описан в публикации Европейской патентной заявки №0521471, и в Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444, как ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА-редуктазы (NMG СоА-редуктазы). Предпочтительно, применяют кальциевую соль, как показано на фиг. 1.
Аторвастатин раскрыт в US 5273995; ловастатин раскрыт в US 4231938; симвастатин раскрыт в US 4450171 и US 4346227; правастатин раскрыт в US 4346227; флувастатин раскрыт в US 4739073; церивастатин раскрыт в US 5177080 и US 5006530.
Другие соединения, обладающие ингибиторной активностью по отношению к NMG СоА-редуктазе, могут быть легко идентифицированы с помощью хорошо известных в данной области анализов. Примеры таких анализов раскрыты в US 4231938, в колонке 6, и в WO 84/02131, на страницах 30-33.
Следует понимать, что статиновое лекарственное средство может быть введено в соответствии с данным изобретением в комбинации с другими лекарственными средствами, использующимися для лечения диабета или осложнений диабета, таких как невропатия, нефропатия, ретинопатия и катаракты. Примеры таких способов лечения включают применение инсулин-сенсибилизирующих агентов, инсулина и перорально вводимых гипогликемических агентов (они подразделяются на четыре класса лекарственных средств - сульфонилмочевины, бигуаниды, регуляторы пищевой глюкозы и ингибиторы альфа-глюкозидазы). Примеры инсулин-сенсибилизирующих агентов включают, например, троглитазон, розиглитазон, пиоглитазон, МСС-555,. (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовую кислоту и 3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовую кислоту. Примерами сульфонилмочевин являются глимепирид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, глихидон и толазамид. Примером бигуанида является метформин. Примером ингибитора альфа-глюкозидазы является акарбоза. Примером регулятора пищевой глюкозы является репаглинид.
Известно, что другие способы лечения тоже улучшают NCV при диабетической невропатии, и, как таковые, они представляют предпочтительные комбинации данного изобретения. Примеры таких способов лечения включают применение ингибиторов альдегидредуктазы, ингибиторов АСЕ и антагонистов АII.
Применение ингибиторов альдегидредуктазы или ингибиторов АСЕ для улучшения NCV и лечения диабетической невропатии раскрыто в PCT/GB 98/01959. Применение антагонистов АII для улучшения NCV и лечения диабетической невропатии раскрыто в WO 93/20816.
Подходящие ингибиторы альдегидредуктазы включают, например, эпалрестат, толрестат, понолрестат, зополрестат, AD-5467, SNK-860, ADN-138, AS-3201, зенарестат, сорбинил, метосорбинил, имирестат и миналрестат (WAY-121509).
Подходящие ингибиторы АСЕ включают, например, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, делаприл, фентиаприл, фозиноприл, имидоприл, либензаприл, мексиприл, пентоприл, периндоприл, пивоприл, хинаприл, хинаприлат, рамиприл, спираприл, спираприлат, трандолаприл, зофеноприл, церонаприл, эналаприл, индолаприл, лизиноприл, алацеприл и цилазаприл. Предпочтительный ингибитор АСЕ включает, например, лизиноприл или его фармацевтически приемлемую соль.
Подходящие агонисты АII включают, например, лозартан, ирбесартан, валсартан и кандесартан. Предпочтительным агонистом АII является кандесартан.
Независимые аспекты настоящего изобретения включают фармацевтическую комбинацию, включающую любое из указанных выше статиновых лекарственных средств, предпочтительно АГЕНТ или аторвастатин, и любой из перечисленных выше ингибиторов АСЕ или любой из указанных выше ингибиторов альдегидредуктазы, или любой из указанных выше антагонистов АII. Соответственно, другие независимые аспекты настоящего изобретения включают следующие комбинации.
(1) Фармацевтическая комбинация, включающая АГЕНТ и лизиноприл.
(2) Фармацевтическая комбинация, включающая аторвастатин и лизиноприл.
(3) Фармацевтическая комбинация, включающая флувастатин и лизиноприл.
(4) Фармацевтическая комбинация, включающая правастатин и лизиноприл.
(5) Фармацевтическая комбинация, включающая церивастатин и лизиноприл.
(6) Фармацевтическая комбинация, включающая АГЕНТ и кандесартан.
(7) Фармацевтическая комбинация, включающая АГЕНТ или аторвастатин и (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовую кислоту или 3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовую кислоту.
"Фармацевтическая комбинация" может быть получена путем введения пациенту доз каждого лекарственного компонента комбинации отдельно в индивидуальных дозированных лекарственных формах, вводимых вместе или отдельно. Альтернативно, "фармацевтическая комбинация" может находиться вместе в одной дозированной лекарственной форме.
Следовательно, в качестве следующего аспекта данного изобретения авторы представляют фармацевтическую композицию, включающую фармацевтическую комбинацию, описанную выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем.
Независимые аспекты настоящего изобретения включают фармацевтическую композицию, включающую любое из указанных выше статиновых лекарственных средств, предпочтительно АГЕНТ или аторвастатин, и любой из перечисленных выше ингибиторов АСЕ, или любой из указанных выше ингибиторов альдегидредуктазы, или любой из указанных выше антагонистов АН, вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем. Соответственно, другие независимые аспекты настоящего изобретения включают следующие композиции.
(1) Фармацевтическая комбинация, включающая АГЕНТ и лизиноприл.
(2) Фармацевтическая комбинация, включающая аторвастатин и лизиноприл.
(3) Фармацевтическая комбинация, включающая флувастатин и лизиноприл.
(4) Фармацевтическая комбинация, включающая правастатин и лизиноприл.
(5) Фармацевтическая комбинация, включающая церивастатин и лизиноприл.
(6) Фармацевтическая комбинация, включающая АГЕНТ и кандесартан.
(7) Фармацевтическая комбинация, включающая АГЕНТ или аторвастатин и (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовую кислоту или 3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовую кислоту; вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем.
Предпочтительная фармацевтическая композиция данного изобретения включает АГЕНТ или аторвастатин и ингибитор АСЕ (включая любой из ингибиторов АСЕ, конкретно названных выше, особенно, лизиноприл) вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем.
Предпочтительная фармацевтическая композиция данного изобретения включает АГЕНТ или аторвастатин и ингибитор альдегидредуктазы (включая любой из конкретно названных выше) вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем.
Предпочтительная фармацевтическая композиция данного изобретения включает АГЕНТ или аторвастатин и антагонист АII (включая любой из конкретно названных выше, предпочтительно, кандесартан) вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены стандартным способом, например, перорально или парентерально, используя традиционные системные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, водные или масляные растворы или суспензии, эмульсии, стерильные водные или масляные растворы или суспензии для инъекций. Данные лекарственные формы включают необходимый носитель, эксципиент, смазывающее средство, буфер, наполнитель, антиоксидант, диспергирующий агент и т.п. В частности, предпочтительными являются композиции для перорального введения.
Доза статинового лекарственного средства, ингибитора альдегидредуктазы, антигониста АII или ингибитора АСЕ, которые могут быть введены в соответствии с настоящим изобретением, зависит от нескольких факторов, например возраста, массы и тяжести состояния, подлежащего лечению, а также от способа введения, лекарственной формы, режима и желаемого результата и, кроме того, от эффективности статинового лекарственного средства, ингибитора альдегидредуктазы, антагониста АII и ингибитора АСЕ, применяющихся в композиции. Кроме того, следует принимать в расчет рекомендуемые максимальные суточные дозы ингибиторов АСЕ.
Длительное введение ингибитора АСЕ в терапевтически эффективной дозе может быть вредным или может вызывать побочные эффекты у некоторых пациентов, например, может приводить к ухудшению функции почек, вызывать гиперкалиемию, нейтропению, ангионевротический отек, сыпь или диарею, или может вызывать сухой кашель. Введение ARI в дозе, требующейся для ингибирования фермента альдегидредуктазы в достаточной степени, чтобы продуцировать существенный полезный терапевтический эффект, также может вызывать вредные или побочные эффекты. Настоящее изобретение направлено на уменьшение проблем, связанных с введением только ARI или только ингибитора АСЕ, и/или предоставляет способы для получения терапевтического эффекта, который значительно превышает ответ, который получают при введении агентов по одному. К тому же, диабетическая невропатия включает сложный механизм или ряд механизмов, которые инициируют каскад биохимических изменений, которые, в свою очередь, приводят к структурным изменениям. Они могут привести к отличиям в популяции пациентов. Настоящее изобретение, следовательно, предоставляет дополнительное преимущество, состоящее в том, что оно позволяет приспособить лечение к потребностям конкретной популяции пациентов.
Комбинация статина, предпочтительно, аторвастатина или АГЕНТА, с ингибитором АСЕ, предпочтительно лизиноприлом, является или аддитивной, или синергической по эффекту, оказываемому при лечении невропатии, особенно NCV или иннервации кровотока, у диабетических пациентов.
Комбинация статина, предпочтительно аторвастатина или АГЕНТА, с антагонистом АII, предпочтительно кандесартаном, является или аддитивной, или синергической, по эффекту, оказываемому при лечении невропатии, особенно NCV или кровоснабжения нервов, у диабетических пациентов.
Стандартная лекарственная форма, такая как таблетка или капсула, обычно содержит, например, от 1 мг до 100 мг статинового лекарственного средства, и/или от 0,1 мг до 500 мг ингибитора альдегидредуктазы, и/или от 0,1 мг до 500 мг ингибитора АСЕ. Предпочтительно, стандартная лекарственная дозированная форма содержит от 5 мг до 80 мг статинового лекарственного средства, и/или от 0,1 до 100 мг ингибитора альдегидредуктазы, и/или от 0,1 до 100 мг антагониста АII, и/или от 0,1 до 100 мг ингибитора АСЕ.
Настоящее изобретение охватывает фармацевтическую комбинацию, включающую (или продукт, содержащий) статин и ингибитор альдегидредуктазы, антагонист АII, или ингибитор АСЕ, для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении диабетической невропатии. В одном аспекте настоящего изобретения лекарственное средство АГЕНТ и ингибитор альдегидредуктазы, или антагонист АII, или ингибитор АСЕ, присутствуют в смеси в одной фармацевтической дозированной форме. В другом аспекте настоящее изобретение охватывает введение отдельных дозированных форм АГЕНТА и ингибитора альдегидредуктазы, или антагониста АII, или ингибитора АСЕ, для того, чтобы достичь желательного терапевтического эффекта. Такие отдельные стандартные лекарственные формы могут быть введены одновременно или последовательно, как определит врач-клиницист. Настоящее изобретение также охватывает средство для лечения диабетической невропатии, включающее фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель, и, в качестве активных агентов, статиновое лекарственное средство, предпочтительно, АГЕНТ или аторвастатин, и ингибитор альдегидредуктазы, или антагонист АII, или ингибитор АСЕ, в количествах, продуцирующих синергический терапевтический эффект.
В другом аспекте данного изобретения предоставляется комбинация фармацевтических композиций для комбинационной терапии диабетической невропатии, данная комбинация состоит из фармацевтической композиции, включающей статиновое лекарственное средство, и фармацевтической композиции, включающей ингибитор альдегидредуктазы, или фармацевтической композиции, включающей антагонист АII, или фармацевтической композиции, включающей ингибитор АСЕ.
Следующий аспект настоящего изобретения включает применение статинового лекарственного средства и ингибитора альдегидредуктазы, или антагониста АII, или ингибитора АСЕ, для получения фармацевтической композиции для применения при лечении диабетической невропатии.
В следующем аспекте настоящего изобретения предоставляется способ лечения диабетической невропатии, который заключается в системном введении, таком как пероральное или парентеральное, терапевтически эффективного количества статинового лекарственного средства в комбинации с ингибитором альдегидредуктазы, или антагонистом АII, или ингибитором АСЕ. Если пациент, подлежащий лечению, имеет нормальное давление, то ингибитор АСЕ, или антагонист АII, предпочтительно вводят в более низких количествах, чем те, которые требуются для уменьшения кровяного давления. Если пациент, подлежащий лечению, имеет повышенное давление, то ингибитор АСЕ, или антагонист AII, предпочтительно используют в количествах, обычно применяющихся для лечения гипертонии.
Эффект фармацевтической композиции настоящего изобретения может быть определен с помощью одной или нескольких из описанных в литературе моделей диабетической невропатии, хорошо известных в данной области. Фармацевтические композиции настоящего изобретения являются особенно полезными для профилактики, уменьшения развития или устранения дефицитов нервной функции, обнаруженных у пациентов, больных диабетом, и, следовательно, особенно полезны при лечении диабетической невропатии. Это может быть продемонстрировано, например, путем измерения маркеров, таких как скорость нервной проводимости, кровоснабжение нерва, амплитуда потенциала нервного возбуждения, количественное сенсорное тестирование, тестирование автономной функции и морфометрические изменения. Экспериментально могут быть проведены исследования, аналогичные описанной в Diabetologia, 1992, Vol.35, pages 12-18 и 1994, Vol.37, pages 651-663.
В следующем аспекте настоящего изобретения предоставляется способ лечения или профилактики развития болезненных состояний, связанных с нарушением скорости нервной проводимости у теплокровного животного (включая человека), нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации или композиции, как описано выше.
Дозы АГЕНТА можно вводить в соответствии с желаемым эффектом снижения холестерина в интервале 5-80 мг в сутки в любом количестве лекарственных дозированных форм.
Подходящими дозами статинов, ингибиторов АСЕ, ингибиторов альдегидредуктазы или антагонистов АII, указанных в данном описании, являются коммерчески доступные дозы, которые также могут быть дополнительно уменьшены, как предлагается в данном описании, или как советуют в таких публикациях, как Monthly Index of Medical Specialities (P.O. BOX 43, Ruislip, Middlesex, UK).
Нижеследующие неограничивающие примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения.
ПРИМЕР 1
Подходящие фармацевтические композиции на основе ингибитора альдегидредуктазы (ARI) включают следующие:
Таблетка 1 мг/таблетку
ARI (ингибитор альдегидредуктазы) 100
Лактоза Ph.Eur. 182,75
Натрий кроскармелоза 12,0
Паста кукурузного крахмала (5% мас./об. пасты) 2,25
Стеарат магния 3,0
Таблетка 2
ARI 50
Лактоза Ph.Eur. 223,75
Натрий кроскармелоза 6,0
Кукурузный крахмал 15,0
Поливинилпирролидон (5% мас./об. пасты) 2,25
Стеарат магния 3,0
Таблетка 3
ARI 1,0
Лактоза Ph.Eur. 93,25
Натрий кроскармелоза 4,0
Паста кукурузного крахмала (5% мас./об. пасты) 0,75
Стеарат магния 1,0
Капсула 1
ARI 10
Лактоза Ph.Eur. 488,5
Стеарат магния 1,5
ПРИМЕР 2
Подходящие фармацевтические композиции на основе ингибитора АСЕ включают следующие:
Таблетка 1
Ингибитор АСЕ 100
Кукурузный крахмал 50
Желатин 7,5
Микрокристаллическая целлюлоза 25
Стеарат магния 2,5
Таблетка 2
Ингибитор АСЕ 20
Предварительно желатинизированный крахмал 82
Микрокристаллическая целлюлоза 82
Стеарат магния 1
ПРИМЕР 3
Капсула мг
АГЕНТ 5,0
Лактоза 42,5
Кукурузный крахмал 20,0
Микрокристаллическая целлюлоза 32,0
Предварительно желатинизированный крахмал 3,3
Гидротальцит 1,1
Стеарат магния 1,1
Капсулы, содержащие 1, 2, 5 или 10 мг АГЕНТА, могут быть получены подобным образом с использованием большего или меньшего количества лактозы, соответственно для достижения массы наполнителя капсулы 105 мг.
ПРИМЕР 4
Подходящие фармацевтические композиции, содержащие АГЕНТ и ингибитор АСЕ в разовой дозированной форме, включают следующие ингредиенты:
Капсула мг
АГЕНТ 5,0
Лизиноприл 10,0
Лактоза 42,5
Кукурузный крахмал 20,0
Микрокристаллическая целлюлоза 32,0
Предварительно желатинизированный крахмал 3,3
Гидротальцит 1,1
Стеарат магния 1,1
ПРИМЕР 5
Пациент, нуждающийся в лечении диабетической невропатии получает АГЕНТ (10 мг) и лизиноприл (10 мг). Лизиноприл вводят дважды в сутки, а АГЕНТ вводят один раз в сутки.
ПРИМЕР 6
Самцов крыс Sprague-Dawley, возраст которых составляет 19 недель в начале исследования, разделяют на недиабетических животных (нормальная контрольная группа) и животных, у которых вызывают диабет путем интраперитонеального введения стрептозотоцина (40-45 мг/кг, растворяют непосредственно перед введением в стерильном физиологическом растворе). Наличие диабета подтверждают спустя 24 часа путем оценки гипергликемии и глюкозурии (Visidex II и Diastix; Ames, Slough, UK). Диабетических крыс тестируют еженедельно и взвешивают ежедневно. Животных не тестируют, если концентрация глюкозы в плазме составляет <20 мМ при последовательно увеличивающейся массе тела в течение 3 дней. Для определения концентрации глюкозы в плазме (метод GOD-Perid; Boehringer Mannheim, Mannheim, Germany) после окончания экспериментов берут образцы крови из хвостовой вены или сонной артерии. Через 6 недель, в течение которых лечения диабета не производят, группы крыс в течение дополнительных 2 недель получают АГЕНТ, растворенный в питьевой воде.
В конце периода лечения крыс анестезируют тиобутабарбитоном путем интраперитонеальной инъекции (50-100 мг/кг). В трахею вводят канюлю для искусственной вентиляции, а каротидную канюлю используют для регистрации среднего системного кровяного давления.
Моторную скорость нервной проводимости измеряют (как ранее описано Cameron et al., Diabetologia, 1993, Vol.36, pages 299-304) между седалищной вырезкой и коленом в нервном ответвлении к большеберцовой передней мышце, которая представляет целый седалищный нерв в отношении чувствительности к диабету и эффектам лечения.
Сенсорную скорость проводимости в подкожном нерве измеряют между пахом и голеностопным суставом (как ранее описано Cameron et al., Quaterly Journal of Experimental Physiology, 1989, Vol.74, pages 917-926).
Седалищный кровоток измеряют с помощью микроэлектродной полярографии с выведением водорода (как описано Cameron et al., Diabetologia, 1994, Vol.37, pages 651-663). Выставляют нерв между седалищной вырезкой и коленом и кожу вокруг разреза пришивают к металлическому кольцу с образованием пула, который заполняют парафиновым маслом, которое поддерживают при температуре 35-37°С с помощью теплоизлучения. Изолированный стеклом платиновый микроэлектрод вставляют в среднюю часть седалищного нерва и поляризуют при 250 мВ по отношению к микроэлектроду, относящемуся к подкожному нерву. К вдыхаемому газу добавляют 10% водорода, содержание азота и кислорода доводят до 70% и 20% соответственно. Если ток водорода, регистрируемый электродом, стабилизируется, показывая равновесие с артериальной кровью, поступление водорода прекращают, а поступление азота соответственно увеличивают. Кривую выведения водорода записывают до получения базовой линии, установленной по отсутствию систематического уменьшения электродного тока в течение 5 минут. Для оценки кровотока кривые выведения преобразуют в цифровой вид и экспоненциальные кривые подгоняют к данным с помощью компьютера с использованием нелинейной регрессии. Наилучшим образом подходящая экспонента дает измерение кровоснабжения нерва.
Данные.
Все данные выражены как среднее значение для группы ±SЕМ (в скобках приведено число используемых крыс).
Моторная скорость проводимости седалищного нерва
Контрольные значения
Недиабетический контроль - 64,04±0,46 (10)
8-недельный диабет + носитель - 50,35±0,93 (6)
Аторвастатин
Диабет + 2 недели получения дозы 20 мг/кг - 61,53±0,76 (6)
Диабет + 2 недели получения дозы 50 мг/кг - 63,59±0,69 (6)
АГЕНТ
Диабет + 2 недели получения дозы 20 мг/кг - 63,34±0,61 (8).
Определение доза-ответ проводили на 5 группах из 8 крыс - доза варьировала в интервале 0,3-20 мг/кг - ED50=2,3 мг/кг.
Сенсорная скорость проводимости подкожного нерва
Контрольные значения
Недиабетический контроль - 61,09 m/s±0,67 (10)
8-недельный диабет + носитель - 52,77 m/s±0,79 (6)
Аторвастатин
Диабет + 2 недели получения дозы 20 мг/кг - 59,77 m/s±0,93 (6)
Диабет + 2 недели получения дозы 50 мг/кг - 60,72 m/s±0,94 (6)
АГЕНТ
Диабет + 2 недели получения дозы 20 мг/кг - 60,57 m/s±0,83 (8)
Определения доза-ответ проводили на 5 группах из 8 крыс - доза варьировала в интервале 0,3-20 мг/кг - ED50=0,9 мг/кг.
Кровоснабжение седалищного нерва
Контрольные значения
Недиабетический контроль - 17,89 мл/мин/100 г (нервной ткани) ±0,65 (10)
8-недельный диабет + носитель - 8,82 мл/мин/100 г±0,56 (6)
Аторвастатин
Диабет + 2 недели получения дозы 50 мг/кг - 16,96±1,39 мл/мин/100 г (6)
АГЕНТ
Диабет + 2 недели получения дозы 20 мг/кг - 16,19±0,51 мл/мин/100 г (8)
Формула изобретения
1. Применение статина (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в качестве активного агента лекарственного средства для лечения диабетической невропатии.
2. Применение статина (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в качестве активного агента лекарственного средства для улучшения скорости нервной проводимости или кровоснабжения нервов у пациента, страдающего от диабетической невропатии.
3. Применение по п.1 или 2, при котором статиновое лекарственное средство используют в комбинации с по меньшей мере одним другим лекарственным средством, применяющимся при лечении диабета или осложнений диабета.
4. Применение по п.2, где статиновое лекарственное средство используют в комбинации со вторым лекарственным средством, которое также полезно для улучшения нервной проводимости у пациента, страдающего от диабетической невропатии.
5. Применение по п.3 или 4, где статиновое лекарственное средство используют в комбинации с по меньшей мере одним ингибитором АСЕ, антагонистом АН и ингибитором альдозоредуктазы.
6. Применение по п.5, где статин используют в комбинации с по меньшей мере одним лекарственным средством, выбранным из эпалрестата, толрестата, понолрестата, зополрестата, AD-5467, SNK-860, ADN-138, AS-3201, зенарестата, сорбинила, метосорбинила, имирестата и миналрестата (WAY-121509), беназеприла, беназеприлата, каптоприла, делаприла, фентиаприла, фозиноприла, имидоприла, либензаприла, мексиприла, пентоприла, периндоприла, пивоприла, хинаприла, хинаприлата, рамиприла, спираприла, спираприлата, трандолаприла, зофеноприла, церонаприла, эналаприла, индолаприла, лизиноприла, алацеприла, цилазаприла, лозартана, ирбезартана, валзартана и кандезартана.
7. Применение по п.3, где лекарственное средство, применяющееся для лечения диабета или осложнений диабета, выбрано из инсулина, троглитазона, розиглитазона, пиоглитазона, МСС-555, (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовой кислоты, глимепирида, глибенкламида, гликлазида, глипизида, глихидона и толазамида, метформина, акарбозы и репаглинида.
8. Применение по п.1 или 2, где статиновое лекарственное средство используют в комбинации с лизиноприлом.
9. Применение по п.1 или 2, где статиновое лекарственное средство используют в комбинации с кандезартаном.
10. Применение по п.1 или 2, где статиновое лекарственное средство используют в комбинации с (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовой кислотой.
11. Фармацевтическая комбинация, включающая статин (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и лизиноприл, пригодная для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от диабетической невропатии.
12. Фармацевтическая комбинация, включающая статин (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и кандезартан, пригодная для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от диабетической невропатии.
13. Фармацевтическая комбинация, включающая статин (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)-фенил]пропионовую кислоту, пригодная для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от диабетической невропатии.
14. Фармацевтическая комбинация по п.11 в форме фармацевтической композиции, включающая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-б-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, лизиноприл и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
15. Фармацевтическая комбинация по п.12 в форме фармацевтической композиции, включающая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, кандезартан и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
16. Фармацевтическая комбинация по п.13 в форме фармацевтической композиции, включающая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовую кислоту и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
17. Фармацевтическая комбинация, включающая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-пиримидин-5-ил] (3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и инсулинсенсибилизирующий агент, пригодная для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от диабетической невропатии.
18. Фармацевтическая комбинация по п.17 в форме фармацевтической композиции, включающая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, инсулинсенсибилизирующий агент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
Приоритет по пунктам и признакам:
01.02.2000 пп.7, 10, 13 и 16 (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовая кислота;
06.02.1999 по остальным признакам и пунктам формулы.
РИСУНКИ
